ATXN3

几乎每一年神济昌华都会取得阶段性成就。 2021年11月，神济昌华成立，致力于神经退行性疾病基因治疗。 2022年1月，神济昌华完成千万级种子轮融资；并作为首批入驻企业“落户”北京昌平生命谷国际精准医学产业园。 2023年5月，神济昌华首款源头创新产品SNUG01 针对肌萎缩侧索硬化症（ALS，渐冻症）治疗的探索性临床研究完成首例受试者同情用药，这是国内首次AAV基因治疗渐冻症临床给药尝试。随后9月，SNUG01针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）基因治疗的临床研究（IIT，研究者发起的临床研究）正式启动。 2024年8月，神济昌华完成近亿元Pre-A轮融资。 作为一家做源头创新的Biotech公司，神济昌华是如何做到将实验室科研成果快速转化至临床，并收获优异临床结果的？又是如何获得近亿元高额融资的？神济昌华联合创始人兼CSO郭炜向医药魔方Invest一一做出解答。 神济昌华联合创始人兼CSO 郭炜 把钱花在刀刃上 “我们资金利用效率很高。”郭炜分析道。 在融资不易的当下，郭炜给出了除源头创新、临床进展迅速以外第三个被资本青睐的答案。资金利用效率高既是资本对项目的要求，也是项目获得融资的重要优势，只是常被掩盖在其他指标之下。 创新药研发的“三十定律”：10年、10亿美金、10%成功率，如同“紧箍咒”狠狠勒在创新药企头上，难以挣脱。 资本“烈火烹油”时，教会了Biotech公司如何“烧钱”抢时间、抢临床资源、抢一切可能性。然而当资金突然紧缩，很多公司还没来得及习得“用好每一分钱”的技能，就被直接推向生死边缘。 能从自己或他人的失败中总结经验，避免同样错误发生的人是有智慧的。所以懂得“把钱用在刀刃上”的公司，不但躲过了生存危机，而且还因这样的特质获得了新的融资机会。 在成立不到三个月就获得千万元种子轮融资后，神济昌华踏上了征服神经系统疾病之旅。加上其他一些来源资金，不到2000万元的资金，支撑神济昌华完成了首款药物SNUG01从实验室研究到发起IIT临床研究、以及其他多个管线的研发。 当首位接受给药的患者平稳度过三个月、一周年、一年半时，药物安全性一步一步得到了充分验证。 “我们能很快将 SNUG01推向临床并显示出充分的安全性和初步的疗效，有几大原因：首先，我们对ALS疾病的理解很深，选择了更具治疗潜力的创新靶点，选用的疗法也是该靶点最适合的基因治疗；其次，基因疗法可以通过IIT研究机制更快进入临床研究；再者，我们对临床试验的设计与PI（研究者）做了很多探讨，最终选到了既可以明确反应疗效，又可以快速看到结果的临床方案和指标。”郭炜说。 紧迫的临床需求、创新靶点、迅速且优秀的临床进展，以及这些成果展现出的资金高效率利用，让神济昌华在Pre-A轮融资时获得了近亿元的支持。 基于对神经系统疾病的深刻理解，在SNUG01针对ALS的临床研究稳步进行的同时，神济昌华对阿尔兹海默症（AD）、帕金森病（PD）、脑卒中（Stroke）、额颞叶痴呆症（Frontotemporal dementia, FTD）、脊髓小脑性共济失调3型（Spinocerebellar ataxia type 3，SCA3）等中枢神经系统疾病的治疗也进行了布局。 （图 | 神济昌华管线布局；来源：神济昌华官网） 2022年8月，神济昌华先后启动SG005和SG006管线，正式迈入小核酸药物研发领域，主要针对神经系统领域的罕见病。SG005和SG006均为ASO（反义寡核苷酸）药物，目前分别针对ALS和SCA3。 源头创新转化“铁三角” 基础研究如同一把“钥匙”，临床需求如同一把“锁”；这个世界“钥匙”和“锁”都很多，但能匹配在一起的却寥寥。如何将“钥匙”与“锁”匹配到一起，是每一个创新药企都在努力的事。 神济昌华的成立离不开清华大学对科技成果转化的鼓励与支持。作为十分注重科技成果转化的高等院校，清华大学每年在科技部科技评估中心发布的《中国科技成果转化年度报告》(高等院校与科研院所篇)排名中始终名列前茅。 多年的基础研究取得突破和进展后，清华大学医学院贾怡昌教授决定在2021年将其科研成果进行转化，用于对神经系统疾病的治疗。 