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点击蓝字 关注我们 本周，热点不少。首先是审评审批方面，很值得关注的有两个，一个是达格列净二甲双胍缓释片首仿在中国获批上市，另一个是恒瑞医药一线治疗胃癌的1类新药申报上市；其次是研发方面，多个药取得重要进展，非常值得一说的是，恒瑞帕金森病新药启动Ⅲ期临床以及迪哲医药公布舒沃替尼最新肺癌研究数据，超92%患者靶病灶缩小；最后是交易及投融资方面，欧加农12亿美元收购Dermavant，获得本维莫德乳膏权益。 本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资三大板块，统计时间为9.16-9.20，包含27条信息。  审评审批 NMPA 上市 批准 1、9月18日，NMPA官网显示，宣泰医药的达格列净二甲双胍缓释片获批上市，这是该品种国内首家获批的仿制药。达格列净二甲双胍缓释片是一种SGLT2抑制剂，原研由阿斯利康开发，于2023年6月在国内获批上市，用于治疗2型糖尿病。目前，国内多家药企的该品种仿制药已进入申报上市阶段，包括正大天晴、齐鲁制药、华海药业、石家庄四药及南京方生和等。 申请 2、9月18日，CDE官网显示，奥默医药和仙琚制药联合开发的1类新药奥美克松钠注射液申报上市，预测用于治疗拮抗中度肌松和深度肌松。奥美克松钠（Aom0498）是其自主研发的新一代靶向肌松拮抗剂。 3、9月19日，CDE官网显示，恒瑞医药1类新药瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）申报上市，联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。SHR-1701是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，经查询，国内外尚无同类产品获批上市。 4、9月20日，CDE官网显示，EyePoint Pharmaceuticals、欧康维视（Ocumension）等联合开发的地塞米松植入剂（商品名：DEXYCU、OT-502）申报上市。OT-502是一种新型、可生物降解的缓释抗炎药物，旨在为眼科医生提供一种术毕单次注射缓释激素的选择。 临床 批准        5、9月18日，CDE官网显示，普方生物1类新药注射用PRO1286获批临床，拟用于治疗实体瘤患者。这是一款在研的EGFR与cMET靶向双特异性抗体偶联药物（ADC），2024年5月，Genmab公司已经完成对普方生物的收购，收购金额为18亿美元。 6、9月18日，CDE官网显示，恒瑞医药1类新药SHR-1905注射液获批临床，拟开发用于12-17周岁的青少年哮喘患者。SHR-1905为恒瑞医药研发的TSLP单克隆抗体，此前恒瑞与OneBio公司达成一项高达10.5亿美元的合作，将该产品在大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化独家权利授予OneBio公司。 7、9月18日，CDE官网显示，和记黄埔医药1类新药HMPL-760胶囊获批临床，适应症为联合R-GemOx（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/RDLBCL）。HMPL-760是一款第三代非共价BTK抑制剂。 8、9月18日，CDE官网显示，上海医药1类新药SPH4336片获批临床，联合奥希替尼治疗KRAS突变型晚期实体瘤。SPH4336是一种新型高选择性口服抑制剂，具有广谱的抗肿瘤作用。该产品对CDK4/6靶点具有较高的选择性，同时具有广谱抗Rb阳性肿瘤活性。 9、9月18日，CDE官网显示，挚盟医药1类新药CB03-154片获批临床，拟开发治疗成人肌萎缩侧索硬化（又称“渐冻症”，ALS）。CB03-154片是一款KCNQ2/3选择性开放剂。该产品此前治疗ALS适应症已经获得美国FDA授予孤儿药资格。 10、9月19日，CDE官网显示，贝达药业的CFT8919胶囊获批临床，拟开发用于携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者。这是贝达药业与C4Therapeutics合作开发的一种具有口服生物利用度的变构BiDAC™（双功能蛋白）降解剂。 