A Single-arm Open-label Study Assessing Short-term (Week 6, 16) and Long-term (Week 32) Efficacy of Guselkumab in Adult Participants With Pyoderma Gangrenosum

A single-arm open-label study assessing short-term (week 6, 16) and long-term (week 32) efficacy of guselkumab in adult participants with pyoderma gangrenosum (PG)

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

Oregon Health & Science University

[+2]

ChiCTR2400089608 / Suspended临床4期IIT

Real-world Effectiveness of Guselkumab in Chinese Patients with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis

开始日期2024-09-11

申办/合作机构-

NCT06571266 / Recruiting临床1期

A Phase 1 Pharmacokinetic Study in Healthy Subjects to Evaluate the Relative Bioavailability of Two Formulations of Risankizumab Following Subcutaneous Administration With Prefilled Syringes

This study will assess the pharmacokinetics, relative bioavailability and tolerability of two formulations of risankizumab following subcutaneous (SC) administration in healthy adult participants.

开始日期2024-09-11

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

100 项与 IL-23p19 相关的临床结果

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100 项与 IL-23p19 相关的转化医学

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0 项与 IL-23p19 相关的专利（医药）

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项与 IL-23p19 相关的文献（医药）

2024-09-01·JID innovations : skin science from molecules to population health

Guselkumab Reduces Disease- and Mechanism-Related Biomarkers More Than Adalimumab in Patients with Psoriasis: A VOYAGE 1 Substudy

Article

作者: Ma, Keying ; Papp, Kim A ; Chen, Yanqing ; Muñoz-Elías, Ernesto J ; Scott, Brittney ; Blauvelt, Andrew ; Campbell, Kim ; DePrimo, Samuel ; Langley, Richard G ; Branigan, Patrick J ; Liu, Xuejun

Background:

Psoriasis is an immune-mediated inflammatory disease characterized by activation of IL-23-driven IL-17-producing T cell and other IL-23 receptor-positive IL-17-producing cell responses. Selective blockade of IL-23p19 with guselkumab was superior to blockade of TNF-α with adalimumab (ADA) in treating moderate-to-severe psoriasis. Objective: Pharmacodynamic responses of guselkumab versus ADA were compared in patients with psoriasis in VOYAGE 1.

Design:

Inflammatory cytokine serum levels were assessed (n = 118), and lesional and nonlesional skin biopsies were collected (n = 38) in patient subsets at baseline and 4, 24, and 48 weeks after treatment to evaluate pharmacodynamic responses of guselkumab versus those of ADA.

Results:

Guselkumab provided rapid reductions in serum IL-17A, IL-17F, and IL-22 levels by week 4 versus at baseline, which were maintained through weeks 24 and 48 (P < .001). The magnitude of reduction of IL-17A and IL-22 at week 48 and IL-17F at weeks 4, 24, and 48 were greater with guselkumab than with ADA (all P < .05). In the skin, guselkumab reduced the expression of IL-23/IL-17 pathway-associated and psoriasis-associated genes.

Conclusion:

These data provide extensive characterization of pharmacodynamic anti-inflammatory responses to IL-23p19 and TNF-α inhibition in human blood and tissue over time with FDA-approved doses of guselkumab and ADA. Trial registration:ClinicalTrials.govClinicalTrials.gov (NCT02207231).

2024-08-14·mBio

Immunological correlates of protection mediated by a whole organism, Cryptococcus neoformans , vaccine deficient in chitosan

Article

作者: Carlson, Diana ; Oliveira, Lorena V N ; Mou, Zhongming ; Lodge, Jennifer K ; Gomez, Christina ; Lam, Woei C ; Hester, Maureen M ; Specht, Charles A ; Levitz, Stuart M ; Wang, Ruiying ; Hole, Camaron R ; Lee, Chrono K ; Upadhya, Rajendra

ABSTRACT:

The global burden of infections due to the pathogenic fungus Cryptococcus is substantial in persons with low CD4 + T-cell counts. Previously, we deleted three chitin deacetylase genes from Cryptococcus neoformans to create a chitosan-deficient, avirulent strain, designated as cda1∆2∆3∆ , which, when used as a vaccine, protected mice from challenge with virulent C. neoformans strain KN99. Here, we explored the immunological basis for protection. Vaccine-mediated protection was maintained in mice lacking B cells or CD8 + T cells. In contrast, protection was lost in mice lacking α/β T cells or CD4 + T cells. Moreover, CD4 + T cells from vaccinated mice conferred protection upon adoptive transfer to naive mice. Importantly, while monoclonal antibody-mediated depletion of CD4 + T cells just prior to vaccination resulted in complete loss of protection, significant protection was retained in mice depleted of CD4 + T cells after vaccination but prior to challenge. Vaccine-mediated protection was lost in mice genetically deficient in interferon-γ (IFNγ), tumor necrosis factor alpha (TNFα), or interleukin (IL)-23p19. A robust influx of leukocytes and IFNγ- and TNFα-expressing CD4 + T cells was seen in the lungs of vaccinated and challenged mice. Finally, a higher level of IFNγ production by lung cells stimulated ex vivo correlated with lower fungal burden in the lungs. Thus, while B cells and CD8 + T cells are dispensable, IFNγ and CD4 + T cells have overlapping roles in generating protective immunity prior to cda1∆2∆3∆ vaccination. However, once vaccinated, protection becomes less dependent on CD4 + T cells, suggesting a strategy for vaccinating HIV + persons prior to loss of CD4 + T cells.

