glucokinase

【导读】 免疫力在2型糖尿病（T2D）和冠状动脉疾病（CAD）等心脏代谢疾病的药物开发方面，显示出潜力。团队进行了一项全转录组孟德尔随机化（MR）研究，以估计CD4 T细胞活化期间11,021个基因表达谱，对T2D和CAD发展的推定因果影响。 2024年10月26日，上海交通大学医学院附属瑞金医院陆洁莉团队、英国布里斯托大学等合作在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Transcriptome-wide Mendelian randomization during CD4 T cell activation reveals immune-related drug targets for cardiometabolic diseases”的研究论文。在这项研究中，团队观察到162个改变T2D风险的基因和80个改变CAD风险的基因具有强大的MR和共定位证据，其中12%和16%分别证明了CD4 T细胞特异性。团队在69个基因-T2D对和34个基因-CAD对中，观察到了T细胞活化过程中的时间因果模式。团队确定了25个基因， 这些基因是临床研究中药物的靶标， 包括LIPA和GCK。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-53621-7 关于免疫调节药物 01 免疫力与1型糖尿病（T1D）治疗的革命有关。最近，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了一种靶向嵌合抗原受体（CAR）调节性T细胞的免疫治疗药物Teplizumab，用于治疗T1D2。免疫调节药物也显示出其在心血管疾病（CVD）治疗中的价值，包括白细胞介素6受体（IL6R）抑制剂的再利用。最近的研究，强调了免疫系统参与T2D的发展和β细胞功能的进行性恶化，这表明免疫和代谢之间的串扰，可能有助于T2D的发病机制。目前的免疫调节疗法，如IL-1β受体拮抗剂（IL-1βRa）和肿瘤坏死因子（TNF）α阻滞剂，在治疗T2D方面，已显示出临床疗效。 孟德尔随机化（MR）是一种经济高效的方法，已证明其在优先考虑药物靶标方面的价值。最近的研究提供了证据表明，靶向经过验证的遗传靶点的药物，更有可能在临床试验中取得成功。 在这项研究中，团队旨在利用在CD4 T细胞活化期间的5个时间点（0小时、lowly active[LA]、16小时、40小时和5天）获得的动态单细胞eQTL数据，来系统估计11,021个基因表达谱的推定因果效应。这有可能增强科学界对将免疫与心脏代谢疾病联系起来的潜在遗传机制的理解，并促进优先考虑T2D和CAD的潜在免疫介导药物靶点。 CD4 T细胞基因表达，对T2D和CAD的细胞类型特异性因果效应 02 与其他细胞类型相比，CD4 T细胞中这些已鉴定的基因表达之间的相关性如下：单核细胞为76%，NK细胞为86%，B细胞为78%，CD8 T细胞为94%。162个T2D基因中的23个（14%）和80个CAD基因中的8个（10%）对T细胞具有特异性，在其他免疫细胞类型中没有高表达。与随机选择的基因相比，通过遗传工具鉴定的T2D基因在T细胞中富集的可能性更高。这一观察结果在各种基因类别中是一致的，包括T细胞中表达、特异性表达和差异表达的基因。相比之下，几乎没有证据表明，CA基因在T细胞内表现出类似的富集。 16%的CAD基因和12%的T2D基因，仅在CD4 T细胞中具有eQTL。这些分析提供了进一步的证据，表明团队鉴定的基因在CD4 T细胞中高度表达；超过10%的鉴定T2D和CAD基因，可能表现出T细胞特异性。 细胞类型特异性分析结果。 确定T2D和CAD免疫相关药物靶点的优先级 03 在排名靠前的MR发现中，有4对具有MR和共定位证据的基因-疾病对，与正在进行临床试验评估的心脏代谢药物的相同靶点-适应症对相匹配。在这4个基因中，KHK、GCK和ERN1蛋白产物是抗糖尿病药物的靶点，而靶向GCK的药物在临床试验中仍然活跃。另一个基因LIPA是Sebelipase alfa（BLA：125561）的靶标，该酶已被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗溶酶体酸性脂肪酶缺乏症，溶酶体酸脂肪酶缺乏症可导致动脉粥样硬化。 