11、9月19日，CDE官网显示，强生（Johnson&Johnson）1类新药bleximenib胶囊获批临床，拟用于治疗携带组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2A重排（KMT2Ar）或核磷蛋白1基因突变（NPM1m）的复发/难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。bleximenib是一款Menin-KMT2A相互作用抑制剂，正在国际范围内开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究。 12、9月20日，CDE官网显示，百济神州1类新药注射用BGB-C354获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤患者。BGB-C354是一款靶向B7-H3的抗体偶联药物（ADC），是百济神州在实体瘤领域布局的一款新分子实体，本次为该产品首次在中国获批临床。 优先审评 13、9月19日，CDE官网显示，乐普生物的注射用维贝柯妥塔单抗（MRG003）拟纳入优先审评，用于治疗既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者。该药物是进度最快的国产EGFR ADC。 FDA 上市 批准  14、9月17日，FDA官网显示，默沙东的PD-1单抗帕博利珠单抗（商品名：Keytruda、K药）获批新适应症，用于联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤（MPM）。目前，全球仅3款创新疗法获批用于治疗MPM，包括纳武利尤单抗（BMS/小野制药）、TTFields（Novocure/再鼎医药）和K药。 15、9月17日，FDA官网显示，诺华的CDK4/6抑制剂瑞波西利与芳香化酶抑制剂(AI)获批，联合用于激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的Ⅱ期和Ⅲ期早期乳腺癌(EBC)高复发风险患者（包括淋巴结阴性N0患者）的辅助治疗；广泛适用于复发风险较高的HR+/HER2-Ⅱ期和Ⅲ期EBC，将符合CDK4/6抑制剂辅助治疗条件的人群增加了约一倍。 16、9月18日，FDA官网显示，阿斯利康的贝那利珠单抗（Benralizumab、商品名：Fasenra）获批新适应症，用于治疗嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。贝那利珠单抗是一款抗IL-5受体（IL-5Rα）单抗，2017年11月，首次在美国获批上市，用于12岁及以上的重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）患者的附加维持治疗。2019年10月，预填充一次性自动注射笔获批，至此以后患者可自行注射用药。 17、9月18日，FDA官网显示，再生元和赛诺菲的度普利尤单抗（商品名：Dupixent）递交补充生物制品许可申请（sBLA），用于治疗慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）青少年患者。度普利尤单抗是再生元和赛诺菲合作开发的一款抗IL-4Rα全人源单抗，成为了美国第一种针对12-17岁青少年CRSwNP患者的疗法。 研发 临床状态 18、9月18日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，赛诺菲（Sanofi）启动了amlitelimab注射液的一项新的国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究，旨在评估该产品针对12岁及以上中重度特应性皮炎患者的疗效和安全性。Amlitelimab是一种皮下注射的完全人源化、非耗竭性单克隆抗体，它能与OX40L结合，旨在恢复促炎及调节性T细胞之间的免疫稳态。 19、9月18日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，石药集团启动一项多中心、随机、开放、阳性对照Ⅲ期临床试验，比较其司美格鲁肽注射液和原研药治疗肥胖患者的有效性和安全性。这是国内第四款启动肥胖Ⅲ期临床的司美格鲁肽。 20、9月19日，Clinicaltrials官网显示，恒瑞登记了一项HRG2010治疗帕金森病的Ⅲ期临床（NCT06598735）。HRG2010胶囊是恒瑞自主研发的卡比多巴+左旋多巴新型复方缓释胶囊，以卡比多巴-左旋多巴缓释片为对照，主要终点指标为第21周「停药」时间与基线相比的变化。