教授创业通常有一个特点：其创始团队常常源自身边的学生或同学。这样的团队结构容易导致人才功能趋同，且必要职能空缺。显然，神济昌华的创始团队很好地避开了这一问题。 神济昌华的三位联合创始人贾怡昌、彭林和郭炜均来自清华，拥有着相似学习背景的他们有着不同的工作经验。 在清华大学获得博士学位后，彭林曾在美国普渡大学做访问学者，并深度参与清华科学家科研成果转化、筹建西湖大学和 “江宁药谷”，具有专业的生物医药背景和丰富的管理与创业经验。 郭炜在中科院神经所获得博士学位，并在清华完成博士后训练后到GSK进行神经疾病药物研发工作，然后再次回到清华大学药学院继续做创新药研发，并将多项科研成果成功转化到药企做后续开发，拥有丰富的科研成果转化经验。 本就熟识的三人，在各自的职业生涯中奋斗，又因“神医济世，昌盛中华”的愿景聚在了一起。就这样，神济昌华团队“铁三角”集齐：贾怡昌担任科学创始人及科学委员会主席，彭林作为CEO负责企业管理，郭炜则为CSO负责科研成果转化落地以及新管线开发。 “将科研成果转化为创新药，最重要的一点是基础研究需要积累到一定程度，具备转化条件才行。对于原创性FIC项目，尤其需要足够多的科研积累。其次，团队需要具备充足的管理和转化经验。公司不同于单一科研项目，需要有战略部署和商业规划。最后，如何将科研成果转化为临床所需的产品，这一过程更是决定药物研发成败的关键因素。” 正如郭炜所说，从源头创新到创新药的诞生，中间每个环节都很重要，团队需要具备充足的经验。而这也是科研成果转化困难之处。 “同时具备科研、管理和科研成果转化（产品开发）经验的人在创新药行业中很少，这一类人可能大多已经创立了很不错的药企。对于以疾病研究见长，管线自科研成果转化而来的Biotech公司来说，加强管理和转化这两方面的能力后，同样能发展地很快。只是目前行业内这种综合性人才很缺乏，限制了科研成果转化的速度和成功率。” 郭炜分析道。 另一种研发模式 与大多数以生物技术或平台起家的Biotech公司不同，神济昌华药物研发模式并不依赖某一技术或平台，而是基于对神经系统疾病的深刻理解，寻找合适的技术伙伴共同实现药物研发构想。 正是这种研发模式，使得神济昌华可以使用合适的技术去攻克神经系统领域中的多种疾病。在郭炜看来，神济昌华在神经系统疾病药物早期研发阶段有两大重点：寻找到真正具有临床转化潜力的靶点；不断优化基因疗法和小核酸药物递送能力。 为了最大程度还原疾病特征，神济昌华建立了果蝇、小鼠、巴马猪等新型基因敲入动物疾病模型平台，以求寻找到更可靠的创新靶点。能够更好的模拟疾病特征的动物模型是神济昌华独特的优势之一。 “ALS病人往往是在氨基酸或者 DNA 上发生点突变，因此我们在小鼠上尝试敲入这种点突变，试图还原渐冻症最真实的致病原因和病理进展。正是基于这类新一代的疾病动物模型，我们发现了多个潜在的渐冻症治疗靶点。” 郭炜举例道。 基因疗法，包括小核酸药物在内的创新疗法是解决神经系统疾病的最具潜力的治疗方式之一。而递送技术平台效率的高低很大程度上影响着基因疗法可以解决的疾病范围。 早在神济昌华成立的第三个月，就与派真生物进行了合作，建立了中枢神经系统AAV筛选平台，开发靶向性强、递送效率高、免疫原性低的新型AAV血清型，以提高药物的安全性和有效性。 “我们在合作筛选靶向神经系统的新型AAV衣壳。通过AAV衣壳蛋白结构来选择衣壳表面可以改造的蛋白序列，然后随机替换或插入多个氨基酸，可合成出AAV人工变异衣壳库。通过在体外人工血脑屏障、食蟹猴静脉和鞘内注射等筛选方式，结合高通量测序和AI，可以得到血脑屏障高通透性和高选择性的新型AAV衣壳。这些新型AAV衣壳能最大程度上增加后续临床试验和临床应用的可行性。” 郭炜对神济昌华AAV筛选平台原理进行了讲解。 除AAV衣壳筛选外，神济昌华还进一步与派真生物就 SNUG01的质粒药学研究、AAV药学研究、AAV批放行检测、分析方法学开发、稳定性研究等项目持续展开深度合作。 在小核酸药物领域，神济昌华也同样与炫景生物达成合作，搭建了研发平台，涵盖序列设计、化学修饰、筛选和递送等模块，从而形成了神济昌华针对神经系统疾病独特的治疗方案或策略。 “我们根据精准医疗的策略，设计定制了序列库；通过使用疾病细胞系模型、患者诱导的多潜能干细胞以及动物模型来进行体内外的筛选；评估药物活性、安全性和药代动力学后，开发特异性针对致病基因的小核酸药物，进而干预疾病进程。” 郭炜说道。 2023年3月，神济昌华成为广州产学研协同创新联盟会员单位；2024年6月，神济昌华与知名渐冻症抗争者、前京东集团副总裁蔡磊先生合作创建联合实验室，加速渐冻症治疗药物的研发。 正如神济昌华所提出的理念：如渐冻症这类的神经系统疾病需要携手多方，共同攻克。“我们获得了很多合作伙伴的支持，这也是中国创新药发展至今，创新生态所积累的力量的显现。” 推荐阅读 Biotech“死亡”数量正在减少 创新药企活下去，要做好这两件事 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。 当地时间2024年11月26日，Arrowhead Pharmaceuticals（NASDAQ：ARWR，下称Arrowhead）宣布与Sarepta Therapeutics（NASDAQ：SRPT，下称Sarepta）达成全球许可和合作协议。合作范围覆盖4款临床阶段和3款临床前管线，以及合作开发针对罕见病、遗传性肌肉疾病、CNS、肺部疾病最多6个靶点的siRNA药物。 根据协议，Arrowhead将收到5亿美元预付款和3.25亿美元股权投资（该普通股的价格比30天成交量加权平均价格溢价35%），同时在未来5年收到2.5亿美元额外付款。 此外，Arrowhead还将收到3亿美元近期临床入组里程碑金额，并有望获得额外的超100亿美元里程碑金额（每个项目1.1亿至4.1亿美元的开发里程碑付款，以及每个项目5亿至7亿美元的销售里程碑付款），以及一定比例的销售分成。 交易信息披露后，Arrowhead美股涨24%市值近30亿美元，Sarepta涨5%市值超115亿美元。本次交易预计将于2025年初完成。 协议涵盖的临床阶段研发项目包括采用Arrowhead专有平台TRiM™开发的管线： • ARO-DUX4：旨在降低骨骼肌中DUX4蛋白的生成，目前正在进行针对面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的1/2期临床试验； • ARO-DM1：旨在靶向并抑制骨骼肌中的肌强直性蛋白激酶（DMPK）表达，针对1型肌强直性营养不良症（DM1）的1/2期临床试验正在进行中； • ARO-MMP7：旨在减少肺上皮细胞中基质金属蛋白酶7（MMP7）的表达，针对特发性肺纤维化（IPF）的1/2期临床研究正在进行； • ARO-ATXN2：旨在靶向中枢神经系统中的共济失调蛋白2（ATXN2），预计在2024年底前启动针对2型小脑共济失调症（SCA2）的1/2期临床研究。 临床前项目涉及CNS领域，设计为皮下给药，包括： • ARO-ATXN1：靶向共济失调蛋白1（ATXN1），用于治疗1型小脑共济失调症（SCA1）； • ARO-ATXN3：靶向共济失调蛋白3（ATXN3），用于治疗3型小脑共济失调症（SCA3）； • ARO-HTT：靶向亨廷顿蛋白（HTT），用于治疗亨廷顿病。 1 自研+并购，打破小核酸专利垄断 Arrowhead与Alnylam、Ionis并称小核酸三巨头。 其中，Alnylam在递送技术专利方面可谓布下天罗地网：由于握GalNAc、LNP两大RNAi递送平台，Alnylam一跃成为小核酸领域绝对市值一哥的同时，更是几乎“垄断”了全球siRNA市场，如今上市的所有小核酸药物都有Alnylam专利的身影，而递送技术正是小核酸领域的命脉。 Arrowhead则最有望打破由Alnylam主导的局面。以L96为例，Alnylam对于L96的专利布局占据高位。而后来者的Arrowhead推出NAG25，突破了Alnylam L96的linker专利和三叉戟专利，不仅制造简单，而且将成本压缩到最低。 当前，基于自研的TRiMTM平台，如今Arrowhead公司不仅打造了肝病领域的MASH、乙肝和心血管疾病的管线，还拥有靶向肺、肌肉、神经系统的研发产品。 然而，纵览Arrowhead的发展历程，会发现称得上曲折。