IMPORTANCE:

The fungus Cryptococcus neoformans is responsible for >100,000 deaths annually, mostly in persons with impaired CD4 + T-cell function such as AIDS. There are no approved human vaccines. We previously created a genetically engineered avirulent strain of C. neoformans , designated as cda1∆2∆3∆ . When used as a vaccine, cda1∆2∆3∆ protects mice against a subsequent challenge with a virulent C. neoformans strain. Here, we defined components of the immune system responsible for vaccine-mediated protection. We found that while B cells and CD8 + T cells were dispensible, protection was lost in mice genetically deficient in CD4 + T cells and the cytokines IFNγ, TNFα, or IL-23. A robust influx of cytokine-producing CD4 + T cells was seen in the lungs of vaccinated mice following infection. Importantly, protection was retained in mice depleted of CD4 + T cells following vaccination, suggesting a strategy to protect persons who are at risk of future CD4 + T-cell dysfunction.

2024-08-01·VIRAL IMMUNOLOGY

Monocyte Transcriptome in Different Phases of Chronic Hepatitis B Virus Infection Uncovers Potential Functional Roles

Article

作者: Muniyasamy, Abaranjitha ; Upadhyay, Pramod ; Mohan, K Varsha ; Sinha, Prakriti ; Bhardwaj, Vaishali ; Jain, Kshama ; Chaudhary, Kiran

The hepatitis B virus (HBV) chronic infection goes through different phases, i.e., immune tolerant (IT), immune clearance (IC), and inactive carrier (IN) resulting from the interplay of viral replication and immune response. Although the adaptive immune response is central to viral control, roles of the innate immune cells are less prominent. We explored monocyte transcriptome in these different phases of HBV infection to understand the nature of its involvement and identify unique differentially expressed genes (DEGs) in each phase. CD14+ peripheral blood monocytes were isolated from patients in the IT, IC, and IN phases and from healthy subjects and their RNA was sequenced. The significant DEGs were studied through gene annotation databases to understand differentially modulated pathways. The DEGs were further validated by qRT-PCR to identify genes that were uniquely expressed in each phase. It was found that TNFRSF12A was upregulated in all the HBV samples. The IN phase had six uniquely upregulated genes, i.e., PI3, EMP1, STX1A, RRAD, SPINK1, and SNORD3B-2. E2F7 was most consistently downregulated in the IT phase, and in the IC phase, IL23A and PI3 were specifically downregulated. Cut-off values were generated by ROC curve analysis to differentiate between the groups based on their expression levels. The monocyte functions are majorly suppressed in the IT and IC phases and are, however, somewhat metabolically active in the IN phase.