目前国内外已上市的同类产品主要包括多巴丝肼片（商品名：美多芭）、恩他卡朋双多巴片（商品名：达灵复）和卡左双多巴缓释片（商品名：息宁）。 21、9月19日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，艾伯维登记了一项评估Epcoritamab+利妥昔单抗和来那度胺对比化学免疫疗法在既往未接受过治疗的滤泡性淋巴瘤受试者中的Ⅲ期临床试验。Epcoritamab是全球第3款获批的CD20×CD3双抗。 临床数据 22、9月17日，默沙东和第一三共公布了patritumab deruxtecan治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的Ⅲ期HERTHENA-Lung02研究达到了PFS的主要终点。与铂联合培美曲塞诱导化疗后再接受培美曲塞维持化疗相比，该药治疗后患者实现显著的PFS统计学改善。该药是一款采用第一三共技术设计的潜在first-in-class靶向HER3的DXd抗体偶联药物（ADC）。 23、9月17日，迪哲医药公布了高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）国际多中心注册临床研究“悟空1B”（WU-KONG1PartB、WU-KONG1B）临床数据。研究显示，舒沃替尼二/后线治疗EGFR20号外显子插入突变（exon20ins）非小细胞肺癌（NSCLC）各亚组获益与全球整体人群一致。2023年8月，该药在中国获批上市。 24、9月18日，阿斯利康（AstraZeneca）公布了第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗Ⅲ期不可切除的EGFR突变非小细胞肺癌的临床（LAURA）结果，与安慰剂相比，奥希替尼将CNS进展或死亡风险降低了83%。此外，奥希替尼治疗的中位至远处转移时间（TTDM）也显示出具有临床意义的改善，12个月时接受奥希替尼治疗组患者TTDM累计发生率为11%，而接受安慰剂组治疗患者为37%。2024年6月，奥希替尼递交了该适应症的上市申请。 25、9月18日，和誉医药公布了小分子FGFR4抑制剂依帕戈替尼（ABSK011）在Ⅰ期临床试验中针对FGF19过表达的晚期肝细胞癌的临床数据。依帕戈替尼220mgBID组在经免疫检查点抑制剂（ICIs）和多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（mTKIs）治疗的FGF19过表达肝细胞癌患者中展现出优异的有效性，其总体缓解率（ORR）达到44.8%，中位缓解持续时间（mDOR）为7.4个月，中位无进展生存期（mPFS）达到5.5个月。 26、9月19日，Aligos公布了甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂ALG-055009在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)患者中的Ⅱa期HERALD研究的积极顶线结果。第12周，肝脏脂肪相对减少中位数高达46.2%，且剂量反应明显。 交易及投融资 27、9月18日，欧加农（Organon）宣布，将收购Roivant子公司Dermavant Sciences。该交易预计将于2024年Q4完成。欧加农预计该交易不会导致其资本配置的优先级发生变化。根据协议条款，收购总交易额约为12亿美元，包括1.75亿美元的首付款、7500万美元的监管里程碑付款以及9.5亿美元的某些商业里程碑付款。 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

本周，生物医药创投领域依然活跃。Insight 数据库显示，本周全球范围内共发生 24 项医药交易和 12 起新药投融资事件（截至9月20日）。 在授权合作方面，诺和诺德、艾伯维、礼来等跨国药企均有合作开发创新疗法。其中： 诺和诺德先后达成两次合作，总金额超过 11 亿美元； 欧加隆 12 亿美元收购自免新锐也备受关注，因为后者核心产品来自中国； 贝达药业、优锐医药等中国公司也分别就新药签订经销协议； 另外，还有多家海外公司就技术、平台或产品达成合作，涉及 3D 技术、药物递送、基因编辑疗法、双特异性抗体、TCR 蛋白药等方向。 在新锐融资方面： 从药物类型来看，除了传统的小分子和抗体药物，细胞疗法、癌症疫苗、RNA 疗法等新分子领域均获得资本支持。 从地区分布来看，本周获得融资的 Biotech 主要来自美国，占比超过 83%。 