美国个性化疫苗奇迹助力肾癌晚期患者生存，《自然》重磅发布

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个性化癌症疫苗（PCVs）在免疫治疗领域展示了巨大的潜力，其核心目的是引导人体免疫系统识别并抵御肿瘤特异性新抗原。然而，在其是否能有效靶向癌症驱动突变、促进肿瘤识别及带来临床获益方面，尤其是在突变负荷低的癌症中，效果尚未明确。

 

2月5日，丹娜法伯癌症研究所的Toni K. Choueiri、Catherine J. Wu与耶鲁大学的David A. Braun三位研究者在国际知名期刊《Nature》上发表了一项题为“针对肾细胞癌的新抗原疫苗激发抗肿瘤免疫”的论文。该研究为期I的临床试验，聚焦于高危且已完全手术切除的透明细胞肾细胞癌（RCC），这种癌症的突变负荷较低但其中包含明确的致癌突变。研究主要探讨靶向新抗原的PCVs在这种癌症中的应用潜力。

 

在《Nature》的CLINICAL BRIEFINGS栏目中，也对本研究进行了报道，标题为“个性化癌症疫苗阻止高危肾癌复发”。

 

本研究招募了9名符合III期或IV期标准的高危RCC患者。参与者大多在纳入时已是晚期或者是转移性病症。每位参与者均成功制作并接种了个性化疫苗。疫苗由包含新抗原的多种肽组成，平均每位患者的疫苗含有15种不同的肽，其中包括移码插入、缺失以及癌症驱动突变相关的肽。

 

这一临床试验的结果显著。在术后中位随访40.2个月，并从PCV接种开始中位随访34.7个月后，这9名患者中无一例RCC复发。尽管有一位患者因与RCC或治疗无关的精神健康问题去世，但整体无复发的结果提示PCV在预防高危RCC复发方面可能具有效性。不过，由于样本量较小，尚需更多研究以充分论证。

 

在安全性方面，PCV表现良好，主要的不良反应为轻微的注射部位反应和短暂的流感样症状，未观察到3级或以上的严重毒性反应。这与免疫检查点抑制剂伴随更高毒性的情况形成对比，显示出PCV作为一种低毒性治疗选择的潜力。

 

从免疫反应来看，PCV表现出高度免疫原性。所有患者对PCV抗原产生了显著的T细胞免疫反应，其中5名患者对所有四个肽库均有疫苗特异性反应。各患者的免疫峰值出现时间有所不同，但在接种疫苗后24周内，大多数患者展现了最高的体外T细胞反应。体外激发显示，患者对应的每位疫苗中位数为7个新抗原疫苗肽产生免疫应答。

 

该研究还发现疫苗能有效靶向RCC的关键驱动突变。在接种了含常见RCC驱动突变肽的患者中，6种与这些突变有关的7种肽诱导了免疫反应。65%的泛癌驱动突变具备免疫原性。疫苗接种引发了血浆蛋白广泛且持久的变化，并激活了T细胞的分化和效应功能，尽管也看到了某些血管生成和免疫抑制标记物的增加，但总体展示了免疫反应的强力重塑。

 

此外，接种疫苗增加了皮肤组织中细胞毒性T淋巴细胞的浸润，虽然皮肤中的抗原呈递细胞有所减少，这可能与它们向引流淋巴结迁移有关。在皮肤浸润的T细胞中，独特T细胞克隆扩大，增加了细胞毒性T细胞和增殖性自然杀伤细胞的比例。

 

PCV还诱导了持久的抗肿瘤免疫反应。接种疫苗后，特异性T细胞克隆迅速而持久地扩增，以CD4 T细胞为主，这些扩增的克隆与干扰素γ的反应相关。接种后产生的外周T细胞能够直接识别自体肿瘤细胞，77.8%的患者观察到了这种反应。

 

总结来说，这项I期试验展示了PCVs在高危RCC中的巨大潜力，不仅具有高度的免疫原性，还能够靶向重要的驱动突变，诱发抗肿瘤免疫反应。所有接种者均没有出现疾病复发，且表现出良好的安全性，这显示了PCV作为RCC术后辅助治疗的前景。然而，更大规模的研究仍是未来的必要步骤，以验证这些结果并全面评估此疗法的临床效益。

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