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项与 IL-23p19 相关的新闻（医药）

2024-09-19

·研发客

25亿现金流，康诺亚能抢走Dupixent多少份额？| 第一现场

• 康诺亚瞄准的是医保条件不好的区域以及Dupixent医保尚未覆盖的适应症的商业机会。 • 康诺亚商业化队伍规模近200人，并继续增加鼻科商业化推广人员。 • 尽管还没有实现盈利，但康诺亚并不缺现金流。 • 本土Biotech正着手打造“自免王国”。 Dupixent（度普利尤单抗）在中国遇到了第一个本土对手。一周前，康诺亚的IL-4Rα靶点药物司普奇拜单抗获批上市，用于治疗成人中重度特应性皮炎（AD），成为国内首个、全球第二个上市的IL-4Rα产品。相比同一赛道上的恒瑞、智翔金泰、三生国健，康诺亚抓住了先发优势。但是，Dupixent已纳入医保，司普奇拜单抗要如何撼动其在中国的市场地位？康诺亚应该是有野心的。瞄准Dupixent医保未覆盖适应症由于双重阻断IL-4和IL13的信号传导，IL-4Rα在II型免疫性疾病领域有着得天独厚的优势。目前，司普奇拜单抗正在推进一系列适应症管线（见下图），并紧咬住Dupixent的脚步。进度最快的是季节性过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉两个适应症，分别于今年4月和6月递交NDA；结节性痒疹、儿童及青少年特应性皮炎的III期临床研究正在进行中。（点开看大图）此外，石药集团旗下子公司津曼特生物获得哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）在中国大陆的研发和商业化权益，并已开展II/III期临床研究。康诺亚保留除中国大陆以外的全球权益。对比来看，Dupixent已在全球获批的适应症包括AD、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、结节性瘙痒症（PN）等。在中国，已被批准用于治疗AD、PN及哮喘患者的维持治疗。对于司普奇拜单抗目前的市场空间，康诺亚非常理性，瞄准的是医保条件不好的区域以及Dupixent医保尚未覆盖的适应症的商业机会。从这个角度分析，除了AD之外，季节性过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉两个适应症将会是未来司普奇拜单抗商业化销售的重点。 COPD可能是另一个具有竞争力的适应症。尽管Dupixent已在欧盟获批用于治疗COPD，但FDA在今年5月延迟了对该适应症的审批。拓展阅读 130亿欧元闯关，Dupixent接棒自免“新王”？从数据来看，司普奇拜单抗在AD的长期疗效及安全性上的表现可圈可点。今年6月公布的III期研究临床数据显示，第52周时，司普奇拜单抗组与安慰剂转司普奇拜单抗组的EASI-75应答率分别为92.5%和88.7%；IGA评分为0或1分且较基线下降≥2分的应答率分别为67.3%和64.2%；EASI-90应答率分别为77.1%和65.6%。维持期仅1例（0.9%）受试者出现复发。安全性方面，给药52周的安全性和耐受性良好，与16周观察到的安全性一致。拓展阅读 52周大规模数据发布，这款IL-4Rα单抗能否站上C位？当然，如果要与度普利尤单抗正面较量，可能还需要一场“头对头”的考验。上市首年5亿元目标 5亿元人民币，是司普奇拜单抗上市首年的销售目标。这个金额仅仅是AD市场的冰山一角。不过，据浦银国际的分析师认为，这意味着司普奇拜单抗首发价格或将高于度普利尤单抗2024年底医保续约后价格。目前公司拥有18600升产能，并计划继续扩产。如果可以压低生产成本，有望为后续商业化及医保谈判留出足够空间。与多数Biotech将上市产品委托商业化不同的是，康诺亚自建团队。面对如此庞大的自免市场，自建销售的确是一个不错的选择。但这也意味着，公司将面临巨大的销售开支。据悉，截至7月底，公司商业化队伍规模近200人，并且继续增加鼻科商业化推广人员。康诺亚是否有这个底气？在港交所上市三年，尽管仍然处于亏损状态，但目前市值108亿港元，在一众18A公司中表现不俗，可以看出投资者对康诺亚的信心。财务报告显示，公司上半年实现收入5468 万元，同比下降83%。这笔收入主要来自与阿斯利康合作的CMG901 III期临床完成首例患者给药触发的首个里程碑款。今年上半年公司净亏损为3.37亿元，研发费用为3.31亿元，销售及分销费用为2325万元。随着司普奇拜单抗上市，预计下半年销售费用将会激增。值得留意的是，尽管还没有实现盈利，但康诺亚并不缺现金流。截至6月30日，公司现金及现金等价物余额为25.8亿元，预计可支撑未来3~4 年运营。暂时不缺钱的康诺亚，仍然在积极寻找现金流输血。今年7月一笔NEW-Co形式的交易，让公司拿到了1500万美元首付款、Belenos公司30.1%的股权以及最多1.7亿美元的额外付款。可以猜测，这些现金流也将会用以支持司普奇拜单抗的商业化。拓展阅读 NewCo是否是BD的救命稻草？本土Biotech自免王国目前，自免管线已经占据了康诺亚的大半壁江山，公司在IL-4Rα、TSLP、CD38几个热门靶点均有布局。一直以来，跨国药企在自免领域拥有绝对的霸主地位，药王的位置在艾伯维、赛诺菲、强生等几家MNC的此消彼长之间流转。国内企业中，恒瑞的自免产品管线最丰富，而大多数Biotech都是瞄准一个靶点，依靠一两个产品突围。但是，最近几年，包括康诺亚在内的一些本土Biotech正着手打造“自免王国”。以今年3月在香港上市的荃信生物为例，建立了9条自免产品管线，几乎覆盖了所有热门靶点，包括IL-17、IL-4Rα、IL-33、IL-23p19等，适应症囊括了皮肤、呼吸、消化、风湿领域。（见下图）（点开看大图）荃信的管线吸引了几家本土大药企，多款核心产品与华东医药、翰森、健康元达成合作。麦济生物今年8月完成B轮2亿人民币融资。公司拥有11条自免管线，其中IL-4Rα靶点的适应症共7个（见下图），应该是目前国内最全的IL-4Rα管线；治疗特应性皮炎的IL-4Rα产品预计2025年将递交BLA。（点开看大图）有一个细节值得留意，麦济的IL-4Rα产品具有长半衰期特性，现有临床数据显示，支持每4周一次的长间隔给药。这可能会是康诺亚的司普奇拜单抗即将面对的又一劲敌。本土Biotech与药企的联合，可能正在建立一条国内自免领域的护城河。编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com 总第2204期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

