北京康辰药业创新研发新型小分子CLK2抑制剂
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2025年10月24日，北京康辰药业宣布推出一种新型的小分子CLK2抑制剂，该药物有望用于治疗多种癌症，包括结肠癌、肺癌和胃癌等。该分子是在已知的分子CTX-712基础上进行设计和合成的，希望能够实现效果更好的mebetter分子。
CTX-712（Rogocekib）是一种首创的、口服的小分子CLK抑制剂，以其高选择性而著称。CLK在RNA剪接过程中的作用至关重要。在临床前的研究中，Rogocekib在不同的血液恶性肿瘤的体外和动物模型中表现出了显著的抗增殖活性，尤其是在特定模型中效果尤为明显。此药物当前正在进行临床I期的研究。
在背景方面，蛋白质磷酸化和选择性剪接是基因表达调控的重要环节。Cdc‑like kinases（CLKs）家族激酶兼具这两种调控功能，是一种进化上保守的双特异性激酶，具有自磷酸化的能力，同时能够在特定残基上磷酸化底物。CLKs由四个亚型组成，它们在多种疾病中都发挥重要调控作用。近年来，研究者们对 CLK2，作为一种蛋白激酶在细胞信号通路中的作用展开了深入研究。CLK2通过直接和间接调控基因表达，在肥胖、神经系统疾病以及恶性肿瘤等的发生和发展中都有关键贡献。
通过调控信使RNA（mRNA）的选择性剪接（alternative splicing，AS），CLK2实现其功能。此种通过SR蛋白介导的mRNA前体AS调控超过90%的人类基因表达，在恶性肿瘤中AS比率要更高，它参与了细胞周期、应激反应及药物耐受等多方面调控。
多种因素会导致AS失调，如基因突变和剪接因子的异常。CLK2通过磷酸化SR蛋白调控mRNA的剪接，参与了神经系统疾病和恶性肿瘤等的发病过程。其抑制剂可与其他促细胞凋亡药物结合使用，有望在癌症治疗中发挥作用。
CLK2在癌症生物合成和剪接过程中同样与Myc基因协作以提升肿瘤细胞存活率。在乳腺癌研究中，发现其表达水平上升与肿瘤生长密切相关，而通过调节CLK2的表达，可以显著抑制癌细胞的增殖。
此外，CLK2的抑制对于控制非小细胞肺癌和抑制Wnt信号通路相关肿瘤的生长也显示出潜力。尤其在抑制雄激素非依赖性前列腺癌的研究上，CLK2信号轴成为了重点关注的方向之一。
生物学数据方面，部分化合物显示出对CLK2激酶的有效抑制，然而目前的药代动力学数据还有待改善，期待能有更新的数据公布。
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