TREM1

//   • MNC资金更精准地流向细分领域，如蛋白降解剂中的分子胶技术等；AI领域交易增幅尤其显著。 • 合作开发交易的预付款呈下降趋势。 • 大额并购减少，小额收购的数量增加。部分MNC如辉瑞、强生公开宣布暂时不会有大额并购发生。 近期中国同润生物以7亿美元的超高首付款达成与默沙东的合作交易，这在今年跨国药企（MNC）的预付款数额中颇为显眼。总结今年以来MNC的交易项目，预付款仅占交易总额的6.1%，预付款低于1亿美元的交易占比超过三分之二。如，和铂医药授权阿斯利康的交易，首付款仅1900万美元。 预付款的减少让我们开始关注MNC资金流向的变化。 小额预付款、高额里程碑 J.P. Morgan对2024上半年所有生物制药领域的BD交易总结发现，合作开发（partnership）类型占据了更大的交易份额，且还出现小额预付款、高额里程碑趋势。这与研发客对MNC的交易总结不谋而合。 截至2024年8月31日，跨国药企共产生81笔交易项目，其中有52项是合作开发的交易。合作开发的模式在海外常见。雅法资本基金合伙人张艺林表示，这对MNC来说是一种更有效的策略，可以通过小公司灵活的平台定制开发一些创新产品，并且能全程参与临床试验开发，避免了Biotech临床能力不足的问题。 以诺和诺德为例，通过各种技术领域的合作来增强代谢产品的管线。1月初与Omega Therapeutics合作开发可编程表观基因组学mRNA药物治疗肥胖症；AI方面，5月与Metaphore Biotechnologies达成合作，利用仿生学和人工智能开发针对肥胖相关治疗靶点；6月与Biosplice Therapeutics合作，开发糖尿病药物DYRK抑制剂。 另一项值得关注的趋势是，交易的预付款趋于小数额化。81项交易中，有48项披露了预付款金额，其中有近半数（22项）低于5000万美元，33项少于1亿美元，预付款仅占交易总额的6.1%。其中，预付款最高额的交易是默沙东以7亿美元的预付款获得同润生物的CD3xCD19双抗CN201，最小数额的交易是罗氏旗下基因泰克与GenEdit合作开发治疗自身免疫病的核酸药物，基因泰克的预付款仅1500万美元。 2023年同期也呈现同样趋势，预付款占交易总额的比例只有4.7%。J.P. Morgan统计结果如是，生物制药行业交易的预付款份额自2020年来呈下降趋势，其中2024年上半年的预付款比例是6%。 来源|J.P. Morgan 新药研发是高风险高投入的行业，小额的预付款降低了交易的经济风险，里程碑金额能不能最终实现，还需要看产品的进一步研发进展，也反映了MNC在BD交易时的谨慎态度。 从Biotech角度看，面对当下整体融资困难现状，当然希望通过越高的首付款推进管线，张艺林表示，尤其中国Biotech对首付款的关注是常见现象，也出现在大量谈判之中，除同润生物的7亿美元预付款外，上半年中国企业出海的较高预付款还有舶望生物与诺华的1.85亿美元（拓展阅读 舶望如何与诺华谈成交易|遇见舒东旭）、明济生物与艾伯维的1.5亿美元。 精准投向细分领域 ADC、CGT疗法的交易在2024年迎来退潮期，双抗、小核酸、小分子药物等领域开始慢慢起势，放射性药物自2023下半年至今持续获得关注。 而且，我们观察到，MNC的收购或交易指向了更加细分的创新技术或适应症。多家MNC纷纷布局细分领域，如蛋白降解剂中的分子胶技术、自免疾病中的炎症性肠病（IBD）以及核药中的大环肽技术。尤其在AI领域，交易增幅较为显著。 例如IBD。自2023年起IBD就热度不减，默沙东斥资108亿美元收购Promethues获得一款治疗IBD的TL1A抗体，罗氏收购Telavant公司也获得一款TL1A抗体。礼来通过收购Morphic Therapeutics获得一款IBD治疗药物整合素α4β7抑制剂MORF-057。 2024年在IBD中出手最多的是艾伯维。从明济生物引进TL1A抗体FG-M701，收购Landos Biopharma获得NLRX1激动剂NX-13，收购Celsius Therapeutics获得TREM1抗体，且与Parvus Therapeutics合作，利用其Navacim调节性T细胞（Treg）免疫耐受平台技术，开发IBD的新型疗法。 自免领域一直是艾伯维的核心领域，而曾经的药王修美乐2024年上半年销量下滑约32%，在老一代靶点IL23、TNF-α后，急需为其自免管线补充新鲜血液。