临床3期临床结果上市批准临床成功优先审批

2024-09-18

·动脉网

同靶点2款新药获批，9款临床3期，国产自免比PD-1还卷

一直以来，IL-17A靶点被视为自免药物的重磅细分赛道，只是过去5年，这一赛道却被进口产品所垄断。近日，中国国家药监局批准了两款国产IL-17A单抗药物，智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞医药的夫那奇珠单抗上市，它们的适应症均为重度斑块状银屑病。两款同领域、同靶点、同适应症药物一天之内同时获批，必将打破进口药品在IL-17A治疗领域的独占地位。免疫领域是一个重磅药物频出的热门赛道，围绕相同靶点的竞争从来没停止过。伴随着国产新药的获批，以及近10款处于临床3期国产药物的蓄势待发，未来这个细分市场将迎来MNC、Biotech和本土Pharma的三方对弈。国产突围意义重大诺华司库奇尤单抗在国内银屑病治疗领域一枝独秀的时代终将被打破。银屑病治疗的核心目标在于控制症状和提升患者的生活质量，对于传统药物治疗反应不佳的患者来说，靶向生物制剂治疗成为一个更优的选择。经过多年的发展，IL类抑制剂开始逐渐取代TNF-α成为主流用药。特别是IL-17药物已成为临床上重要的治疗方法。 IL-17代表药物诺华的司库奇尤单抗和礼来的依奇珠单抗在2023年全球销售额分别达到49.8亿美元和27.6亿美元。在国内市场，司库奇尤单抗在2018年获批上市，用于治疗成人中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。依奇珠单抗紧随其后，于2019年在国内获批。据米内网数据显示，这两款进口药物在国内的销售额从2022年的20.8亿元和2.3亿元，增长到2023年的27.5亿元和3.7亿元。中国银屑病市场的高速增长催生了IL-17单抗药物的快速发展。据弗若斯特沙利文的数据，国内银屑病药物市场近些年呈现出快速增长势头，市场规模从2018年的6.04亿美元迅速增长至2022年的14.36亿美元，年复合增长率达24.2%。预计在未来几年，这一市场规模还将继续扩大，到2025年有望达到32.55亿美元。此外，生物类似药在银屑病药物市场的份额也在稳步提升，预计占比将从2021年的不足30%提升到2030年的超50%。正是因为市场对这类药物需求的不断增长，以及IL-17靶点还存在治疗肿瘤的想象空间，众多药企自然接踵而至。今年7月，优时比的比奇珠单抗在中国获批，是全球首款针对IL-17A和IL-17F双靶点的抑制剂，只是此次获批的适应症为强直性脊柱炎，在国外获批的银屑病并未包含其中。紧接着便是智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞医药的夫那奇珠单抗的获批，国内市场将正式迎来本土选手的参与。从之前的临床数据来看，赛立奇单抗在第12周时银屑病患者PASI评分75的患者比例达到90.7%，PASI 90的患者比例为74.4%，且到52周时PASI 75/90应答率稳定，复发率仅0.4%，显示出长期疗效的稳定性。不良反应大多数为轻度或中度，最常见的包括上呼吸道感染、高脂血症和注射部位反应。另一款获批的夫那奇珠单抗，作为恒瑞医药研发的IL-17A抑制剂，其临床3期数据也显示出对中重度斑块状银屑病具有显著的改善效果，且长期治疗的安全性、耐受性良好。对于两款国产新药来说，获批只是开始，从之前公开的申报信息来看，它们的上市时间较计划延后了一些，也就是说，接下来既要面对前有先发优势竞争对手的阻拦，还要面对后有多家“追兵”的困境。多只黄雀在后，竞争持续加码扎堆立项，或将“堵死”这个细分赛道。诺华司库奇尤单抗在商业化层面的优异表现，成功拉升了IL-17A靶点在银屑病领域的关注度，引来了众多参与者。目前，国内有四款进口产品获批，分别是诺华的司库奇尤单抗，礼来的依奇珠单抗、协和麒麟的布罗利尤单抗，以及优时比的比奇珠单抗，再加上新获批的两款国产新药，竞争已然很激烈。只是在它们身后，还有10余家企业紧追不舍。