此外，其中13个（52%）基因是目前正在临床开发中的药物的靶点，MR结果显示了推定的因果证据，支持将这些靶点重新用于T2D和CAD预防。例如，ERAP2是ERAP抑制剂（Grey Wolf Therapeutics）的靶基因，ERAP抑制剂是一种靶向抗原呈递中的ERAP蛋白酶的免疫疗法，目前正在进行癌症治疗（https://greywolftherapeutics.com）的临床前试验研究。它也被认为是治疗自身免疫性疾病的潜在靶点。MR结果显示强有力的遗传证据，支持抑制ERAP2表达水平在降低CAD风险中的因果作用（例如，0小时记忆CD4 T细胞中的ERAP2表达：OR=1.02，95% CI：1.01-1.03），这意味着ERAP抑制剂有机会重新定位，以预防CAD。 具有随机临床试验证据的基因详细信息 总结 04 1. 免疫介导基因表达与T2D/CAD的因果关系： 研究加强了对免疫介导基因表达与T2D/CAD之间潜在因果关系的理解，确定了一组与T2D风险相关的综合免疫介导基因。 2. CD4 T细胞与T2D的联系： 尽管CD4 T细胞与T2D有联系，但只有12%的基因对T2D表现出CD4 T细胞特异性作用，表明免疫细胞基因表达与T2D之间存在实质性相互作用。 3. 免疫失调在心脏代谢疾病中的作用： 免疫失调在心脏代谢疾病中的致病作用，免疫细胞如Tregs、Th17和B细胞在动脉粥样硬化进展过程中维持局部免疫力至关重要。 4. 免疫和代谢途径融合的研究潜力： 研究强调了免疫和代谢途径融合的潜力，为开发针对心脏代谢疾病的免疫调节药物铺平了道路。 参考资料： 1. Bluestone, J. A., Buckner, J. H. & Herold, K. C. Immunotherapy: building a bridge to a cure for type 1 diabetes. Science 373, 510–516 (2021). 2. Hirsch, J. S. FDA approves teplizumab: a milestone in type 1 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 11, 18 (2023). 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路是细胞内一种重要的信号传导途径，广泛参与调控细胞生长、分化、死亡、应激反应等多种生物学过程。MAPK通路对于细胞应对外界环境变化具有核心作用，涉及到多种疾病的发生发展，包括癌症、炎症性疾病等。 一、MAPK通路的组成 MAPK通路主要由三类蛋白激酶组成，它们按照特定的顺序激活： 1.MAPKKK（MAPK激酶激酶）：最上游的激酶，响应信号分子的刺激。 2.MAPKK（MAPK激酶）：由MAPKKK激活，进一步放大信号。 3.MAPK：最终的执行者，被MAPKK激活后，转移到细胞核内，通过磷酸化特定的基因调控蛋白，影响基因表达。 图：MAPK通路的基本组成（来自Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer.） 二、MAPK通路的主要分支 MAPK通路可以分为几个主要分支，每个分支由不同的MAPK蛋白构成，主要包括：ERK通路，JNK通路和p38 MAPK通路。 1. ERK通路（Extracellular signal-Regulated Kinases） ERK通路，也称为经典的MAPK通路，主要响应生长因子和一些其他刺激。它通常与细胞增殖和分化过程相关联。 主要组成： ●上游激酶：包括Ras小GTPase，它激活RAF激酶（如BRAF）。 ●中间级激酶：RAF激活MEK1和MEK2（MAPK/ERK激酶）。 ●下游激酶：MEK激酶进一步激活ERK1和ERK2。 生物学功能： ●细胞增殖：ERK通路的激活促进细胞周期蛋白的表达，推动细胞周期进程。 ●细胞分化：在某些细胞类型中，ERK激活是细胞分化必需的。 ●生存信号：ERK可以激活抗凋亡蛋白，如Bcl-2，帮助细胞逃避程序性细胞死亡。 MAPK/Erk 信号级联放大通过生长和分化中涉及的各种不同受体进行激活，包括受体酪氨酸激酶 (RTKs)、整合素以及离子通道。