TL1A成为艾伯维、默沙东、罗氏同时看中的新靶点。早在2011年，就有Nature文章发现TL1A在IBD和哮喘的临床前模型中显示出疗效，能够同时抑制炎症和纤维化。 创新技术方面，蛋白降解领域中的分子胶技术获得众多MNC青睐。诺和诺德与Neomorph、武田与达歌生物、BMS与VantAI、默克与C4 Therapeutics，以及8月卫材与SEED Therapeutics的战略合作，皆围绕分子胶技术展开。 拓展阅读  武田选择创新伙伴有哪些标准？ “分子胶与PROTAC的交叉，既具有传统蛋白降解功能，也保留分子胶的‘粘合剂’特点，拓展了经典蛋白降解药物的适应症。”国内开发分子胶双机制降解剂的标新生物创始人杨小宝曾这样解释分子胶的技术优势。 拓展阅读  当PROTAC遇上分子胶 此外，在一直热度未减的核药领域，诺华与PeptiDream的合作以及收购Mariana Oncology，持续加码大环肽技术。默沙东对抗体的兴趣已延伸到三抗，分别收购Harpoon Therapeutics获得一款DLL3/CD3/albumin三抗、以及收购EyeBio获得一个治疗眼科疾病的LRP5/Fzd4三特异性抗体。 从靶点角度看，MNC的兴趣呈现多样化和创新性。以自免领域举例，除了上述的TL1A，还有α4β7、TREM1、ChemR23、NLRX1、STING等多款小分子和抗体。 而阿斯利康对老靶点EGFR很感兴趣，分别于1月和7月从安锐生物和Pinetree Therapeutics引进了两款EGFR产品。观察两款产品可以发现，靶点虽老但技术分别具有创新性，分别是EGFR L858R变构抑制剂和EGFR降解剂。EGFR-TKI奥希替尼一直是阿斯利康王牌产品，继续深耕EGFR与管线形成互补，也反映出MNC在选择资产时并不盲目，存在一定的针对性和趋同性。 “小而美”并购潮来袭 在并购交易方面，2024年至今的趋势是大额并购正在减少，小数额的生物技术公司收购正在增加。 2024年至8月底MNC共发生了27例收购，相比2023年同期的15项数量有所增加，且大多是处于早期临床阶段、小体量的生物技术公司。27例收购中，处于2期及以前临床阶段的公司达20家，占比近75%，且临床前和平台型公司就有6家（见下表）。最高额的并购，是诺和诺德以165亿美元收购CDMO企业Catalent，其他并购均低于50亿美元。 MNC在上半年都不约而同表示暂时不会有大额并购。辉瑞首席执行官Albert Bourla在6月公开宣布，将暂停大额并购，但会为小型并购敞开大门。同样，强生全球业务发展主管Nauman Shah在2024 BIO大会中公开表示，暂时没有大额收购的必要，而会关注体量较小的公司，与管线产品形成互补。 张艺林表示，具体并购情况要视MNC的现金流而定，例如诺和诺德收购Catalent的原因之一是其本身现金充足，其次是满足司美格鲁肽的生产供应。谈及未来的大额并购案可能发生在哪些biotech，张艺林预测，Viking、Zymeworks、Agrenx等中型biotech都有被收购的概率。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2192期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

作者｜自由译员Isabelle 8月27日，是中国自免新药历史上不寻常的一天。 中午，智翔金泰宣布，国家药品监督管理局批准该公司自主研发用于治疗中重度斑块状银屑病适应症的1类新药塞立奇单抗注射液（商品名：金立希®）上市，这是我国首个国产抗IL-17药物。  晚间，恒瑞医药披露，子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司获得了自主研发的1类新药夫那奇珠单抗注射液的上市批准，该药用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病的成人患者，作用靶点也是IL-17A。 曾几何时，艾伯维的修美乐（Humira®）连续11年登顶全球“药王”宝座，一路助推艾伯维。但从2023年开始，随着修美乐跌落专利悬崖，自免领域逐渐从“独乐乐”走向“众乐乐”，“后修美乐”时代，群雄并起。 本文将从国际和国内两个维度，梳理“秦失其鹿，天下共逐之”背景下的激烈攻伐。   