国内部分研发进度靠前的IL-17靶点药物，据企业公开信息整理包括康方生物、三生国健、丽珠医药、君实生物等多家药企，它们的IL-17A单抗都处于临床3期状态。更为关键的是，进口原研药的专利即将到期，市场还会迎来一大批仿制药的冲击。以司库奇尤单抗为例，它在国内的核心专利于2012年获得，保护期将于2025年到期，依奇珠单抗的专利保护期也将在2026年到期。目前，已有石药、百奥泰、博锐生物等药企布局，其中百奥泰进展最快，已推进至临床3期阶段。根据临床信息可以推算出国内药企的新药基本都压在原研药专利到期前3年左右的时间上市，整个窗口期并不长。他们不仅要解决如何同拥有先发优势对手的竞争问题，还要面临后续仿制药的冲击。 “企业立项能力特别关键。”一位投资人向动脉网表示：“在当前的大环境下，企业立项要么足够快，能做到First in Class；要么足够新，不仅能急临床所需，而且能吸引MNC买单。同时市场规模还要有保证，只有市场足够大，即使项目慢了一些或是对手多了一些，也能通过商业策略快速落地。” 只是站在国内企业的角度来看，扎堆IL-17也是无奈之举。银屑病生物制剂可以大致分为以TNF-a抑制剂(阿达木单抗)和IL-12/L-23抑制剂(乌司奴单抗)为代表的第一代药物，以及包括IL-17通路抑制剂(司库奇龙单抗、依奇珠单抗、布罗利尤单抗、比美奇珠单抗)和IL-23p19抑制剂(古塞奇尤单抗、利生珠单抗)为代表的第二代药物。值得注意的是，在之前多个头对头临床试验中，IL-17对比TNF-a、IL-12/L-23及IL-23p19都有极佳的成绩。同时IL-17细胞因子家族中的IL-17A和IL-17F都和炎症相关，因此既能做单靶也能做双靶，还能和其他细胞因子组合双靶。再加上IL-17在自免之外还能参与肿瘤治疗，想象空间巨大，药企自然趋之如骛。从时间节点来看，随着2015年~2019年间第二代药物的陆续上市，MNC已经打好了样，成药风险并不大，因此国内药企陆续上马。只是如今IL-17堪比PD-1内卷的状态，未来商业化该如何去做也是个问题，或许能从司库奇尤单抗的商业化道路上取得一些启示。司库奇尤单抗的一马当先国产IL-17A靶点药物临床数据与进口药物相当，这奠定了竞争的基础。从临床数据来看，用药12周后，两款新获批的国产IL-17A单抗在有效性上与进口药物相当，且在PASI75、PASI90等已披露的部分数据上甚至优于已上市进口药品（非头对头）。但临床仅是一方面，还要综合看待司库奇尤单抗的竞争策略。国内获批IL-17药物临床数据（非头对头），据公开信息整理起效快是司库奇尤单抗的一大特点，在与IL-12/IL-23抑制剂乌司奴单抗头对头的临床3期CLEAR研究中，治疗第1周时司库奇尤单抗组患者的PASI 75应答率即显著优于乌司奴单抗组，并在第2周时有显著更高的PASI 90及IGA 0/1应答率，第4周时有显著更高的PASI 100应答率。因此，即便在与其他IL-23抑制剂如利生奇珠单抗、古塞奇尤单抗的头对头临床中，长期疗效层面弱于对手，司库奇尤单抗依然能保有足够的竞争力。另一方面，诺华也意识到司库奇尤单抗在长期疗效上的弱势，采取了拓展适应症的策略。司库奇尤单抗自2015年1月获美国FDA和欧洲批准，用于治疗中重度斑块状银屑病患者。一年后美国FDA又批准其用于强直性脊柱炎和银屑病关节炎。之后又在2020年和2023年新增中轴型脊柱关节炎、化脓性汗腺炎两项适应症。此外，巨细胞动脉炎、肌腱病、风湿性多肌痛症这三项新适应症有望在2025年后逐年递交上市申请。正是有了全面的布局，自2015年司库奇尤单抗上市后首年便实现全球销售额2.61亿美元，随后保持高速增长。到了2023年，实现全球收入49.8亿美元，其中在美国实现收入26.36亿美元。与此同时，司库奇尤单抗在国内的商业化也取得了成功。 2019年，诺华公布了441位中国患者使用司库奇尤单抗治疗中至重度斑块状银屑病的临床3期研究。数据显示近九成接受司库奇尤单抗300毫克治疗的患者在16周内达到皮损清除或几乎清除，且症状早在治疗开始后第3周即得到迅速缓解。