从金额来看，以靶向疗法开发新锐 Nuvalent 融资金额最高，该公司完成 5.75 亿美元增发。 下面，Insight 数据库将分别节选部分备受关注的融资交易案例做介绍，仅供读者参阅。 多家跨国药企达成新合作    诺和诺德 5.3 亿美元合作开发 RNA 编辑药物 Korro Bio 与诺和诺德达成合作，旨在开发针对两个未公开靶点的 RNA 编辑候选药物，这些靶点可用于治疗肥胖、糖尿病和心血管疾病等疾病。根据协议，诺和诺德将支付 5.3 亿美元的预付款和里程碑付款，外加两个项目研发活动的分级特许权使用费和研发资金。Korro Bio 将负责这两个项目的临床前开发，随后诺和诺德可以选择进行临床测试。 Korro Bio 表示，其 OPERA 平台使用寡核苷酸来「利用人体内的自然过程」，通过对编码 mRNA 进行改变来调节蛋白质功能。由于该技术不影响 DNA，因此其 RNA 编辑方法精确且可调，具有提高特异性和长期耐受性的潜力。   诺和诺德 6 亿美元布局肝外 LNP 递送技术 NanoVation Therapeutics 宣布与诺和诺德达成合作，旨在开发创新基因药物以治疗心脏代谢性疾病和罕见病。根据协议，NanoVation 公司将获得研究资金，并有资格在多年合作中获得高达约 6 亿美元的预付款及潜在里程碑付款。诺和诺德将获得该公司 LNP 技术在两个主要项目中的全球独家使用许可，并在未来扩展至多达五个针对心脏代谢性和罕见病的额外靶点。 NanoVation 公司拥有一个广泛且不断扩展的创新脂质和 LNP 成分库，并已开发出专有长循环脂质纳米粒子（lcLNP）RNA 递送技术。在临床前研究中，该技术展示了比传统递送系统更高的效力、安全性和稳定性，能够将核酸递送至肝脏以外的各种细胞类型。   艾伯维超 3 亿美元合作开发青光眼疗法 Ripple Therapeutics 宣布与艾伯维合作并签署许可协议，以开发下一代青光眼治疗药物 RTC-620。根据协议，Ripple 公司将领导 RTC-620 的临床前开发，行使期权后，艾伯维将领导其临床和商业化活动。为此，Ripple 公司将获得 2180 万美元的预付款，并有资格获得高达 2.9 亿美元的期权费和里程碑付款，以及净销售额的分级特许权使用费。 RTC-620 是一种可生物降解的缓释药物递送前房内植入物，具有重复给药的特点，可降低开角型青光眼或高眼压患者的眼内压。Ripple 公司的创新药物递送平台可使药物在不使用聚合物或赋形剂的情况下，被设计成控释药物。   Axcelead DDP 与礼来合作开发多个药物 Axcelead DDP 宣布，已与礼来就多个药物发现项目达成战略研究与合作协议。Axcelead DDP 通过其完善的药物发现能力和创新技术（包括人工智能）生成候选药物，致力于推动药物发现的创新进步。根据协议，Axcelead DDP 将获得预付款，并有资格根据每个药物发现项目的进展获得额外的里程碑付款。   欧加隆 12 亿美元收购自免新锐，后者核心产品来自中国 欧加隆与 Dermavant Sciences 宣布签署最终协议，将收购后者并囊获其创新疗法 Vtama（tapinarof）乳膏。Dermavant Sciences 是一家专门从事免疫皮肤病学的生物制药公司。根据协议，欧加隆将支付 1.75 亿美元的前期付款和 7500 万美元的里程碑付款，以及高达 9.5 亿美元的商业里程碑付款。 Vtama 乳膏是一种非类固醇的每日一次局部治疗药物，通过激活皮肤中的芳烃受体来减少炎症并恢复皮肤屏障。该产品已于 2022 年 5 月获得美国 FDA 批准，用于治疗成人轻度、中度和重度斑块型银屑病。FDA 还在审评该药另一份补充新药申请，以评估其作为治疗成人和两岁及以上儿童特应性皮炎的潜在疗法。 值得一提的是，Vtama 中文通用名为本维莫德，该药最初由中国天济医药和中昊药业联合开发，天济医药于 2012 年将本维莫德的境外开发权授予 GSK，后者又于 2018 年 7 月转让给 Dermavant 公司。在中国，本维莫德乳膏已通过优先审评审批程序获批上市，用于适合局部治疗的成人轻至中度稳定性寻常型银屑病，并已纳入国家医保目录。 贝达药业、优锐医药等中国公司获得新药商业化权益   贝达药业与禾元生物签订 1 类新药经销协议 贝达药业拟与禾元生物签订药品区域经销协议，禾元生物委托贝达药业在约定区域内独家经销植物源重组人血清白蛋白注射液（商品名为奥福民，HY10010）。 HY1001 是利用水稻胚乳细胞表达，经提取、纯化的治疗用生物制品 1 类新药，其新药上市申请被 CDE 以「临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药」为由纳入优先审评，拟用于治疗低白蛋白血症。   