由不同的刺激物激活的级联反应的特定组分差异较大，但通路的结构通常包含一组对接蛋白（Shc、GRB2、Crk 等），它们将受体连接到一个鸟苷酸交换因子上（SOS、C3G 等），信号则转导至小分子 GTP 结合蛋白 (Ras，Rap1)，后者再激活级联中的核心单位，包括一个 MAPKKK (Raf)、一个 MAPKK (MEK1/2) 和 MAPK (Erk)。激活的 Erk 二聚物可在胞质中调控靶蛋白，也可转运入胞核，在核内磷酸化多种调控基因表达的转录因子。 图：生长和分化中的 MAPK/Erk（来自Cell signaling） 2. JNK通路（c-Jun N-terminal Kinases） JNK通路，也称为应激激活蛋白激酶通路，主要响应应激信号，如紫外线照射、热休克和炎症因子。 主要组成： ●上游激酶：包括MKK4和MKK7。 ●下游激酶：它们激活JNK1、JNK2和JNK3。 生物学功能： ●细胞应激反应：JNK通路在细胞对环境应激做出反应中发挥关键作用。 ●调节细胞死亡：JNK的活化通常与细胞凋亡相关，尤其是在病理条件下。 ●炎症反应：JNK能够调节多种炎症细胞因子的表达。 应激活化蛋白激酶 (SAPK)/Jun 氨基末端激酶 (JNK) 是 MAPK 家族的成员，可由各种不同环境应激、炎症细胞因子、生长因子以及 GPCR 激动剂激活。应激反应信号经 Rho 家族（Rac、Rho、cdc42）的小分子 GTP 酶传递到这个级联。和其他 MAPK 一样，膜近端激酶是一个 MAPKKK（通常为 MEKK1–4），或是混合性谱系激酶（MLK）中一员，能磷酸化并激活 MKK4 (SEK) 或 MKK7（即 SAPK/JNK 激酶）。此外， MKK4/7 能由生发中心激酶 (GCK) 家族成员以独立于 GTP 酶的方式激活。SAPK/JNK 转运入胞核后可调节多种转录因子的活性。 图：SAPK/JNK信号级联放大（来自Cell signaling） 3. p38 MAPK通路 p38 MAPK通路同样响应应激信号，包括细胞因子和环境应激，常与细胞生存和炎症反应相关。 主要组成： ●上游激酶：包括MKK3、MKK4和MKK6。 ●下游激酶：p38 MAPK有四个不同的同源体：p38α、p38β、p38γ和p38δ。 生物学功能： ●炎症反应：p38 MAPK是许多炎症介质表达的调节者，对免疫细胞的活化起重要作用。 ●细胞周期调控：p38在某些情况下可以抑制细胞周期的进程，从而影响细胞增殖。 ●细胞分化：特别是在骨骼肌细胞和神经细胞的分化中，p38 MAPK的激活对某些分化途径至关重要。 p38 MAPK（α、β、γ 和 δ）是 MAPK 家族的成员，各种环境应激和炎症细胞因子均可将其激活。对于其他 MAPK 级联，膜近端组分是一个 MAPKKK，其为典型的 MEKK 或混合性谱系激酶 (MLK)。MAPKKK 磷酸化并激活 MKK3/6，后者即是 p38 MAPK 激酶。MKK3/6 也可在凋亡因素的刺激下直接由 ASK1 激活。p38 MAPK 参与调节 HSP27、MAPKAPK-2 (MK2)、MAPKAPK-3 (MK3) 和其他几种转录因子，包括 ATF-2、Stat1、Max/Myc 复合体、MEF-2 和 Elk-1，而 CREB 通过激活 MSK1 间接调控。 图：p38 MAPK信号转导相互作用通路（来自Cell signaling） 三、MAPK通路的激活机制 MAPK通路通常是通过细胞表面的受体如受体酪氨酸激酶（RTKs）或G蛋白偶联受体（GPCRs）接收信号，触发一系列下游事件： 1.受体激活：受到外界信号分子（如生长因子）的结合后，受体自身活化或聚合，激活与其相连的适配蛋白。 2.Ras蛋白的激活：在ERK通路中，适配蛋白进一步激活小G蛋白Ras。 3.MAPKKK的激活：Ras激活RAF家族蛋白（MAPKKK的一种），后者激活MEK（MAPKK）。 4.MAPK的激活：MEK进一步激活ERK，ERK磷酸化核内的靶蛋白，如转录因子，从而改变基因表达。 四、MAPK通路的生理与病理意义 MAPK通路在维持正常细胞功能和发展中起着关键作用，但当这些通路异常激活或抑制时，可能导致多种疾病的发生： ●癌症 MAPK通路的持续激活常见于多种肿瘤，促进肿瘤细胞的增殖和存活。 MAPK信号通路与细胞增殖和分化密切相关。在许多恶性肿瘤中发现MAPK信号的持续激活。细胞增殖在很大程度上有助于肿瘤发生。肿瘤转移和侵袭是致命原因。