01   MNC：新王登基，次席胶着 从今年前两个季度的销售数据来看，赛诺菲与再生元联合开发的度普利尤单抗 (Dupixent®) 一马当先，以66亿美元的销售额与一众自免竞品拉开差距，新王的王座貌似已坐稳。  来源：各药厂一、二季度报半年报 Dupixent®是注射用IL-4Rα拮抗剂，经FDA批准可用于五种疾病：湿疹（特应性皮炎）、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎、结节性痒疹。2017年3月首次获得FDA批准。不出意外的话，今年Dupixent®会彻底取代Humira®的王者之位。 更让人激动的是，7月，Dupixent®已在欧洲获批用于慢性阻塞性肺病 (COPD)，要知道，十多年了，这是首个治疗COPD的新方法，也为欧盟约22万成年人提供了新选择。在美国、日本、中国的审批也已在进行中，我们不妨期待一下。待批的适应症还有慢性自发性荨麻疹（欧洲）。 Dupixent®在水疱性天疱疹、起因不明的慢性瘙痒、慢性自发性荨麻疹（美国）、嗜酸细胞性胃炎的临床试验也已进行至三期。 相比Dupixent®明显领先的优势，次席的情形尚不明朗。目前暂居第二位的是强生的乌司努单抗 (Stelara®)，但是它与Humira®和艾伯维的后浪利生奇珠单抗 (Skyrizi®) 相差不大。Humira®已在走下坡路，预计不会对Stelara®构成威胁，但Skyrizi®还有翻盘的机会。 Stelara®是首款靶向IL-12和IL-23的药物，用于治疗银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎。2008年首次于加拿大获批。目前该药还有两种适应症正在审批中，分别是小儿青少年银屑病性关节炎和小儿克罗恩病。 值得注意的是，该药目前只有一款管线在研了，是小儿溃疡性结肠炎，进行至三期试验。目前强生的免疫管线中，最多的是古塞奇尤单抗 (TREMFYA®)和丽铂卡利 (nipocalimab)。这或许与Stelara®去年九月在美国的专利开始到期有关，强生早已开始未雨绸缪。这也是或许它会被Skyrizi®后来居上的原因。 TREMFYA®是首个获批的全人双作用单克隆抗体，可与IL-23上的p19亚基结合，亦可与CD64结合，阻断IL-23，CD64是一种受体，位于产生IL-23的细胞上。IL-23是炎症性疾病发病机制的重要驱动因子。目前进行中的试验包括小儿溃疡性结肠炎、小儿青少年银屑病性关节炎、小儿克罗恩病、溃疡性结肠炎皮下诱导、银屑病关节炎结构损伤、小儿银屑病。 Nipocalimab是强生于2020年通过收购Momenta获得的资产，是经过临床验证的、潜在同类最佳的抗新生儿 Fc 受体 (FcRn) 抗体。目前进行中的试验包括胎儿新生儿溶血病、温热自身免疫性溶血性贫血、特发性炎性肌病、干燥症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎。 艾伯维的Skyrizi®同样是IL-23抑制剂，与IL-23的p19亚基结合，阻断IL23。2019年4月首次获得FDA批准，目前可治疗斑块型银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎。 今年6月，FDA批准Skyrizi®用于中重度溃疡性结肠炎，标志着Skyrizi®成为首个获批既可用于中度至重度溃疡性结肠炎又可用于中度至重度克罗恩病的IL-23特异性抑制剂，彰显了艾伯维在炎症性肠病 (IBD) 领域扩张的雄心。 MNC自免布局的一大特点是不断扩大适应症范围，其中，艾伯维尤其看重IBD。仅今年上半年，艾伯维就已四度出手IBD： 3月20日，艾伯维与Parvus Therapeutics宣布签署全球独家许可合作和选择权协议，结合艾伯维在免疫学上的专业技术和Parvus富有创新性的调节性T细胞 (Treg) 免疫耐受平台技术Navacim™，开发IBD疗法。 3月25日，艾伯维购买了专注于为自免疾病病人开发新颖口服疗法的临床阶段生物制药公司Landos Biopharma, Inc.，获得了NX-13，一种同类首创口服NLRX1激动剂（NOD样受体家族成员之一），具有双向作用机制，可以抗炎，有助于上皮修复。  6月13日，艾伯维与北京明济生物有限公司宣布签署许可协议，共同开发FG-M701，这是治疗IBD的下一代TL1A抗体，目前处于临床前开发阶段，是靶向TL1A的完全人类单克隆抗体，TL1A是经过临床验证的IBD靶点。 