Altamira 扩大与优锐医药的许可和分销协议 Altamira Therapeutics 宣布，其关联公司 Altamira Medica 已与其合作伙伴优锐医药达成协议，将其 Bentrio 鼻喷雾剂独家许可和分销协议所涵盖的地区扩展至东南亚和东亚的多个国家。根据修订后的协议，优锐医药的权益将从中国大陆、香港、澳门地区及韩国，扩展到新加坡、马来西亚、泰国、菲律宾、印度尼西亚、越南和中国台湾。 Bentrio 是一种不含药物和防腐剂的鼻腔喷雾剂，可用于帮助防护空气传播的过敏原（如花粉或室内尘螨）。自 2022 年底以来，优锐医药一直在中国香港营销 Bentrio，并于最近在 CDE 提交注册申请。   奥赛瑞生物与普利药业签署合作 奥赛瑞生物与普利药业宣布，双方签署关于铁纳米磁共振造影剂 IND 阶段的研发合作协议。此次签约是在普利制药已基本完成聚多巴氨基酸胶束的新型磁共振对比剂，及肿瘤诊疗一体化药物早期研究-候选化合物（PCC）确认的基础上进行。签约后，该公司将继续开发候选化合物，并按照中美申报要求进行 IND 申请。 其它授权合作   日本新药株式会社 15 亿美元获 DMD 新药分销权益 日本新药株式会社（Nippon Shinyaku）和 Capricor Therapeutics 宣布签署一份意向书，规定在未来几个月内独家谈判 CAP-1002（Deramiocel）在欧洲境内治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的独家分销协议。根据协议，Capricor 公司将获得 1500 万美元的股权投资，并在签署最终协议后获得 2000 万美元的预付款，潜在里程碑付款高达 7.15 亿美元以及两位数的产品收入，合作潜在总额约为 15 亿美元。 CAP-1002 是一种基于外泌体的细胞疗法，由人类同种异体心脏球衍生细胞组成，拟开发用于治疗各种 DMD，无论基因突变类型如何。在美国进行的一项 2 期研究 HOPE-2 显示，该产品可使晚期 DMD 患者的上肢和心脏功能得到改善。目前，该产品正在美国多家医院进行 3 期 HOPE-3 研究。   Vectura Fertin Pharma 近 3 亿英镑出售子公司 Philip Morris International 子公司 Vectura Fertin Pharma 宣布，将其子公司 Vectura 出售给 Molex Asia Holdings，并建立主服务协议（MSA）以开发 Vectura Fertin Pharmas 的吸入疗法专有管线。此次出售包括 1.5 亿英镑的预付现金对价，以及高达 1.48 亿英镑的潜在延期付款。 Vectura 公司擅于吸入药物装置设计和配方。出售后该公司将由 Molex 公司旗下的 Phillips Medisize 运营，这将增强后者向制药客户提供更广泛的吸入组合药物设备和解决方案的能力。   MaxCyte 与 Kamau 合作开发遗传病细胞疗法 MaxCyte 与 Kamau Therapeutics 达成合作，后者将使用前者的 Flow Electroporation 技术和 ExPERT 平台的非独家研究、临床和商业权利，以支持其同源定向修复（HDR）新型基因校正技术开发。对此，MaxCyte 公司有权获得年度许可费和与项目相关的收入。 Kamau 是下一代基因校正公司，其平台建立在 HDR 编辑的基础上，以第一代 CRISPR-Cas9 技术为基础，不仅切割 DNA，还提供修复 DNA 的模板。MaxCyte 公司的 ExPERT 仪器组合是下一代电穿孔技术，用于复杂和可扩展的细胞工程。 新锐融资   Nuvalent 完成 5.75 亿美元增发 Nuvalent 公司宣布完成普通股的大规模公开发行，扣除承销折扣、佣金和其他发行费用后，此次发行的总收益约为 5.75 亿美元。 Nuvalent 公司专注于为癌症患者创造精确的靶向疗法，旨在克服现有疗法对临床证明的激酶靶点的限制。目前，该公司正在推进多种小分子新药管线，包括针对 ROS1 阳性、ALK 阳性和 HER2 突变非小细胞肺癌的候选药，以及多个处于药物发现阶段的研究项目。   Nura Bio 完成超 1.4 亿美元 A 轮融资 Nura Bio 宣布完成超过 1.4 亿美元的 A 轮融资。这包括在 2020 年宣布的首轮 7300 万美元，以及在这基础上增加的 6800 万美元。