在哺乳动物MAPK通路中，ERK通路是研究最充分的，在大约三分之一的人类癌症中失调。 ERK1/2通路在肿瘤细胞的增殖、分化、转移和侵袭中起重要作用。 温等人发现乙型肝炎病毒x蛋白通过p38/MAPK通路使p53基因失活，从而诱导原发性肝癌（PLC）。Kim MS等人证明，p38 MAPK是Ras诱导的乳腺癌细胞侵袭和转移的关键信号分子。许多研究表明，p38 MAPK通路在细胞外刺激产生的MMP（基质金属蛋白酶）中发挥重要的调节功能。MMP是一种与肿瘤侵袭和迁移密切相关的蛋白水解酶。此外，p38 MAPK通路促进维持肿瘤细胞生长所必需的肿瘤血管生成。 癌症经常暴露于各种压力条件下，例如缺氧和炎症。许多MAPK通路都参与应激信号传导。因此，一些激酶在癌症中被应激激活，以响应炎症、DNA 损伤和细胞凋亡。缺氧状态在实体瘤中广泛存在。缺氧信号刺激MKP-1的激活。MKP-1 进一步激活 SAPK/JNK，从而激活 c-Jun。活性 c-Jun 促进多个下游基因转录，这对癌细胞的增殖和存活很重要。 MAPK信号转导的畸变会影响大多数致癌过程，对癌症的发展和进展至关重要。大多数癌症相关病变，如受体酪氨酸激酶的过表达、受体酪氨酸激酶的激活突变、激活配体的持续自分泌或旁分泌产生、Ras 突变和 B-Raf 突变导致 ERK 信号转导的组成型激活。据报道，c-Jun 的 JNK 活性和磷酸化在 Ras 诱导的肿瘤发生中起关键作用。 ●炎症性疾病 在炎症性疾病中，MAPK通路通过影响细胞因子、生长因子和应激反应等因素的表达和活性，起到了至关重要的调控作用。 MAPK通路参与调控包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（如IL-1, IL-6）等多种炎症性细胞因子的产生。这些细胞因子是炎症反应中的关键介质，能够激活更多的免疫细胞和促进炎症反应的发展。MAPK通路通过调节各种趋化因子和黏附分子的表达，影响免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）的活化、迁移和入侵到炎症部位。在炎症和其他应激条件下，JNK和p38 MAPK的激活促进细胞应对损伤和恢复平衡。 由于MAPK通路在炎症反应中的核心角色，研究者开发了多种针对该路径的抑制剂，以治疗如类风湿性关节炎、银屑病等炎症性疾病。例如，p38 MAPK抑制剂已被证明可以减轻炎症反应，通过减少炎症性细胞因子的产生。 ●神经退行性疾病 在神经退行性疾病的研究中，MAPK通路显示出其在神经保护和神经损伤中的双重作用，这些疾病包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。 AD中，异常的tau蛋白磷酸化与MAPK通路的过度活化有关。特别是JNK和p38 MAPK在tau磷酸化和神经纤维缠结的形成中起着重要作用。PD中，JNK和p38 MAPK的活化与多巴胺神经元的死亡相关。MAPK通路参与了氧化应激和炎症反应的调控，这些都是PD的关键病理过程。在HD中，JNK的激活与疾病相关的神经毒性密切相关。JNK抑制剂显示出在预防神经退行方面的潜力。 五、MAPK通路的治疗应用 由于MAPK通路在多种疾病中的核心作用，该通路的组分成为了药物开发的重要靶点。目前已有多种针对MAPK通路的抑制剂被开发用于治疗特定类型的癌症（如BRAF抑制剂在黑色素瘤中的应用）和其他疾病。此外，针对JNK和p38 MAPK的抑制剂也在被研究中，以期治疗炎症和神经退行性疾病。 六、总结 MAPK通路是一条复杂的信号传导途径，涉及到多种生理和病理过程。对其深入研究不仅有助于我们理解细胞如何响应外界信号并调控各种细胞功能，还可以为疾病的预防和治疗提供新的策略。随着研究的深入，未来可能会发现更多的关于这一信号通路的调控机制和治疗潜力。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