Arrowhead成立于1989年，并在2004年登陆纳斯达克（Alnylam成立于2002年，晚于Arrowhead超10年）。成立初期的Arrowhead在长时间内一直缺乏稳定的商业模式。直到2007年，在任的首席执行官Chris Anzalone发现Arrowhead子公司Calando Pharmaceuticals在RNAi领域能够占据领先地位，遂将其定位重点战略发展方向，并剥离其他冗余资产。 首渡危机后的Arrowhead很快面临第二次“经济危机”。2011年，恰逢罗氏也在小核酸领域碰壁，急需出售其耗资近10亿美元的相关资产，以寻求接盘者。Arrowhead因“不仅想要收购技术，人员、设备，甚至是工厂都在其竞购范围内”而被相中，最终获得。罗氏小核酸业务的所有人员、专利、设备（所收购的团队还是由40多名RNAi领域的顶尖科学家组成的团队，收购的设备和工厂也是当时最先进的），罗氏也获得了Arrowhead的股权、未来的里程碑付款以及产品的优先选择权。 值得一提的是，罗氏的资产几乎整合了siRNA所需要的所有技术，其中就包括关键递送技术的许可，以及Alnylam和其他公司的所有关键专利。而在收购了罗氏小核酸资产后的2015年，Arrowhead再次收购了诺华的RNAi 资产，在这笔收购中也包括诺华与Alnylam合作的专利许可，诺华甚至凭此成为了Arrowhead第二大股东。可以说，通过这两笔收购，Arrowhead获得了小核酸领域开发近乎完整的技术和专利许可，为后续研发打下坚实基础。 而根据收购与BD逐渐完善的自研平台带来了现金上的回报。根据Arrowhead 2023财年财报显示，全年收入2.41亿美元，其中绝大部分收入来自于与GSK、Horizon、武田和安进的合作收入。同时在财报中，Arrowhead强调公司公司拥有1.109亿美元的现金、现金等价物和限制性现金，2.927亿美元的可供出售证券和7.656亿美元的总资产。 2022年，Arrowhead还和维梧资本共同在中国成立了维亚臻生物（Visirna Therapeutics），并授予该公司在中国市场开发和商业化Arrowhead公司的4种在研RNAi药物治疗心脏代谢疾病的独家权利。 2 专有靶向递送平台，3条管线已达III期 Arrowhead开发建立了专有的靶向递送平台TRiM™，TRiM™采用配体介导递送，形成结构简单的组织特异性靶向系统。研发人员利用该平台逐步去除无关的特性和化学成分，过程中始终保持最佳的药理活性。 TRiM™平台根据需要为每个候选药物优化4个组件。其包含一个高效的RNA trigger，根据需要，针对不同的候选药物可针对性的优化以下组件：高亲和力靶向配体、连接子、稳定的候选RNA药物、增强药代动力学的结构。通过改变与RNA分子偶联的靶向配体，该平台能够将RNAi疗法特异性地递送到不同的组织中，从而实现治疗不同类型疾病的目的。 与此同时，Arrowhead也将算法赋予TRiM™技术平台，比如优化触发序列、限制与非靶基因的交叉反应性、不允许miRNA同源性、最大限度地提高活性、最大限度地提高内在稳定性、合理使用和配置化合物等。 当前，Alnylam公司开发的GalNAc能将N-乙酰半乳糖胺与siRNA连接，肝细胞表面的受体可识别N-乙酰半乳糖胺，从而高度特异性地进入肝细胞，同时限制脱靶效应。但GalNAc无法靶向肝脏以外的组织，这限制了RNAi疗法的应用，使其只能局限于罕见病与肝脏疾病的治疗。 而根据Arrowhead的说法，要使RNAi发挥其真正的潜力，必须将目光扩展到肝脏以外的器官。目前，TRiM™平台已显示出应用于多个组织的潜力，如肝脏、肺、肌肉、中枢神经系统等。2023年4月，Arrowhead宣布了正在进行的ARO-RAGE 1/2期临床研究的积极中期结果，这些数据证明了该平台已被优化为向肺部递送。 当前，Arrowhead拥有16款在研产品，其中3款已进入临床III期：ARO-APOC3、ARO-ANG3、Fazirsiran。 其中首个有望商业化的产品Plozasiran（ARO-APOC3）已经递交上市申请，并预计在2025年获批上市。