Viral fusion proteins

2025年4月21日，美国 Moderna 公司利用信使 RNA（mRNA）技术开发的呼吸道合胞病毒感染疫苗mRESVIA（mRNA-1345）完成日本厚生劳动省专门委员会评估，获得推荐批准的建议（了承）。如在未来正式获得批准，mRESVIA 将成为日本首个除新冠病毒以外的 mRNA 疫苗。图：厚生劳动省第2次药事委员会RSV 作为一种传染性极强的季节性呼吸道病毒，是导致下呼吸道感染和肺炎的主要原因。在老年人中，RSV会导致严重的支气管炎和肺炎，在某些情况下还会使哮喘等潜在疾病恶化。据估计，RSV 每年在日本造成约 63,000 人住院，4,500 人死亡。mRNA 疫苗是通过人工合成病毒蛋白的遗传信息而产生的。注射后，免疫系统会对体内产生的蛋白质做出反应，使身体对病毒产生免疫力。其正在作为新冠疫苗投入实际使用，2023 年开发相关技术的研究人员获得了诺贝尔奖。关于mRESVIAmRESVIA是一种针对 60 岁或以上适用人群的呼吸道合胞病毒疫苗，包含一段编码稳定的前融合 F 糖蛋白的信使核糖核酸序列。F 糖蛋白表达于病毒表面，通过帮助病毒进入宿主细胞，是病毒感染所必需。F 蛋白的前融合构象是强效中和抗体的重要作用靶点，并且在呼吸道合胞病毒 A 亚型和 B 亚型中高度保守。截至目前，Moderna 公司的呼吸道合胞病毒疫苗已在美国、欧盟、英国、加拿大、卡塔尔、阿拉伯联合酋长国和中国台湾地区获得上市许可，并已在全球其他市场提交了监管申请。mRESVIA 是日本第三种针对 RS 病毒的疫苗。厚生劳动省表示，与其他两种疫苗相比，严重副作用的发生率没有特别差异。Moderna 与日本 mRNA 药物Moderna 正在研发流感和 COVID-19 联合疫苗。最后阶段的临床试验正在进行中，如果获得批准，一次注射就可以治疗两种感染。这不仅可以为接种疫苗的人带来更多便利，还可以提高医疗机构的运作效率。该技术的应用不仅在传染病领域，而且在癌症治疗和其他领域也正在取得进展。 Moderna 和美国大型制药公司默克公司的日本子公司 MSD 正在联合开发治疗黑色素瘤（一种皮肤癌）和某些类型肺癌的疫苗。通过将默沙东生产和销售的癌症免疫治疗药物K eytruda 与 mRNA 疫苗相结合，将增强治疗效果。目前日本正在进行的新型 mRNA 药物临床试验全部由外国公司进行。在新冠疫情这样的传染病危机下，依赖海外疫苗和治疗来源从经济安全角度来看也存在风险。国内企业积累药物研发专业知识至关重要。识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

2025年4月10日，CDE相关平台公示了一项来自信达生物的双抗药物IBI3002的临床实验登记信息，用以评估其在健康受试者和哮喘患者中多次给药的安全性和PK，PD，免疫原性的I期研究（CTR20251384）。IBI3002的临床信息而在4月17日，信达生物也公开了IBI3002药物的相关专利。IBI3002专利技术解读首先，为了验证同时阻断IL-4Rα和TSLP是否会对 II 型免疫带来更强的阻断和抑制作用，信达采用了两种不同的功能实验来进行概念证明：1. 利用人外周血单个核细胞（PBMC）来确定由IL-4/IL-13通过IL-4Rα诱导并由TSLP通过TSLPR诱导的CCL-17的释放活性，以及三者之间的协同效应。由上图看出：当三种细胞因子混合用于细胞处理时，它们在较低浓度（0.1-0.3 nM）下对CCL-17 的释放的增加显示出了显著的协同作用。2. 为了更好地模拟CCL-17在生理疾病条件下的释放,信达又使用了不同的抗体组合来检测来进行验证。由上图看出：抗TSLP抗体和抗IL-4Rα抗体的组合在实验条件下表现出良好的抑制作用，CCL-17释放功能完全阻断在较低浓度（0.06 nM），优于单一治疗组。接下来，通过检测Th2细胞因子的释放来确定TSLP的分化功能。由上图看出：用TSLP和T细胞刺激的DC，可显著增强Th2细胞因子的释放（例如，IL-5/IL-13)。相反，仅用TSLP或CD4+ T细胞刺激的DC仅部分释放或不释放IL-5或IL-13。由上图看出：对于IL-5的释放，每个测试组的抑制水平相当，抗TSLP抗体（tezepelumab）的抑制水平较低，表明单独抑制TSLP无法完全抑制由T细胞介导的DC的分化和成熟功能；而对于IL-13的释放，单独施用抗IL-4Rα抗体（dupilumab）或抗TSLP抗体几乎不能抑制其释放，而抗IL-4Rα抗体和抗TSLP抗体的组合施用可以以剂量依赖性方式显著抑制其释放。