深圳三院突破性研究成果发表于Nature子刊，助力艾滋病功能性治愈新策略

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深圳国家感染性疾病临床医学研究中心和深圳市第三人民医院的艾滋病研究团队近日在国际知名期刊《Nature》子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子40.8）上发表了一篇题为“Comparing Acute versus AIDs ART initiation: HIV-1 integration sites and clonal expansion”的研究论文。由卢洪洲教授、何云主任、王俊博士和李倩研究员等人组成的团队，探讨了不同抗逆转录病毒治疗（ART）启动时机对艾滋病毒储存库、HIV前病毒整合及功能性治愈的影响，为解决艾滋病这一全球健康难题提供了新思路。

 

功能性治愈艾滋病，就是指在患者停止高效抗反转录病毒治疗（HAART）后，体内的HIV-1 RNA维持在未检测到的低水平，并且免疫功能保持良好。尽管HAART可以有效抑制病毒复制，却不能彻底清除潜伏于宿主细胞中的病毒储存库，因而攻克功能性治愈成了艾滋病治疗的关键目标。实现这一目标的困难在于HIV-1容易在宿主细胞中形成潜伏库，这些潜藏的病毒在HAART停药后可能激活，引发病毒载量上升。

 

在这项研究中，深圳三院的研究团队对90名HIV患者的病毒整合位点进行了详尽的基因测序分析，比较不同ART启动时间对形成HIV前病毒整合克隆的影响。研究结果显示：

 

1.在艾滋病期启动ART的患者中，出现了更高的单一整合位点（UIS）寡克隆现象，这降低了免疫细胞克隆的多样性，进而可能导致患者更容易受到其他感染。而在急性期接受ART的患者，能够推迟UIS寡克隆的出现。

 

2.通过HIV前病毒整合宿主细胞基因的功能分析发现，这些寡克隆整合的位点更集中在淋巴细胞激活和细胞周期调控相关的信号通路。在艾滋病期启动ART的患者中，其寡克隆整合位点较之急性期启动ART的患者，更倾向于影响抑癌基因（TSGs），增加患癌风险。

 

3.在长期接受ART治疗的患者中，寡克隆整合位点的比例显著增高，部分患者的寡克隆比例超过90%。为这些患者选择和清除主导寡克隆的策略，为实现艾滋病功能性治愈提供了接近成功的可能。



 

研究中还观察到，急性期启动ART的HIV感染者，其HIV DNA水平明显低于艾滋病期启动ART的患者。这一数据进一步支持了早期治疗能够有效减缓感染细胞的克隆扩增，减少稳定储存库形成的看法。

 

研究中对HIV整合位点在宿主基因组内的插入位置进行了详细的分析。虽然急性期和艾滋病期的整合位点在位置上无显著统计学差异，但急性期早期治疗患者的前病毒在甲基化区域的整合比例较高，而在长期治疗艾滋病期患者中，前病毒多插入功能基因区域。

 

研究团队进一步分析指出，大多数寡克隆整合在宿主基因的功能区域内，进行的基因功能富集分析显示，这些整合位点的基因更倾向于与淋巴细胞激活和细胞周期调控相关（图4）。

 

为患者提供的意义在于，体内存在的前病毒寡克隆整合可能提高艾滋病患者的机会性感染及肿瘤风险。因此，该研究为针对寡克隆细胞扩增和HIV前病毒整合到肿瘤抑制基因的靶向治疗提供了基础依据。

 

要实现艾滋病的功能性治愈，仍需更多科研和临床试验的支持。这项研究揭示了HIV储存库的动态变化，强调了早期启动ART的重要性。研究表明，早期治疗能够减缓感染细胞克隆的扩增，降低稳定储存库的形成，为实现HIV功能性治愈提供了新的数据支持。

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