6月30日，艾伯维以2.5亿美元的价格收购初创公司Celcius Therapeutics，后者的主导项目是CEL383，这是一种用来阻断TREM1蛋白的抗体。TREM1起加重炎症的作用，在某些免疫细胞上表达，是其他炎症通路的上游，充当炎症放大器。 JAK抑制剂乌帕替尼 (Rinvoq®) 同样来自艾伯维，它可以在细胞内发挥作用，阻断某些被认为会引起炎症的信号，可治疗8种炎症疾病，含类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、湿疹。2019年8月首次获得FDA批准，迄今已获得7次FDA批准。7月，艾伯维向FDA提交了用Rinvoq®治疗新适应症成人巨细胞动脉炎 (GCA) 的申请，GCA是一种影响大中型动脉的自免疾病。去年7月，Rinvoq®获得中国国家药品监督管理局 (NMPA）的批准，成为国内首个口服高选择性JAK抑制剂，用于治疗成人中重度活动性克罗恩病。 艾伯维对两位后起之秀Skyrizi®和Rinvoq®寄予了厚望，认为它们2025年各自的销售额都可以超过75亿美元。 虽然修美乐已让位于Dupixent®，但是不同于艾伯维三驾马车齐头并进，赛诺菲在自免领域只有Dupixent®一个重磅炸弹药物。所以，对比艾伯维与赛诺菲的半年报可以发现，“自免一哥”仍是艾伯维。 托珠单抗 (Actemra/RoActemra) 作为罗氏在自免领域的当家花旦，2010年1月首次获得FDA批准。可用于治疗类风湿性关节炎、小儿幼年特发性关节炎、系统性青少年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、系统性硬化症相关间质性肺疾病、CAR-T诱导的细胞因子释放综合征，最近一次获批是用于治疗新冠。 Actemra/RoActemra是同类首创人源化IL-6受体抑制单抗。据信，IL-6在激活炎症通路方面发挥重要作用，而炎症通路会引发类风湿关节炎和其他炎症性自免疾病的体征和症状。   02   本土企业：紧追不舍、各展所长 随着MNC竞争日趋白热化，国内企业也不可能作壁上观，坐视市场被外人瓜分。毕竟，Dupixent®自从2020年首次进入国家医保，销售额已翻了近10倍。 纵观国内各免疫大厂的管线，白介素 (IL) 家族和新一代JAK是最大的热门。投身其中的公司既有老牌药企，亦有小而美的biotech。 国内部分免疫管线一览，来源：各公司官网 很明显，IL-4Rα是吸引最多火力的靶点，这或许是受到Dupixent®这个爆款大单品的影响。从进展来看，康诺亚的司普奇拜单抗CM310跑得最快。另外，除三生制药以外，每一家都有项目进行到三期，肉眼可见，未来几年，这个赛道将迎来扎堆上市。如何保持差异化、在竞争中脱颖而出，将成为入局者不得不面对的挑战。 如果说白介素是生物制剂的代表，那么JAK1就是小分子抑制剂的代表。JAK1是JAK家族四种亚型之一（另外三种分别是JAK2、JAK3、TYK2），是多条信号通路的核心，也是唯一可以与其他三种亚型都形成异二聚体的亚型，因此，它与多种炎症、自免疾病关系密切，也因此，我们看到所有JAK抑制剂的研发都集中在JAK1上。目前，国内属恒瑞医药的进度最为领先。 除了这些热门靶点外，还有一些靶点也在探索中，如OX40、TSLP、CD38等。   写在最后   在国际舞台上，自免是仅次于肿瘤的第二大疾病领域；在中国，MNC起步早，获得了一些先发优势。然人无常态，事无常规，江山代有才人出，各领风骚数百年。Humira®的衰落，是Dupixent®崛起的希望，今日MNC的领先，未尝不是培育他日国产自免创新药物的沃土。百舸争流，谁又能知，苍茫大地，谁主沉浮？ 参考资料： MedCity News: AbbVie Expands IBD Drug Pipeline Again With $250M Celsius Therapeutics Acquisition PR.com: Parvus Announces Collaboration with AbbVie to Develop IBD Therapies Based on the Parvus Navacim Platform Technology PR Newswire: AbbVie Submits Regulatory Applications to FDA and EMA for Upadacitinib (RINVOQ®) in Giant Cell Arteritis 官网：Regeneron、Sanofi、Johnson and Johnson、Abbvie、智翔金泰、恒瑞医药、荃信生物、先声药业、三生制药、康诺亚、康乃德、康方生物、博安生物、百奥泰、君实生物、博锐生物、华博生物 凯莱英药闻《刚刚！