以上数据证明，同时阻断TSLP和IL-4Rα可以显著抑制单核细胞，特别是抗原呈递细胞如树突细胞对Th2细胞的相关细胞因子和趋化因子的活性，募集和释放的影响。此外，预期抗IL-4Rα/TSLP双特异性抗体可在Th2介导的炎性疾病中发挥更强的功效。基于以上结果，信达设计了三种双抗的结构：并对以上三种双抗进行了活性的验证（抗体阻断实验以及功能性验证）：结果显示，抗IL-4Rα抗体的二价形式比一价形式具有明显更好的阻断活性，而单价抗TSLP分子可实现完全与二价形式相当的阻断活性；而F-1 是TSLPR，其具有阻断TSLP功能，但其活性不优于抗TSLP抗体 tezepelumab。 基于上述数据， 2 + 2  格式（IgG-scfv）被选择为最终分子形式。然而，考虑到一些抗体在转化为scfv形式时可能经历活性的降低，TSLP抗体筛选以scfv的形式进行，从而获得具有高阻断活性的克隆。随后，信达进行了抗IL-4Rα抗体的杂交瘤的制备和嵌合体的构建。经过系统的筛选后，得到了与对照抗体dupilumab的阻断活性相当的嵌合抗体Ch10H4.6。接着，对该嵌合体进行了人源化改造。并通过BLI实验检测该人源化抗体的解离常数，结果如下：接下来，对该人源化抗体进行了亲和力成熟改造，通过对IL-4Rα的亲和力测试筛选出如下抗体：以上候选分子对IL-4Rα的亲和力与 dupilumab 相当。接下来，信达进行了体外功能测试，来检测 抗IL-4Rα候选抗体对IL-4/13 诱导的 TF-1 细胞增殖的抑制作用，结果如下：结果表明，所有候选分子和 dupilumab 能有效抑制IL-4 和IL-13 诱导的TF-1 细胞增殖，具有相当的活性。接下来, 同样的流程筛选到了抗TSLP的嵌合体，亲和力检测结果如下：体外功能分析的结果如下：报告基因检测结果表明，11h7E11嵌合抗体比 tezepelumab 具有更好的阻断活性。体外诱导实验表明，11h7E11嵌合抗体和scfv抗体比tezepelumab具有更强的阻断活性。接下来进行人源化，信达以IgG1 lala亚型作为IgG恒定区骨架，将得到的抗体通过BLI实验来检测亲和力，结果如下：上图数据显示，人源化抗体Hz11H7 保持与嵌合抗体相当的亲和力。随后，信达开始进行双抗的构建，分子结构示意图如下：将得到的双特异性抗体进行与抗原结合的动力学实验（BLI）：结果显示，抗TSLP端的双特异性抗体的抗体亲和力检测与单克隆抗体相似，所有四个候选分子对TSLP的解离常数（kd）值约为 2.50E-10 M，其与tezepelumab相当。下面，信达对双特异性抗体的连接子进行了优化。通过构建不同的连接子，对双抗进行了热稳定性的检测：信达将重链可变区通过连接子2（4 × G4S）连接到抗TSLP抗体的轻链可变区，通过连接子1（6 × G4S）连接到IL-4Rα单克隆抗体分子的Fc结构域的C端，从7A的峰图可以看出热稳定性并不理想。随后，通过用 GGGGG（G5）， 3 ×（G5）和 4 ×（G5）代替 6 × G4S来优化接头长度，以分别产生H6-5G-hz11H7-2-scfv, H6-15G-hz11H7-2-scfv和H6-20G-hz11H7-2-scfv。结果表明，不同的接头长度对阻断功能没有影响（图 8A-8B）。然后，选择具有最短链接子的分子（H6-5G-hz11H7-2-scfv）进行热稳定性测试，结果显示该分子在聚集或碎裂产物（图 7B）中没有显示任何显著增加。在确定了连接子的长度和序列后，进行了双特异性抗体对hIL-4和hIL-13诱导的TF-1 细胞增殖的抑制实验。结果表明：所有双特异性抗体和Dupilumab都能有效抑制IL-4和IL-13诱导的TF-1细胞增殖。接下来，信达进行了双特异性抗体结合TSLP的CTLL2报告基因细胞活性实验。结果表明，所有测试的双特异性抗体和tezepelumab都有效地抑制了TSLP与TSLPR/IL7R在CTLL2报告基因单元表面的结合。与对照抗体tezepelumab相比，测试的双特异性抗体通过结合TSLP表现出优异的对CTLL2报告基因细胞活性的抑制。随后，信达检测了双特异性抗体对由hIL-4，hIL-13和TSLP诱导的PBMC释放CCL-17的抑制效果。结果显示，双特异性抗体抑制了CCL-17从IL-4/IL-13诱导的PBMC中的释放(11A)。