聚焦小核酸药物：探索下的闪耀之光

2023年初，国际制药巨头GSK宣布放弃细胞与基因疗法领域的投入，将重心转向小核酸药物领域。这一消息迅速引起了公众的关注和热情。实际上，早在2022年12月，GSK就与核酸疗法研发公司Wave Life Sciences达成合作协议，共投资33亿美元，加速小核酸药物的研发，该合作为GSK带来至少八个项目的推进。那么，小核酸药物是什么？为何受到巨头的青睐？国内的研究进展如何？

小核酸药物：制药领域的宝贵资源

小核酸药物是指不超过30个碱基对的核苷酸序列，其作用机制是通过特定的核苷酸序列作用于mRNA，从而抑制靶蛋白的表达，达到治疗疾病的效果。小核酸药物包括RNA小干扰药物（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、mRNA、RNA适配体等多种类型。小核酸药物能够在转录后水平进行治疗，攻克难以成药的特殊蛋白靶点，具有开发治疗“不可成药”疾病的潜力，具有重大的临床意义。

此外，小核酸药物可以直接调控蛋白质表达，克服了靶向蛋白药物可能产生耐药性的问题，具有潜力实现疾病的治愈，具有治标治本的潜力。与传统的小分子药物和抗体药物不同，小核酸药物只需针对致病基因序列设计相应的RNA片段，而不需要识别蛋白质的空间构象。因此，小核酸药物具有研发周期短、药物靶点筛选快的优势，并且作用机制清晰，成功率较高。

据研究机构Research And Markets发布的报告显示，2022年全球小核酸药物市场规模达到61亿美元，预计到2030年将增长至199亿美元，年复合增长率达15.9%。考虑到小核酸药物的众多优势以及广阔的市场空间，业内人士预测小核酸药物将成为全球制药领域的重要竞争领域。

开创新局：突破罕见病挑战，已有14款小核酸药物上市

自从1987年反义寡核苷酸研发公司Ionis成立以来，小核酸药物已经经历了30多年的发展历程。然而，在这几十年的时间里，小核酸药物的研发并非一帆风顺。它面临着稳定性、免疫原性、细胞摄取效率低、内吞体逃逸难以及副作用较大等问题，这些问题曾经限制了小核酸药物的进展。

2009年，迈阿密制药公司OPKO开发用于湿性黄斑变性的siRNA药物bevasiranib在III期临床试验中效果不佳而被终止。此外，由于给药障碍和脱靶毒性等问题久未解决，许多跨国制药公司相继撤离了小核酸药物领域。

2010年，罗氏在投资5亿美元后宣布退出RNAi领域；2011年，辉瑞放弃了RNAi项目；同年，默沙东关闭了RNAi研发中心；同时，诺华宣布终止与RNAi研发公司Alnylam的合作。这些大型制药企业的相继退出使得小核酸药物的研发陷入低谷。然而，仍有一些公司坚持下去。随着化学修饰、递送系统等关键技术的突破，小核酸药物重新进入发展期。截至目前，全球已有14款小核酸药物获得上市批准，其中包括9款ASO、4款siRNA药物和1款核酸适配体。大约80%的药物是在2015年之后上市的，这些药物主要用于罕见病的治疗领域。

进军慢病领域，小核酸药物天花板再提高

随着小核酸药物的长效性和不易产生耐药性等特点逐渐被认可，人们对其在慢性病领域的价值有了更深刻的认识。

在心血管疾病领域，Alnylam与诺华合作开发的Inclisiran是一款靶向PCSK9的siRNA药物，于2021年12月获得FDA批准，用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病。临床试验显示，每6个月皮下注射一次Inclisiran可以显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，相比安慰剂组，LDL-C降低幅度在48%至52%之间，具有持久和显著的疗效，且耐受性良好。由于注射频率较低，患者遵从治疗的意愿较高，因此Inclisiran被认为是一种具有潜力的siRNA药物。据Evaluate Pharma预测，Inclisiran的年销售额有望突破30亿美元。