首个国产抗IL-17药物赛立奇单抗获批上市》 东方财富网《恒瑞医药自免疾病领域首个创新药夫那奇珠单抗注射液获批上市》 腾讯网“未来智库”《医药行业JAK1抑制剂专题研究：迭代上市，立足自免蓝海市场》 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？ ▼

炎症性肠病(IBD)是一种病因不明的非特异性慢性肠道炎症，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），常见症状为严重腹痛、腹泻、营养不良等。  IBD的确切病因尚不明确，但普遍认为是由遗传、环境、免疫系统和肠道微生物组之间复杂的相互作用引起的。根据美国CDC数据，当前全球约有600-800万IBD患者，且这一数字还在增长。而且IBD具有极高的复发率，大多患者在接受治疗后会出现复发或者耐药，目前IBD患者仍有着巨大的未满足临床需求。  近两年，各大药企针对炎症性肠病新药项目交易不断，加速布局新靶点、新机制药物，或将改变这一难治性疾病的治疗格局。  表1. 2023-2024年IBD领域交易汇总 买方/合作方 卖方/合作方 交易类型 IBD新药（研发阶段） 交易金额 日期 默沙东 Prometheus 收购 TL1A抗体PRA023（临床Ⅲ期） 108亿美元 2023年4月 罗氏 Telavant 收购 TL1A抗体RVT-3101（临床Ⅱ期） 72.5亿美元 2023年10月 礼来 Morphic Holding 收购 口服α4β7抑制剂MORF-057（临床Ⅱ期） 32亿美元 2024年7月 礼来 DICE Therapeutics 收购 口服α4β7抑制剂（临床前） 24亿美元 2023年6月 阿斯利康 Quell Therapeutics 技术平台合作 Treg细胞疗法（临床前） 20.85亿美元 2023年6月 艾伯维 明济生物 许可交易 TL1A抗体FG-M701（临床前） 17.1亿美元 2024年6月 赛诺菲 Teva 许可交易 TL1A单抗TEV574（临床Ⅱ期） 15亿美元 2023年10月 艾伯维 OSE Immunotherapeutics 许可交易 CMKLR1单抗OSE-230（临床前） 7.13亿美元 2024年2月 安进 TScan Therapeutics 技术平台合作 TCR-T细胞疗法（临床前） 5.3亿美元 2023年5月 艾伯维 Celsius Therapeutics 收购 TREM1抗体CEL383（临床Ⅰ期） 2.5亿美元 2024年5月 艾伯维 Landos Biopharma 收购 口服NLRX1激动剂NX-13（临床Ⅱ期） 2.125亿美元 2024年3月 Genfit Celloram 许可交易 NLRP3抑制剂CLM022（临床前） 1.71亿美元 2023年7月 翰森制药 荃信生物 许可交易 IL-23单抗QX004N（临床Ⅱ期） 11.07亿人民币 2024年4月 Ensho Therapeutics 卫材 许可交易 NSHO-101/EA1080（临床Ⅰ期）NSHO-102（临床Ⅰ期） 未披露 2024年6月 资料来源：博药根据公开资料整理 TL1A 潜力新靶点，吸引众多MNC布局  从上表来看，TL1A是交易数量和交易金额最多的药物靶点，默沙东、罗氏、赛诺菲、艾伯维都看重了这一靶点。  TL1A，是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的一员，主要在免疫细胞中表达，通过与死亡受体3（DR3）的结合来转导下游信号参与免疫调节。  然而，TL1A/DR3信号系统的过表达会导致肠道黏膜炎症产生，促进慢性炎症、纤维化反应的发展和维持。肠道纤维化是慢性炎症的结果，也是IBD最常见的并发症之一。因此，实现抗炎、抗纤维化则很有可能有效抑制或逆转IBD的疾病进程。  表2. 