礼来长效siRNA疗法II期研究揭示Lp(a)水平显著降低94%

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3月30日，礼来公司宣布其小干扰RNA（siRNA）疗法lepodisiran在II期ALPACA研究中取得令人振奋的积极成果。该疗法的目标是减少脂蛋白(a)（Lp(a)）的生成，这是心血管疾病的一个重要遗传风险因素。在这项研究中，在最高剂量400mg的治疗下，lepodisiran显示在治疗后60至180天期间，Lp(a)水平平均降低了93.9%，成功达成研究的主要终点。值得一提的是，部分患者的Lp(a)水平降低效果持续了将近1.5年。对于接受16mg和96mg剂量治疗的患者，Lp(a)水平在相同期内分别下降了40.8%和75.2%。

 

在为期近18个月的ALPACA研究中，所有评估时间点均显示出三个剂量水平（16mg、96mg、400mg）在单次或两次给药后的显著降低效果，满足了多项次要终点要求。研究设计包括在基线和第180天分别给予一次药物，另设有一组在基线给予400mg，第180天则改为安慰剂。对于多次剂量效果的具体影响还需进一步确定。在两次400mg剂量治疗的受试者中，Lp(a)水平在第30至360天呈下降趋势，持续平均下降94.8%，并在第360天时仍较基线降低91.0%，在第540天保持下降74.2%。

 

此外，lepodisiran在降低其他胆固醇生物指标方面也有成效，400mg剂量组在第60天和第180天分别降低载脂蛋白B（apoB）水平14.1%和13.7%，第二次400mg给药后的效果可以持续到第540天。

 

安全性评估中，相关治疗突发不良事件（TEAE）发生率在安慰剂组为1%（1/69），在16mg、96mg和400mg组分别为3%（1/36）、12%（9/74）及14%（20/141）。研究显示，未出现lepodisiran相关的严重不良事件。16mg组中有1例因慢性冠心病并发症而导致的死亡案例。安慰剂组1名受试者因TEAE退出研究，而在lepodisiran组内无患者因TEAE而退出治疗或研究。

 

以上数据在2025年举办的第74届美国心脏病学会 (ACC)年会上公布，并同步发表在《新英格兰医学》杂志上。升高的Lp(a)水平与心脏病发作风险增加以及其他心血管问题，例如中风和心脏瓣膜狭窄（主动脉瓣狭窄）直接相关。通过抑制载脂蛋白(a)（apo(a)）的生成来降低Lp(a)水平，lepodisiran展示出其作为siRNA疗法的重要潜力。

 

礼来糖尿病、肥胖及心血管代谢研究副总裁Ruth Gimeno指出，长期以来，针对高Lp(a)患者的遗传心血管疾病风险进行干预一直是亟待解决的医疗难题。这一研究结果为开发长效治疗方案提供了希望，礼来计划在更多的III期心血管疾病研究中持续评估lepodisiran的潜在好处。

 

除了lepodisiran，礼来公司亦积极推进一款口服小分子Lp(a)选择性抑制剂muvalaplin的开发。2024年11月，礼来一项II期研究结果显示，这一潜在创新小分子抑制剂在高心血管事件风险成人中的使用显著降低了Lp(a)水平，在采用不同测定法评估时，Lp(a)水平的降低达到了85.8%和70.0%。

 

近年来，Lp(a)相关领域的研究和开发活动显著升温。已有多家跨国公司通过合作引进相关本土创新药。2024年10月，阿斯利康与石药集团达成协议，获得其临床前Lp(a)抑制剂YS2302018的开发与商业化权利。协议规定，石药集团将获得首付款1亿美元，并有望根据开发和商业化进展获得高达19.2亿美元的里程碑付款及特许权使用费。

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