Arrowhead计划于2024年中期发布Plozasiran用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征和严重高甘油三酯血症的3期试验等进展。据GlobalData的数据，到2030年，Plozasiran的销售额将达到6.51亿美元。 Plozasiran（ARO-APOC3）是一款针对APOC3基因的RNAi药物，用于治疗高甘油三酯血症（HTG）。ARO-APOC3旨在减少载脂蛋白C-III（apoC III）的产生，载脂蛋白是甘油三酯代谢的关键调节因子，通过RNAi抑制肝脏产生apoC III可导致低密度脂蛋白的合成和组装减少。在两项II期临床研究（SHASTA-2和MUIR）中，ARO-APOC3在降低高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平、APOC3水平、及非高密度脂蛋白胆固醇方面的疗效显著，而且未发现严重的不良反应。在另一项II期研究ARCHE-2中，ARO-APOC3在降低患者甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等相关指标方面表现出强大效果，而且有助于减少患者的肝脂肪分数。 ARO-ANG3是一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的RNAi疗法，被开发用于治疗血脂异常、家族性高胆固醇血症（FH）、HTG。ANGPTL3是一种由肝脏合成的脂蛋白酯酶和内皮酯酶抑制剂，抑制ANGPTL3被证实可降低血清低密度脂蛋白（LDL）、血清和肝脏甘油三酯水平，是心血管疾病的一个新治疗靶点。Fazirsiran是Arrowhead研发的一款用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）相关肝病的RNAi疗法。 3 美国小核酸龙头，强化DMD布局 此次交易的另一位主角、有美国小核酸龙头之称的Sarepta已公布2023年第四季度和全年净产品收入初步报告：其中杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法Elevidys（SRP-9001）在2023年全年销售额超2亿美元（约14.37亿元人民币），其在2023年第四季度的销售额约为1.313亿美元，远超预期。 杜氏肌营养不良症是一种X染色体连锁隐性遗传病，具有明显的男性发病偏好，患者通常在3-5岁开始发病，到20-30岁可能因呼吸和心脏衰竭而死亡。它也是一种罕见病，发病率在男性婴儿中约为十万分之十。其发病原因为DMD基因缺陷导致肌细胞膜上的抗肌萎缩蛋白功能异常，肌细胞受损伤，出现进行性坏死、萎缩等，临床出现肌无力的症状与体征。 Elevidys是一款重组基因疗法，将表达微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的转基因包装在AAV病毒载体中，通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带DMD致病基因变异的患者生效。 Elevidys的3期验证性临床EMBARK研究没有达到NSAA主要终点，但达到了次要终点。尽管如此，Sarepta仍向FDA提交Elevidys 的生物制品许可申请（BLA）的疗效补充文件，寻求将Elevidys 的适应证扩展到治疗携带DMD基因突变的DMD患者，即寻求全面批准，将适应证扩展到所有年龄段。出人意料的是，Sarepta的股价也应声上涨，3天上涨约25%。 Sarepta强化DMD即相关资产的举动也能从此次交易中窥得一隅。交易中的ARO-DUX4和ARO-DM1正是Sarepta看中的资产。 ARO-DUX4，是Arrowhead首个肌肉靶向RNAi研究候选药物，利用其专有的TRiM™平台研发。ARO-DUX4可以靶向编码人类双同源框4（DUX4）蛋白基因，作为FSHD患者的潜在治疗药物。 临床前数据表明，Arrowhead的靶向RNAi分子（TRiM™）肌肉递送平台可以实现对各种类型骨骼肌的功能性递送。