2023-2024年TL1A抗体项目交易汇总 买方/合作方 卖方/合作方 交易类型 IBD新药（研发阶段） 交易金额 日期 默沙东 Prometheus 收购 TL1A抗体PRA023（临床Ⅲ期） 108亿美元 2023年4月 罗氏 Telavant 收购 TL1A抗体RVT-3101（临床Ⅱ期） 72.5亿美元 2023年10月 赛诺菲 Teva 许可交易 TL1A抗体TEV574（临床Ⅱ期） 15亿美元 2023年10月 艾伯维 明济生物 许可交易 TL1A抗体FG-M701（临床前） 17.1亿美元 2024年6月 资料来源：博药根据公开资料整理 默沙东108亿美元巨额收购，成为该靶点进展最快选手。 2023年4月，默沙东斥资108亿美元收购Prometheus Biosciences，获得TL1A抗体PRA023。该药正在推进用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病和系统性硬化症相关间质性肺病，目前已经进入临床Ⅲ期研究阶段，默沙东更名为tulisokibart（MK-7240）。默沙东也因此一跃成为该靶点进展最快的选手。  罗氏72.5亿美元收购Telavant，为TL1A抗体赛道再添一把火。  2023年10月，罗氏以71亿美元，以及可能支付的1.5亿美元近期里程碑付款收购了Telavant，获得了TL1A抗体RVT-3101。目前该药处于Ⅱ期临床阶段，罗氏表示，公司将尽快开始对RVT-3101进行临床Ⅲ期试验。  赛诺菲、艾伯维相继引入TL1A抗体管线。  2023年10月，赛诺菲与Teva达成合作，15亿美元引进TL1A抗体TEV574。目前该药处于Ⅱ期临床阶段，赛诺菲将领导其Ⅲ期临床的开发。  2024年6月，艾伯维与明济生物达成合作，17.1亿美元引进TL1A抗体FG-M701。目前该药还在临床前开发阶段。  除了上述产品，目前在研TL1A药物还有辉瑞的p40/TL1A定向双特异性抗体PF-07261271，已进入临床Ⅰ期阶段。Spyre Therapeutics公司的TL1A抗体SPY002及TL1A + IL-23组合疗法SPY230、α4β7 + TL1A组合疗法SPY120也正在推进至临床研究。  表3. 全球在研TL1A靶向药物 名称 作用机制 研发企业 研发阶段 PRA023 TL1A单抗 默沙东 临床Ⅲ期 RVT-3101 TL1A单抗 罗氏 临床Ⅱ期 TEV574 TL1A单抗 赛诺菲/Teva 临床Ⅱ期 PF-07261271 p40/TL1A双抗 辉瑞 临床Ⅰ期 FG-M701 TL1A单抗 艾伯维/明济生物 临床前 SPY002 TL1A单抗 Spyre Therapeutics 临床前 SPY120 α4β7 + TL1A组合疗法 Spyre Therapeutics 临床前 SPY230 TL1A + IL-23组合疗法 Spyre Therapeutics 临床前 AMG-966 TNFα/TL1A双抗 艾伯维 已终止 资料来源：药智数据、博药根据公开资料整理 更多新药 待验证 面对IBD治疗的挑战，制药巨头们正在采取多种策略来开发新的治疗方法。除了TL1A之外，α4β7、CMKLR1、NLRX1、TREM1等靶标新药，以及新兴细胞疗法也是IBD项目交易的重要标的。 礼来瞄准口服α4β7抑制剂  α4β7 整合素是治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎症性肠病的经过验证的靶点，武田的整合素α4β7抗体维多珠单抗（vedolizumab）于2014年获批上市，是欧美国际指南推荐的一线生物制剂。维多珠单抗曾在中重度溃疡性结肠炎适应症上头对头战胜自免药王修美乐，凭借其良好的临床数据，2023年销售额超过50亿美元。  但生物制剂需要通过注射给药，严重限制了可及性和可负担性。近年来，小分子口服α4β7抑制剂成为行业关注的焦点，有望替代抗体药物为患者和医生提供差异化选择。  2023年6月，礼来24亿美元收购DICE Therapeutics。DICE Therapeutics在研管线除了核心管线 IL-17口服抑制剂DC-806，还包括用于IBD治疗的口服α4β7抑制剂，目前还在临床前研究阶段。  2024年7月，礼来又以32亿美元收购Morphic Holding，其核心管线MORF-057是一种口服小分子α4β7整合素。