在疗效和安全性方面甚至优于部分国际临床数据。获批上市之后，诺华并没有将眼光局限于一、二线城市，反而开展“千县无银”项目，推动市场下沉。仅在2023年上半年，就有超300家县域医院完成流调，获得银屑病专病门诊授牌，并且帮助1004位县域皮肤科医生获得银屑病基层诊疗能力提升培训证书。在这个过程中，诺华也完成了市场教育。此外，诺华借助医保、医联体等持续拓展下沉渠道，提高了药物可及性。价格方面，司库奇尤单抗于2019年4月在国内上市，当时价格为2998元/支；2020年司库奇尤单抗纳入国家医保目录，价格从2998元/支降至1188元/支。2023年司库奇尤单抗又以870元/支的价格续约，价格进一步下降。按此推算，司库奇尤单抗年治疗费用约为35640元/年（导入期）、28512元/年（维持期）。为了提高药物可及性，诺华还与高济医疗合作推出过“一路挺你”福利项目，符合条件的患者可通过此项目对部分药费进行返款。正是依靠在立项、临床策略、适应症拓展和商业化策略等多维度的组合拳，使得司库奇尤单抗在国内的销售规模持续快速增长。国产同类产品该如何突围摸着司库奇尤单抗过河，或是国产同类产品的选择。以国内获批及在研的药物为例，可以通过目前所展开的临床试验来看他们的发展方向。可以看到除了银屑病之外，强直性脊柱炎、中轴型脊柱关节炎、克罗恩病、狼疮肾炎为主要研发适应症。部分国内IL-17临床研究项目，数据源于clinicaltrials、国家药审中心国产IL-17为了做出差异化费了不少功夫。智翔金泰的赛立奇单抗采用全人源IgG4类型抗体，亲活力更高，活性更强。同一时间获批的夫那奇珠单抗除了银屑病之外，还布局了银屑病关节炎、狼疮肾炎、格氏眼病、中轴型脊柱关节炎等多个适应症。值得一提的是好几家药企布局的中轴型脊柱关节炎，它主要分为强直性脊柱炎（AS））和放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）。据一项国内流行病学调查研究结果显示，目前axSpA的成人患病率约为0.507%，预估国内患者人数约600万。只是这个细分赛道也将面临TNF-α药物及其仿制药的竞争。此外，作为首个国产IL-17A/F双靶点药物，丽珠医药和鑫康合生物的LZM012正在开展与司库奇尤进行头对头比对银屑病疗效的临床3期试验，主要终点为以第12周时达到银屑病面积与严重程度指数（PASI）100的受试者比例（PASI100应答率）。据药审中心网站公布的信息，目前该研究已经全部入组。从发展态势来看，提高患者依从性是银屑病治疗领域的一个关键，近几年相关生物制剂也一直在改善给药方案。以司库奇尤单抗为例，国内获批时为预充式注射针，后升级为自感随心笔，采用隐藏针头设计，以期减少患者对注射药物的焦虑。注射笔形式的出现契合了当下给药便捷化的潮流，减少了对患者精细动作的要求，为患者提供了更优质的治疗体验。部分在研口服制剂，根据公开信息整理另一方面，许多药企也意识到注射毕竟不如口服简单，因此开始研发口服制剂。如礼来的DC-806和DC-853就是针对IL-17A靶点的口服药物，目前分别处于临床2期和1期。国内的成都先导也有所布局。不仅仅是IL家族，包括TYK2和PDE4在内的小分子靶向药，同样在瞄向口服银屑病领域，且进度靠前，未来IL-17生物制剂也将面临它们的挑战。总的来说，以IL-17为代表的国产自免市场即将迎来激烈的竞争，但参与者的表现却暂时未能赢得市场的青睐，此次获批的智翔金泰和恒瑞医药在二级市场并未引起多少浪花。一方面司库奇尤单抗的成功显示出银屑病药物的推广需要强大的渠道能力；另一方面，国产选手的蜂拥而至让市场无法判断究竟谁既有实实在在的临床效果、还具有渠道优势，同时还具有灵活的定价策略及强大的商业化能力。未来市场竞争的残酷已经是毋庸置疑的，谁能在这样的环境下依靠自身综合能力脱颖而出，我们拭目以待。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