乙肝的"功能性治愈"成为小核酸药物在慢性病领域备受关注的重要领域。功能性治愈是指持续检测不到乙肝病毒外壳蛋白抗原（HBsAg）和乙肝病毒DNA（HBV DNA），同时伴随或不伴随HBsAg血清学转换，从而实现肝脏炎症和组织病理学的改善，降低终末期肝病和肝癌的发生率。HBsAg的清除成为乙肝功能性治愈的核心指标。

针对乙肝功能性治愈，全球研发进展最快的药物是由GSK和Ionis共同研发的Bepirovirsen，这是一种ASO药物，通过RNA干扰抑制乙肝病毒的蛋白合成。Bepirovirsen的结合位点存在于所有乙肝病毒的mRNA和前基因组RNA中，因此可以抑制所有乙肝病毒的RNA、DNA和蛋白表达。目前，Bepirovirsen正在进行III期临床研究，先前的结果显示，Bepirovirsen能够在抑制HBsAg蛋白表达的同时，通过TOLL样受体8（TLR8）刺激免疫应答，激活免疫系统清除血液循环系统中的病毒。

除了Bepirovirsen之外，另一个进展较快的药物是Vir公司和Alnylam联合开发的VIR-2218，它是一种靶向乙肝病毒的RNAi疗法。I/II期临床试验结果显示，VIR-2218能够剂量依赖性地降低患者的HBsAg水平，超过71%的患者HBsAg水平降低超过1 log10（相当于10倍）。

目前，降低HBsAg水平是乙肝治疗中的最大难点，如果小核酸药物能在后续研究中证实其效果持久，并实现功能性治愈，将对乙肝治疗产生重大的变革。这为乙肝患者带来了新的希望。

国内研发进展如何？

当前，国内小核酸药物的研发正处于快速发展阶段。随着国外首批小核酸药物商业化取得成功，国内药企也纷纷加入小核酸药物研发领域，如圣诺医药、瑞博生物、悦康药业、腾盛博药、齐鲁制药、星曜坤泽等。

圣诺医药成立于2007年，是国内较早布局小核酸药物研发的公司之一。该公司采用独特的多肽纳米颗粒递送系统，利用人体必需氨基酸包裹小核酸药物，既确保了安全性，又能稳定地将药物输送到靶细胞，从而有效地抑制靶基因。目前，公司的研发管线涵盖肿瘤、皮肤病、肝病等领域。公司的核心产品STP705和其升级版STP707通过使用不同的多肽纳米载体，实现了局部治疗和全身给药的效果。STP705已经进入临床II期试验。

瑞博生物也成立于2007年，致力于小核酸创新技术和小核酸药物研发。该公司的抗乙肝siRNA药物RBD1016在临床前研究中显示，不仅可以抑制乙肝病毒DNA的复制，还能高效持久地降低HBsAg水平，具有良好的安全性和预期的药代特性。目前，RBD1016正在进行I期临床试验。

悦康药业于2021年开始涉足核酸领域，致力于小核酸药物和mRNA疫苗的研发。该公司进展最快的小核酸药物是CT102，一种靶向人胰岛素样生长因子1型受体（IGF1R）基因的ASO药物，用于治疗原发性肝细胞癌。目前，CT102正在进行IIa期临床试验。I期临床试验结果表明，CT102具有良好的安全性和耐受性，未发生导致药物停用或受试者退出的不良反应。

目前，国内小核酸药物仍处于初期研究阶段，业内普遍认为，三到四年后，国内小核酸药物有望实现商业化。

作为一种具有颠覆性技术的药物，小核酸药物具备多个优势，包括可成药靶点广泛、适用于广阔的疾病领域、药效持久且研发周期短、生产速度快等。这使得小核酸药物在抗击传染病、治疗罕见病和慢性病等领域具有巨大的发展潜力。随着小核酸药物应用领域和技术的不断突破创新，其市场需求和规模将持续扩大。伴随着技术的不断进步，小核酸药物有望成为继小分子药物和抗体之后的现代新药的第三次浪潮。