并且有效地抑制了CCL-17从TSLP诱导的PBMC中的释放，其抑制活性显著优于对照抗体tezepelumab，dupilumab和tezepelumab组合组(11B)。同样地，双特异性抗体有效抑制了CCL-17从IL-4，IL-13和TSLP共同诱导的PBMC中的释放，抑制活性显著优于对照抗体dupilumab，dupilumab和tezepelumab组合组。综合以上实验结果，表明了与现有的ani-IL-4Rα单克隆抗体和抗TSLP单克隆抗体相比，该双特异性抗体对当前批准的药物dupilumab和tezepelumab具有相当或优异的效果。接下来，信达开始转向体内实验，检测双特异性抗体对哮喘小鼠的治疗作用。在用OVA致敏和刺激之后，模型对照IgG组中的淋巴细胞数量高于空白对照组。CD45阳性细胞的数目，以及嗜酸性粒细胞，单核细胞和嗜中性粒细胞的数目在dupilumab和双特异性抗体组的小鼠的外周血中显著降低。小鼠双特异性抗体的药代动力学研究结果如下：随后，信达对上述四个双抗分子的Fc区三个位点（YTE）进行定点突变，进一步增强其对人FcRn的结合能力，从而延长其在体内的半衰期。用fortebio用来检测上述抗体和人FcRn之间的亲和性。如所预期的，在特定条件下，YTE突变将亲和力增加10倍以上。最后，确定了抗体血清药物浓度以及药代动力学参数，结果如下：（该专利中构建的其它三个YTE分子表现出与D5-11H7-YTE相当的药代动力学性质。)基于以上结果，信达的IBI3002目前的临床研究进展以及分子结构图公布于其官网：欢迎感兴趣的朋友欢迎进群讨论，群二维码如下：推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

重磅发布2025年4月16日，国际儿童青少年健康领域的顶级期刊《柳叶刀·儿童青少年健康》（The Lancet Child & Adolescent Health）在线发表了首个RSV特异性抗病毒药物齐瑞索韦（Ziresovir）的III期临床研究成果，题为 “Efficacy and safety of ziresovir in hospitalised infants aged 6 months or younger with respiratory syncytial virus infection in China: findings from a phase 3 randomised trial with 24-month follow-up”。这是继该项III期临床研究结果在2024年9月发表于《新英格兰医学杂志》后，再次登上全球知名医学期刊。图源：The Lancet Child & Adolescent Health拉至文末“阅读原文”，查看研究全文RSV：亟待解决的医疗需求呼吸道合胞病毒（RSV）感染在婴幼儿健康领域，堪称 “隐匿的杀手”，是婴幼儿住院和死亡的最重要因素之一。在全球范围内，每年有大量婴幼儿因 RSV 感染而遭受病痛折磨，给家庭和社会带来沉重的负担。目前，针对 RSV 感染的治疗手段十分有限，主要以对症辅助性支持治疗为主，缺乏特效抗病毒药物。这意味着在面对RSV 感染时，医生们常常只能通过缓解症状来帮助患儿，无法从根本上对抗病毒。尤其是 6个月以下婴儿，因免疫系统及呼吸道发育不成熟，感染后易发展为重症，住院率和重症监护需求显著高于其他年龄段。因此，针对高危婴儿群体RSV感染的有效疗法开发迫在眉睫。基于以上背景，齐瑞索韦的III期研究，首次在≤6个月住院婴儿中验证了齐瑞索韦的临床疗效，并揭示了其减少再发喘息和哮喘的长期获益。该研究是多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，在中国28家医院的30个中心开展。研究分为两部分：第一部分（Part 1）评估安全性；第二部分（Part 2）验证疗效与安全性。患者按2:1比例随机接受齐瑞索韦（根据体重给药：10、20、40 mg，每日两次）或安慰剂治疗5天，并完成24个月的随访。本研究为年龄在六个月以下患者的亚组分析和24个月的随访结果。核心研究结果◇ 疗效显著 ◇ 毛细支气管炎显著改善：治疗组第3天毛细支气管炎临床评分（Wang bronchiolitis clinical score，WBCS）较基线下降3.5分（vs. 