使用RNAscope检测RNAi，在小鼠单次3 mg/kg静脉注射（IV）剂量后，腓肠肌中76-99%的肌纤维含有TRiM™RNAi。此外，接受三剂10mg/kg（第1、7和28天）的TRiM™RNAi靶向肌生长抑制素的非人类灵长类动物实现了79%的血清肌生长抑制素抑制，并且在第70周时仍观察到了超过12%的降低。ARO-DUX4实现了DUX4的剂量依赖性敲低和分化的FSHD患者源性肌管中DUX4靶基因表达的深度降低。 当前，全球还没有专门针对FSHD的有效治疗方法。 目前，Arrowhead负责正在进行的ARO-DUX4与ARO-DM1的试验，随后这些项目将由Sarepta继续推动。在Arrowhead完成IND持活动后，Sarepta还将负责另外3项临床前资产。这些项目使用Arrowhead的专有平台进行CNS递送，针对1型脊髓小脑性共济失调、3型脊髓小脑性共济失调和亨廷顿病。 Sarepta将通过这次交易增强自身的中早期产品管线，并补充DMD、基因治疗等方面的现有产品布局，同时将业务拓展至新的适应症。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

欢迎关注凯莱英药闻 2024年11月26日，Arrowhead Pharmaceuticals（“Arrowhead”）宣布与 Sarepta Therapeutics（“Sarepta”）达成全球许可和合作协议。该协议涵盖肌肉、中枢神经系统(CNS) 和肺部罕见遗传疾病的多个临床和临床前项目，数量多达13个。 根据协议条款，Arrowhead 将获得 8.25 亿美元，其中包括 5 亿美元现金和 3.25 亿美元股权投资，投资溢价达到了Arrowhead近30天成交量加权平均价格的35%；以及与当前临床项目相关的近3亿美元的短期里程碑付款。接下来的五年内，Sarepta还将通过每年支付5000万美元的方式再支付2.5亿美元。此外，该协议还包括约100亿美元的未来里程碑付款，相当于每个项目1.1亿至4.1亿美元的开发里程碑付款，以及5亿至7亿美元的销售里程碑付款。 截至9月30日，Sarepta拥有13.9亿美元的现金、现金等价物和短期投资。Sarepta方表示，公司将完全用现金支付这笔交易；此外，还将启动高达5亿美元的股票回购计划。    协议涉及的合作药物 本次协议共涉及四个临床项目和三个临床前项目；此外，Sarepta还有权增加多达六个发现阶段的项目。 临床阶段项目： ARO-DUX4：是首个利用Arrowhead专有靶向RNAi分子（TRiMTM）平台靶向骨骼肌中疾病相关基因的临床候选药物，正在开发用于1 型面肩肱型肌营养不良症患者。该药物旨在针对编码 DUX4 蛋白的基因，目前正在进行 1/2 期临床研究。 ARO-DM1：被设计为减少肌肉中肌强直性肌营养不良症蛋白激酶（DMPK）基因的表达，正在开发用于1 型肌强直性营养不良症（DM 1）患者。DM1的发病机制是由DMPK转录物3 '非翻译区中扩增的CUG三核苷酸重复序列驱动的，这些异常的转录物导致某些信使RNA的错误调节剪接。2024年3月，ARO-DM1已在一项Ⅰ/Ⅱa期的双盲、安慰剂对照、剂量递增研究中完成首批受试者用药。 ARO-MMP7：是一款靶向抑制基质金属蛋白酶7（MMP7）表达的siRNA药物，用于治疗特发性肺纤维化（IPF），目前正在进行1/2a期AROMMP7-1001研究，旨在评估ARO-MMP7在非嗜肝病毒(NHV)感染和IPF患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。 ARO-ATXN2：是一款靶向中枢神经系统中的共济失调蛋白2（ATXN2）的siRNA药物，通过内注射给予，直接作用于脊髓，以期最大限度降低ATXN2蛋白的水平，从根源上减少疾病的进展。目前正处于 1/2 期研究中。 临床前项目： RO-HTT：是一款靶向亨廷顿蛋白（HTT），正开发用于治疗亨廷顿病，预计 2025 年可进行 CTA。 ARO-ATXN1：是一款靶向共济失调蛋白1（ATXN1）的siRNA药物，正开发用于脊髓小脑共济失调 1 (SCA1) 患者，预计 2026 年可进行 CTA。 