本轮融资由创始投资人 The Column Group 领投，Samsara Bio Capital、Euclidean Capital、Sanofi Ventures 参与投资。 Nura Bio 正在开发神经保护性小分子疗法用于治疗衰弱性神经疾病。其中，NB-4746 是该公司小分子产品线中的主要资产，这是一种脑渗透性 SARM1 抑制剂，已被证明可以预防轴突退化，并在多种神经损伤和疾病的临床前模型中被证明可提供神经保护。Nura Bio 计划于 2025 年启动该产品的 1b/2 期试验。   GCTx 公司募资 7500 万美元 GC Therapeutics（简称 GCTx）宣布走出隐匿模式。该公司已完成由 Cormorant Asset Management 领投的 6500 万美元 A 轮融资，筹资总资金达到 7500 万美元，其他投资人包括 Mubadala Capital、Andreessen Horowitz (a16z) Bio + Health 等。 GCTx 公司致力于开发 first-in-class 和 best-in-class 的现货型细胞疗法，用于治疗胃肠道、神经和免疫性疾病。其诱导多能干细胞（iPSC）编程平台 TFome 由知名科学家团队发明和开发，可克服与细胞治疗相关的开发和扩展复杂性。   Brenus Pharma 完成 2500 万美元 A 轮融资 Brenus Pharma 宣布完成 2500 万美元 A 轮融资，由投资基金 Angelor 领投，UI Investissement、Fonds Régional Avenir Industrie 等参与投资。 本次融资所得款项将用于全额资助 STC-1010 癌症疫苗的首次人体概念验证，适应症为转移性结直肠癌一线治疗。同时，该产品将扩展到其他类型的胃肠道肿瘤，如胰腺癌、肝癌。Brenus Pharma 还计划加快其在其他实体瘤适应症方面的产品组合的开发，特别是第二个候选产品 STC-1020。   Syntax Bio 筹集 1500 万美元 Syntax Bio 在 Astellas Venture Management 和 Illumina Ventures 的支持下成立，并筹集 1500 万美元，其他投资者包括 DCVCBio、Civilization Ventures、EGB Capital 和 Portal Innovations。 Syntax Bio 专注于利用其新型 Cellgorithm 平台技术从干细胞中产生治疗性细胞。该平台可在表观遗传水平上模拟人类发育过程，使用改良的 CRISPR 系统以自动和时间控制的方式调节内源性基因。通过加速细胞分化，该技术显著减少了产生高价值细胞类型所需的时间，克服了干细胞衍生疗法中长期存在的挑战。   ImmunOs 在 C 轮融资中筹集 1100 万美元 ImmunOs Therapeutics 宣布在 C 轮融资中筹集 1100 万美元。本轮融资由 Gimv、Pfizer Ventures、Mission BioCapital、BioMed Partners 领投，并得到新投资者 Double Point Ventures 和其他现有投资者的支持。 目前，ImmunOs 公司正利用其基于免疫系统调节 HLA 的技术平台，开发用于治疗癌症和自身免疫性疾病的 first-in-class 新药。本次融资将进一步资助其主导项目 IOS-1002 正在进行的临床试验，以完成 1a 期剂量递增临床试验。这是一种针对 LILRB1（ILT2）、LILRB2（ILT4）和 KIR3DL1 的检查点抑制剂，拟用于治疗晚期实体瘤。   Altamira 完成 1200 万美元公开募股 Altamira Therapeutics 宣布完成 1200 万美元的公开募股。该公司正在开发和提供基于肽的纳米粒子技术，用于将 RNA 高效递送到肝外组织。目前，Altamira 公司已有两个使用其专有递送技术的临床前开发阶段 siRNA 项目，分别是用于治疗 KRAS 驱动癌症的 AM-401，以及用于治疗类风湿性关节炎的 AM-411。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