MORF-057用于治疗溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）已进入临床Ⅱ期，Ⅱa中期试验数据疗效优异，且耐受性良好。Ⅱa中期试验数据显示，在35名中度至重度UC患者中，从基线到第12周患者的RHI评分显著降低6.4分（p=0.002），根据组织病理学测量临床缓解率为 25.7%；同时，耐受性良好，未观察到严重不良事件。  除了礼来，2024年6月，Ensho Therapeutics宣布从卫材引进小分子α4β7抑制剂，核心管线NSHO-101即将启动Ⅱ期临床研究。 艾伯维布局多个IBD新兴靶点药物  艾伯维在IBD领域的策略更为多元化。  仅2024年，艾伯维针对炎症性肠病就达成了4笔交易，获得了多个不同靶点的IBD在研新药，详情见下表。  表4. 2024年艾伯维在IBD领域的交易 买方/合作方 卖方/合作方 交易类型 IBD新药（研发阶段） 交易金额 日期 艾伯维 明济生物 许可交易 TL1A抗体FG-M701（临床前） 17.1亿美元 2024年6月 艾伯维 OSE Immunotherapeutics 许可交易 CMKLR1单抗OSE-230（临床前） 7.13亿美元 2024年2月 艾伯维 Celsius Therapeutics 收购 TREM1抗体CEL383（临床Ⅰ期） 2.5亿美元 2024年5月 艾伯维 Landos Biopharma 收购 口服NLRX1激动剂NX-13（临床Ⅱ期） 2.125亿美元 2024年3月 资料来源：博药根据公开资料整理 FG-M701是一款下一代的TL1A抗体，与第一代TL1A抗体相比，FG-M701通过独特的工程化改造，旨在为炎症性肠病治疗提供更高的疗效并减少给药频率，具备成为同类最佳的潜力。目前正处于临床前开发阶段。 OSE-230是一款潜在同类首创ChemR23（也称为CMKLR1）单抗。ChemR23是一种表达在免疫细胞亚型表面的A类GPCR蛋白，具有调节巨噬细胞和中性粒细胞功能的作用，有望为治疗慢性炎症疾病提供一种全新的机制。目前该药处于临床前开发阶段。 CEL383是一款潜在同类首创TREM1抗体。TREM1是IBD领域中一个已证实的关键致病基因，在炎症性单核细胞和中性粒细胞中均有表达。在临床前试验中，CEL383已证实能够抑制TREM1的信号传导，降低在炎症反应中起到关键作用的多种炎症介质的水平。目前，该药已完成针对IBD的Ⅰ期临床研究。 NX-13是一款口服NLRX1激动剂。NLRX1能够调节免疫代谢和炎症，可激活影响IBD发病的多种机制，NX-13具有双重作用机制（MOA），兼具抗炎和促进上皮修复功能。目前NX-13治疗UC的随机对照ⅡI期NEXUS临床试验正在美国和欧洲招募患者。  艾伯维在自身免疫疾病领域既有老药王修美乐（Humira），又有新星产品Skyrizi和Rinvoq，今年以来艾伯维在IBD领域紧密布局，不断开拓新靶点潜力新药，不仅巩固了其在自免领域的现有优势，也为未来的发展奠定了坚实的基础。 小结  IBD传统治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、氨基水杨酸等。近年来，生物制剂逐渐和靶向药逐渐成为主流，包括TNF-α单抗阿达木单抗、英夫利西单抗，IL-12抗体乌司奴单抗，α4β7抗体维得利珠单抗，JAK抑制剂乌帕替尼等，填补了部分对传统药物应答不足或不耐受的IBD患者的治疗空白。  目前，各大药企还在继续探索新靶点、新机制药物，以进一步提高IBD患者生活质量。  从研究进度来看，TL1A靶点进展最快，其中默沙东的TL1A抗体PRA023已进入临床Ⅲ期，罗氏的TL1A抗体RVT-3101和赛诺菲的TL1A抗体TEV574也已进入临床Ⅱ期。此外，礼来的口服α4β7抑制剂MORF-057也已进入临床Ⅱ期。艾伯维布局了多个新靶点药物，包括CMKLR1单抗OSE-230、TREM1抗体CEL383等，不过都还处于临床前或早期临床阶段，尚需时间验证其治疗潜力。  我们期待看到更多创新药物的问世，为患者带来更有效、更安全的治疗选择。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 游游 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