ARO-ATXN3：是一款靶向共济失调蛋白3（ATXN3）的siRNA药物，正开发3型小脑共济失调症（SCA3）患者，预计 2026 年可进行 CTA。 本次交易是Sarepta自创立以来最重要的研发投资。据知名分析师称，此次合作的框架与2021年12月罗氏和Recursion的交易类似，尽管管线规模较小。此前的交易中，罗氏旨在通过 Recursion操作系统（OS）利用技术赋能的药物发现，在神经科学的关键领域以及肿瘤适应症中更快速地确定新的靶点和先进药物；该合作可能启动多达40个项目，每个项目的开发、商业化、净销售额里程碑以及净销售额的分层版税将超过3亿美元，潜在交易总金额超120亿美元。         关于Sarepta Part.1 公司简介 Sarepta 是一家全球性的生物技术公司，专注于通过发现和开发独特的RNA靶向疗法、基因疗法和其他用于治疗罕见疾病的基因治疗模式来帮助患者。 Part.2 财务情况 2024 H1，公司总营收7.76亿美元，同比增长51%；净产品收入共计7.2亿美元，同比增长53%；研发费用3.8亿美元，同比下降22%。基于此，公司提供了2025年产品净收入29亿至31亿美元的指导目标。 公司四款获批疗法的产品净收入总额为7.2亿美元，其中Q2季度产品净收入总额为3.605亿美元，同比增长51%。 Part.3 管线情况 目前，公司管线包括40多个处于不同开发阶段的项目，适应症涵盖包括神经肌肉，中枢神经系统和心脏病学在内的多个治疗领域。 其中，公司已经开发并商业化了以下四款经批准用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）的产品：Exondys 51（eteplirsen）、Vyondys 53（golodirsen）、Amondys 45（casimersen）和Elevidys。上述药物分别于2016年、2019年、2021年和2023年获FDA批准，分别用于外显子51、53和45跳跃的DMD患者和年龄在4-5岁之间患有DMD的非卧床儿童患者。 EXONDYS 51是最早获FDA批准的用于治疗DMD的产品，也是FDA批准上市的第一款DMD治疗产品。 Vyondys 53是一种磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸，通过靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，引入外显子53跳跃，旨在产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。 AMONDYS 45通过一种称为外显子跳跃的基因疗法进行治疗，该疗法针对 DMD基因中的特定突变，以恢复功能性肌营养不良蛋白的产生。该药物适用于已确认DMD基因突变的患者，该突变可修正外显子45跳跃，从而产生缩短但有功能的肌营养不良蛋白；能够减缓疾病的进展并改善患者的生活质量。 Elevidys（SRP-9001）是公司与罗氏共同开发的一款基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，通过基因工程办法将编码微抗肌萎缩蛋白的靶基因递送到骨骼和心肌肌肉组织，以弥补抗肌萎缩蛋白缺失。该药物最早于2023年6月获批用于治疗4-5岁DMD儿童患者。2024年6月，FDA已批准扩大ELEVIDYS的适应症，包括4岁及以上的具有确认基因突变的DMD患者。FDA为可行走的患者授予了常规批准，并为不可行走的患者授予了加速批准，意味着该疗法将可应用于更广泛的DMD患者人群。 此外，公司重点产品SRP-9003是一款在研基因疗法，用于治疗2E型肢带型肌营养不良症（LGMD2E，即β-肌聚糖病）。  Arrowhead的相关交易 除本次达成交易外，Arrowhead于近年来先后达成多笔合作。 参考资料 1、各公司官网 2、大药时纪、新药猎人笔记、医药魔方、细胞基因治疗前沿、药融圈 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下