安慰剂组2.2分），差异达54.5%（p<0.001），且呼吸频率、喘息、呼吸肌凹陷等分项评分均显著优于安慰剂（p<0.05）。 病毒载量快速下降：治疗组第5天病毒载量较基线降低2.51 log10拷贝/mL（vs. 安慰剂组1.87 log10拷贝/mL），相比安慰剂组多降0.64 log10（p=0.024），提示齐瑞索韦具有明显的抗病毒效果。 症状缓解加速：治疗组喘息缓解时间（HR=1.53, p=0.021）与呼吸肌凹陷缓解时间（HR=1.49, p=0.018）显著缩短，住院时长与氧疗需求虽无统计学差异，但呈现改善趋势。◇ 长期安全性良好 ◇ 安全性良好：治疗组与安慰剂组药物相关不良事件（TEAEs）发生率分别为18% vs. 11%，未发生严重药物相关不良事件或死亡病例。  ◇ 喘息风险降低 ◇  喘息和哮喘发生率显著下降：治疗组年化喘息发生率较安慰剂组降低3.6倍（0.18% vs. 0.65%, p=0.0048）；喘息发作次数减少2.6倍（1.2次 vs. 3.1次）；治疗组哮喘诊断率（3%）低于安慰剂组（5%）。提示早期抗病毒治疗可对儿童远期呼吸道健康（如反复喘息、哮喘）产生保护效应。RSV 治疗新纪元当前RSV感染治疗以控制症状为主，齐瑞索韦的疗效为临床提供了首个特异性抗病毒药物选择。尤其对于≤6个月婴儿，由于其重症风险高、免疫力低，选择齐瑞索韦快速降低病毒载量可有效遏制病情进展。同时本试验首次通过长期随访证明，齐瑞索韦可降低喘息发生的相关风险，其机制可能与病毒载量控制及炎症反应减轻有关。这一发现不仅拓展了抗病毒药物的临床价值，也为RSV相关慢性呼吸疾病的防治策略提供了新思路。今年3月，在巴西举行的第13届全球RSV学术双年会上，爱科百发CEO邬征博士通过大会主题报告展示了这一原创成果，引起了国际同行的广泛关注和认可。齐瑞索韦在国际大会的一次次亮相，展现了爱科百发和中国临床专家在儿童药研发领域的创新实力，从实验室到世界舞台的跨越，为破解全球呼吸道疾病难题提供了"中国创新药"，展现为儿童健康成长的的科研担当。倪鑫 教授首都医科大学附属北京儿童医院院长 “RSV感染作为儿科领域亟待攻克的难题，因长期缺乏特异性治疗手段，不仅严重威胁婴幼儿生命健康，更加剧了儿科医疗资源的运行负担。本研究作为全球首个覆盖6月龄以下RSV感染婴儿的III期临床试验，成功填补了针对这一高危人群特异性治疗方案的循证空白，为构建RSV全病程管理体系提供了关键证据。这一成果的临床转化将改变既往被动支持治疗的困境，推动RSV诊疗进入精准治疗的新时代。继去年III期核心数据荣登《新英格兰医学杂志》后，本研究深度分析再度获《柳叶刀·儿童青少年健康》收录，充分体现了国际学术界对中国原创临床研究的认可。我为团队取得的这一成就感到由衷的自豪，并期待齐瑞索韦能早日获批上市，让中国和全球RSV患儿获益于这一开创性新药。”关于齐瑞索韦齐瑞索韦是一款全新的靶向RSV融合蛋白小分子抑制剂，它通过与病毒的F蛋白结合从而阻止病毒侵入人体细胞。它也可以阻断病毒通过细胞与细胞间的融合，即形成“合胞体”，一种RSV感染细胞的特征，从而实现抗病毒效果。齐瑞索韦是全球首个成功完成III期临床试验并获得积极结果的靶向RSV的特效抗病毒药物，也是首个在中国发明和开发，并拓展到全球的儿童创新药。同时，齐瑞索韦还是首个获国家药品监督管理局（NMPA）“突破性治疗品种”认定的非肿瘤创新药。关于爱科百发爱科百发是一家创新生物医药公司，专注于儿童和呼吸疾病领域未被满足的重大临床需求。自2014年成立以来，公司在具有全新作用机制的创新药物研发领域拥有多项核心技术和全球专利，通过自主研发和外部引进相结合的研发模式，开发出高度差异化的丰富产品管线。核心产品齐瑞索韦 (爱司韦™) 是全球范围内首款完成III期临床试验并取得积极结果的靶向RSV特效抗病毒药物，也是首个纳入国家突破性治疗品种的非肿瘤新药。另一个接近商业化的产品是已获得FDA批准的儿童多动症新药AK0901（爱智达™），爱科百发拥有其在大中华区的开发和营销权。公司还拥有多个具有同类最佳或同类首创潜力的新药正处于临床试验开发阶段。爱科百发与罗氏/基因泰克等跨国药企、美国学术机构Scripps研究所、中国科学院微生物研究所、国内外生物技术公司，及CRO建立了战略合作关系。  如需了解本公司更多信息，请访问我们的网站：www.arkbiosciences.com投资者垂询：IR@arkbiosciences.com扫码关注我们微信公众号 | 爱科百发