上市批准临床3期生物类似药

2024-09-13

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恒瑞、智翔金泰、康诺亚......国产自免药物「爆发了」!

近期，国产自免药物正上演着一场精彩的「速度与激情」。先是恒瑞医药、智翔金泰两款国产 IL-17A 单抗率先冲线、获得上市批准，接着恒瑞的 JAK1 抑制剂艾玛昔替尼在国内提交新适应症（用于治疗斑秃）的上市申请，康诺亚的司普奇拜单抗也在昨日获批上市，成为首个国产 IL-4Rα 靶向药物，可见国产自免药物迎来了密集收获期。更引人注目的是，还有不少国内药企在积极布局自免领域潜力新靶点。这让人不禁遐想，国产自免药物的未来究竟还有多少令人期待的惊喜？迎密集收获期国产自免药物新纪元此前，自免领域的主流药物是以艾伯维的阿达木单抗等为代表的 TNF-α抑制剂。而今，白介素（IL）和 JAK 靶向药物成为了新一代的自免药物。以白介素抑制剂为例，目前全球已获批上市的靶点类型，包括 IL-4R、IL-17A、IL-12/IL-23 等，而且各个细分赛道都诞生了年销售额超 10 亿美元的「重磅炸弹药物」，甚至是年销售额超百亿美元的「超级重磅炸弹」。 2023 年自免领域销售额头部产品图片来源：Insight 数据库整理现如今，国内药企也在这一领域迎来了密集收获期。 IL-4R 药物领域的头部产品是赛诺菲/再生元的度普利尤单抗，2023 年销售额高达 115.89 亿美元，尤其 2024 年上半年销售额约 66.6 亿美元，超越阿达木单抗、强生的乌司奴单抗，成为新一代自免「药王」。值得一提的是，国产首款 IL-4R 单抗已经诞生：康诺亚/石药集团的司普奇拜单抗（CM310）昨日获批上市，成为国产首款 IL-4R 单抗。根据非头对头研究数据显示，司普奇拜单抗治疗特应性皮炎的疗效优于度普利尤单抗。巨大的市场蛋糕，注定了这一领域竞争激烈。根据 Insight 数据库，目前还有 8 款国产 IL-4R 单抗处于Ⅲ期临床，包括康方生物的曼多奇单抗、智翔金泰 GR1802、恒瑞医药 SHR-1819、三生国健 SSGJ-611、康乃德生物 CBP-201 等。 IL-4R 单抗国内研发进度图片来源：Insight 数据库，统计截止 20240912 IL-17 单抗领域的头部产品是诺华的司库奇尤单抗，2023 年销售额达 49.8 亿美元。不久前，两款国产 IL-17A 单抗相继获批上市，打破了既往外资药企垄断的局面，分别是恒瑞医药的夫那奇珠单抗、智翔金泰的赛力奇单抗，均用于治疗中重度斑块状银屑病。此外，还有不少国产 IL-17A 单抗进入Ⅲ期临床，包括康方生物 AK111（古莫奇单抗）、君实生物 JS005、三生国健 SSGJ-608、荃信生物 QX002N、丽珠医药/鑫康合 XKH004。而且，百奥泰、石药集团和甘李药业还布局了司库奇尤单抗生物类似药，市场竞争激烈。 IL-12/IL-23 靶点的竞争同样激烈，这一领域的头部产品是强生 IL-12/23 抑制剂乌司奴单抗，2023 年销售额达 108.58 亿美元，以及艾伯维 IL-23 抑制剂瑞莎珠单抗，2023 年销售额同比增长 50.3% 至 77.63 亿美元。不过，由于专利到期的影响，2024 年上半年乌司奴单抗的销售额仅同比微增 1.8% 至 53.36 亿美元。反过来，瑞莎珠单抗今年上半年销售额继续同比大增 46% 至 47.35 亿美元。国内方面，也有不少药物临近商业化，其中康方生物 IL-12/23 单抗 AK101（依若奇单抗）、艾伯维 IL-23 抑制剂利生奇珠单抗均已申报上市，信达生物 IL-23p19 抗体匹康奇拜单抗（IBI112）正在递交上市申请，礼来 IL-23p19 抑制剂 mirikizumab 正在开展Ⅲ期临床。今年 4 月，翰森制药斥资超 11 亿元引进荃信生物 IL-23p19 抑制剂 QX004N 在大中华区的权益，目前该药正在开展针对银屑病的Ⅱ期临床和针对克罗恩病的Ⅰa 期临床试验。另外，乌司奴单抗生物类似药方面，百奥泰、华东医药/荃信生物均已申报上市，石药集团 SYSA-1902 也已处于Ⅲ期临床。国产 JAK 抑制剂：迪哲领跑，泽璟、恒瑞接力除白介素抑制剂外，JAK 抑制剂也是新一代的热门自免药物。目前，全球已有近 20 款 JAK 抑制剂获批上市，其中头部产品包括诺华/Incyte 的芦可替尼、艾伯维的乌帕替尼，2023 年销售额分别达 43 亿美元、39.7 亿美元。 2024 年上半年，乌帕替尼销售额继续同比增长 57.3% 至 25.23 亿美元，仅次于诺华的 IL-17 单抗司库奇尤单抗（28.52 亿美元），同期芦可替尼的销售额也达到 24.34 亿美元。国内方面，JAK 抑制剂市场竞争相当激烈。据 Insight 数据库显示，截止 2024 年 9 月 12 日，已有 10 款 JAK 抑制剂在中国获批上市，4 款 JAK 抑制剂处于 NDA 阶段，另外还有 53 款 JAK 靶点的临床阶段药品，主要适应症集中于类风湿关节炎、特异性皮炎等自免疾病。 JAK 抑制剂国内研发进度图片来源：Insight 数据库国产 JAK 抑制剂方面，迪哲医药的戈利昔替尼进度处于第一梯队（已获批上市），已于今年 6 月获批上市，单药适用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。