精彩内容 近日，中国生命科学领域最具影响力的奖项之一、被称为“我国生命科学诺贝尔奖”的“谈家桢生命科学奖”举行颁奖典礼，其中颇受医药行业关注的“谈家桢生命科学产业化奖”由华领医药创始人、首席执行官陈力博士摘得。 作为中国创新药领域的产业先锋，陈力博士带领华领医药研发出了多格列艾汀（商品名：华堂宁），这是一款国家1类新药、全球首创的葡萄糖激酶激活剂类（GKA）糖尿病口服新药。多年来，他始终如一日地积极推动中国生物医药领域的概念创新、技术创新和制度创新等，堪称行业的“执牛耳者”，获此殊荣实至名归。 概念创新，国际专家Matschinsky教授助力多格列艾汀开发 自2012年糖尿病原创新药开发项目在上海张江启动，到2022年9月正式获得中国国家药品监督管理局上市批准，华领医药多格列艾汀的开发可谓“十年磨一剑”。 然而葡萄糖激酶（GK）这一靶点的开发则要追溯到更久以前。1968年，享誉国际的生物化学和生物物理学教授Franz Matschinsky揭示了GK在葡萄糖刺激胰岛素分泌过程中的核心作用，并提出GK作为“葡萄糖传感器”的假说，从此开启了全球学术界和产业界对GK及GKA的研究。 GK是葡萄糖进入细胞内代谢的第一个关键酶和限速酶，可以感知葡萄糖浓度的变化，刺激肝脏、胰腺、小肠等调糖器官进行响应，从而维持血糖稳态。当GK功能受损时，血糖稳态就会被破坏，从而导致糖尿病的发生。因此，修复受损GK，恢复人体正常血糖的调节功能，就成为实现降糖的有效途径，也一度成为各大跨国药企关注的糖尿病治疗新靶点，罗氏、辉瑞、阿斯利康、默沙东等企业争相入局。 事实上，陈力博士和Matschinsky教授的合作由来已久。在成立华领之前，他曾担任罗氏美国研发中心高通量负责人和罗氏中国研发中心首席科学官。早在罗氏工作期间，他就经常与Matschinsky教授沟通GK的相关理论和GKA药物的开发经验，并且参与到了罗氏GKA药物的开发中。 但当时，包括罗氏在内的数十家跨国公司均折戟于GKA项目，其中的原因各不相同，关于这个靶点的成药潜力一度被质疑。然而，陈力博士发现，必须要使用新的技术手段来开发GKA药物，以正确地激活GK，从此也开启了华领医药这家中国本土创新药公司与Matschinsky教授的合作。 有别于外国公司过分强调肝脏的作用，华领医药的多格列艾汀采用血糖浓度依赖的方式来调控GK功能，兼顾高血糖和低血糖的控制，并且可以作用于胰岛、肝脏和肠道等多个葡萄糖存储与输出器官中的GK靶点，系统性地进行血糖控制，从而改善胰岛β细胞功能，改善GLP-1分泌，修复人体血糖稳态，最终有望实现糖尿病缓解。 合作共赢，提升中国创新药价值 陈力博士曾经说过，他从很小的时候就一直想为中国人做创新药。本世纪初，在中国欣欣日上的创新药产业政策，他将创新的理念、人才和实践从国外带到中国，和众多医药人共同营造了原始创新的环境。 20年后，他又证明了中国研发团队也可以开发出自己的创新药。2022年9月，在陈力博士的带领下，历时十年，华领医药全球首创、中国首发的多格列艾汀终于获得国家药监局的上市批准，成为全球范围内首个获批上市的GKA，也成为第十类糖尿病治疗药物。 多格列艾汀运用“修复传感、重塑稳态、从源头上治疗糖尿病”的新概念，改善2型糖尿病患者血糖稳态失调，为糖尿病患者带来崭新的治疗手段，是中国在重大慢性病领域药物研发历史上的重大突破。 在华领医药III期临床试验成功之际，Matschinsky教授曾经向陈力博士送上祝福：“恭喜陈力，最后一位站立着的GKA研发勇士”。其中饱含对多格列艾汀的期待，可以说Matschinsky教授终其一生的研究事业也最终由华领梦圆。这不仅是对陈力博士所代表的中国创新药行业耕耘者的肯定，也是对Matschinsky教授所代表人类健康事业奉献者的褒奖。 2020年，瑞典卡罗林斯卡学院向Matschinsky教授颁发了Rolf Luft奖，以表彰他半个多世纪在GK研究中的贡献和开创性工作。Rolf Luft被学术界视为内分泌学、糖尿病和代谢研究领域的“诺贝尔奖”。陈力博士此番将Matschinsky教授的科学概念转化为糖尿病治疗的新药，并荣获中国生命科学领域的“诺贝尔奖”，或许也可以被视为对Matschinsky教授的另一种致敬。 2023年12月，多格列艾汀成功进入国家医保局公布的新版医保目录，2024年1月1日正式生效，进一步减轻了患者经济负担，让更多中国2型糖尿病患者接受更加优质的治疗方案，实现了社会效益和经济效益的双丰收。陈力博士和Matschinsky教授的合作所创造的价值还在发酵，相信像这样的国际科学界与中国产业界的共赢模式也将继续深入发展。 投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com 稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