但是其适应症布局主要集中在肿瘤领域，自免相关领域适应症尚未进入临床阶段。 PTCL 在所有非霍奇金淋巴瘤中生存率最低，r/r PTCL 患者的生存预后极差，针对这一群体的既往单药治疗效果极为有限，3 年生存率仅为 23%，中位总生存期（OS）仅 5.8 个月，并且该领域近十年没有创新药上市。由此，戈利昔替尼成为了全球首个且唯一作用于 JAK/STAT 通路的治疗 r/r PTCL 的新药物，突破了这一领域的临床治疗瓶颈。进度处于第二梯队（已申报上市）的国产 JAK 抑制剂，包括恒瑞医药的艾玛昔替尼（SHR0302）、泽璟制药的吉卡昔替尼（曾用名：杰克替尼）。艾玛昔替尼是恒瑞自研的新一代高选择性 JAK1 抑制剂，对 JAK1 的选择性是对 JAK2 的 16 倍，目前已在国内递交了 4 项适应症的上市申请，包括用于强直性脊柱炎、特应性皮炎、类风湿关节炎和斑秃，其中前 3 项适应症有望于 2025 年上半年获批上市，目前在自免领域是国产 JAK 抑制剂中进展最快的。吉卡昔替尼是一种新型 JAK 和 ACVR1 双抑制剂类药物，对 Janus 激酶包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 具有显著的抑制作用，目前除已提交治疗中、高危骨髓纤维化的上市申请外，针对斑秃、特应性皮炎、强直性脊柱炎、特发性肺纤维化、斑块状银屑病等适应症均已处于 II 期临床及以上阶段。此外，国内其他在研的 JAK 抑制剂，还包括信达生物的伊他替尼（Itacitinib）、先声药业/凌科药业的 LNK01001、科伦药业 KL130008 等。潜力新靶点层出不穷自免药物研发的故事还未结束。从 TNF-α逐渐被白介素、JAK 替代，自免药物靶点呈现出明显的代际更迭。如今，自免领域还在不断冒出潜力新靶点，吸引了跨国制药巨头和国内药企的目光。这几年，MNC 巨头频繁布局炎症性肠病（IBD）等存在巨大未满足需求的自免疾病。 IBD 终生可复发，被称为「不死的癌症」，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种类型，目前尚无根治 IBD 的方法，且患者人数庞大。据流行病学数据显示，目前全球约有 600-800 万 IBD 患者，主要集中在欧美地区。目前，MNC 巨头在 IBD 领域的布局方向主要集中在 TL1A 和整合素 α4β7。例如，默沙东豪掷 108 亿美元收购 Prometheus Biosciences，拿下了治疗 UC 的 TL1A 单抗 PRA023；罗氏斥资 72.5 亿美元收购 Telavant，获得了治疗 IBD 的潜在首创新型 TL1A 抗体 RVT-3101。尤其是 α4β7 靶点已诞生了大药，武田制药的 α4β7 整合素抑制剂 Entyvio（维得利珠单抗）2023 年销售额超过 50 亿美元，而且在针对 UC 的头对头试验中击败了阿达木单抗。基于此，礼来进行了频繁布局，先是以 24 亿美元收购 Dice Therapeutics，获得口服α4β7 项目和 IL-17 小分子抑制剂，后又斥资 32 亿美元收购 Morphic Therapeutics，拿下口服α4β7 整合素小分子抑制剂 MORF-057。尽管当前国内药企鲜有布局 IBD 领域，但管线也深受 MNC 巨头青睐。今年 6 月，「自免一哥」艾伯维斥资超 17 亿美元引进了明济生物的临床前 TL1A 单抗 FG-M701，其中首付款达 1.5 亿美元，足见这类药物的市场潜力。全球 IBD 领域在研的热门靶点图片来源：Insight 数据库除 TL1A、α4β7 外，其他自免类药物靶点也层出不穷，并已验证了成药性，包括靶向 CD80/CD86 的阿巴西普，靶向 PDE-4 的阿普米司特、罗氟司特、克立硼罗，靶向 BAFF 的贝利尤单抗、泰它西普（BAFF/APRIL）等。目前，也有一些国内药企布局这类管线，其中济川药业引进恒翼生物的 PDE-4 抑制剂 HPP737。以及海南海灵的 PDE-4 抑制剂 Hemay005，均已处于 III 期临床。另外，荣昌生物的泰它西普是全球首款、同类首创 BLyS/APRIL 双靶点新型重组 TACI-Fc 融合蛋白新药，可「双管齐下」阻止 B 细胞的异常分化和成熟，从而治疗自免疾病，目前已获批治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，针对重症肌无力、原发性干燥综合症、免疫球蛋白 A 肾病（IgAN）和视神经脊髓炎频谱系疾病均已处于 III 期临床。结语国产自免药物的密集收获仅是序幕，商业化大战才是检验成果的试金石。在各个细分赛道上，国内药企需面对外资巨头的强劲挑战，以及国内同行的激烈竞争。与此同时，潜力新靶点的不断涌现，也为国产自免药物的崛起提供了无限可能，未来或许还有更多惊喜等待揭晓。封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

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