摘要：在过去二十年中，病毒样颗粒（VLPs）引起了广泛关注。基于VLP的疫苗已获批准用于预防三种传染病——乙型肝炎病毒、人类乳头瘤病毒和戊型肝炎病毒；它们非常有效，并能提供持久的免疫反应。除此之外，其他病毒（包括感染人类、动物、植物和细菌的病毒）的VLPs也在开发中。这些VLPs，尤其是来自人类和动物病毒的VLPs，作为独立疫苗用于预防VLPs来源的病毒。此外，包括来自植物和细菌病毒的VLPs在内的VLPs，作为平台用于展示来自其他传染病或代谢疾病（如癌症）的外来肽抗原，即它们可用于开发嵌合VLPs。嵌合VLPs的目标是增强展示在VLPs上的外来肽的免疫原性，而不一定是平台本身。本综述总结了已获批准和正在开发的用于人类和兽医用途的VLP疫苗。此外，本综述总结了已开发并在临床前研究中测试的嵌合VLP疫苗。最后，综述以VLP疫苗相对于传统疫苗方法（如减毒活疫苗和灭活疫苗）的优势作为结论。 1.引言 病毒感染了广泛的生物，包括人类、植物、动物、鸟类、昆虫以及微生物（例如，真核生物和原核生物）。病毒的一个独特特点是它们的结构蛋白、包膜蛋白或衣壳蛋白以及其他结构蛋白，可以独立或集体自发自组装形成不含病毒基因组的病毒样颗粒（VLPs）。因此，任何病毒都可以用来开发VLPs；VLPs可以通过将编码感兴趣病毒蛋白的结构基因克隆到表达载体中来开发（图1）。表达载体取决于将在其中表达蛋白（s）的表达系统，有时，如果表达系统（包括哺乳动物、昆虫和细菌）与病毒通常感染的细胞不同，则对蛋白进行密码子优化。然后，携带结构蛋白（s）DNA的载体被转染/转化到感兴趣的细胞中，在那里DNA被转录和翻译。翻译的蛋白折叠并组装形成VLPs。VLPs在生物医学科学中有多种应用，例如：（i）治疗——将药物/货物运送到特定的癌细胞；（ii）体内成像——装载荧光团的VLPs；（iii）诊断测试——使用装甲RNA作为传染病的阳性对照；（iv）疫苗开发。本综述仅关注后者：VLPs在疫苗开发中的应用。 图1. 一个示意图，展示了VLPs和嵌合VLPs的生成。一种病毒的衣壳蛋白被克隆到一个表达载体中。带有衣壳蛋白的载体也可以用来将外来肽插入到衣壳蛋白中（底部）。然后，每个载体被转化或转染到一个表达系统中，在那里蛋白质被表达并组装成VLPs。 VLPs具有许多不同于传统疫苗的特点，这使它们成为非常有吸引力的疫苗设计平台。它们在尺寸（20-200纳米）、几何形状（即多价表位的二十面体结构）以及激活T辅助细胞的能力方面模仿它们来源的病毒。VLPs自然编码T辅助细胞表位，这些表位由抗原呈递细胞（APCs）与主要组织相容性复合体（MHC）II类一起呈递给T辅助细胞。除了APCs的共刺激分子外，表位的呈递还导致T辅助细胞的激活。这激活了T辅助细胞分泌细胞因子，激活了其他免疫细胞，如巨噬细胞、B细胞和T细胞（图2）。VLPs还可以被设计为包裹内源性佐剂，如单链（ss）RNA，以刺激先天免疫反应，如下所述：ssRNA与位于免疫细胞的细胞内隔室（例如，内质网）的Toll样受体TLR7和TLR8结合。ssRNA与TLR7和TLR8的结合导致受体的激活，这些受体向下发送信号，导致细胞因子（例如，干扰素α、干扰素γ、TNFα、IL-1β、IL-6和IL-12）的表达/分泌。分泌的细胞因子激活先天免疫细胞，以及控制病原体入侵的适应性免疫系统的细胞。这一特性还增强了VLPs的免疫原性，即使是在较低剂量下。此外，VLPs被认为是安全的，因为它们不包含病毒基因组，因此不能复制。值得一提的是，像任何疫苗一样，VLPs可能会引起副作用，如注射部位的疼痛和肿胀。因此，VLPs在过去二十年中作为疫苗设计的有吸引力的平台引起了相当大的关注。虽然来自人类和动物病毒的VLPs被开发用于保护人类和动物免受VLPs来源的病毒的侵害，但来自其他生物（包括植物和原核微生物）的VLPs被开发用于展示人类和动物病毒的异源抗原，即开发嵌合VLPs（图1，底部）。嵌合VLPs的目标是引发对平台上展示的异源抗原的免疫反应，而不一定是平台本身。值得一提的是，来自人类或动物病毒的VLPs也可以用来开发嵌合VLPs，其中在VLP上展示的异源抗原来自其他人类病毒（图1，底部）。 图2. VLPs激活免疫反应。抗原呈递细胞吞噬并处理VLPs成片段，这些片段在MHC类II的帮助下呈递给T辅助细胞（顶部图像）。这导致T辅助细胞的激活，它们分泌激活B细胞的细胞因子（下方）。B细胞也通过VLPs交联B细胞受体（BCRs）被激活。激活的B细胞分裂并分化成浆细胞和记忆细胞（这里未显示）。浆细胞向体内分泌抗体，这些抗体中和了VLPs来源的感兴趣病毒。 2.来自人类病毒的VLP疫苗  已经开发了（还有一些仍在开发中）使用感染人类的病毒的VLPs（表1）。事实上，基于VLP的疫苗已获批准用于预防三种人类病毒感染，即乙型肝炎病毒（HBV）、人类乳头瘤病毒（HPV）和戊型肝炎病毒（HEV）。其中，全球至少有九种基于HBV的VLP疫苗已获批准，包括Engerix-B、Recombivax HB、Euvax B、Hepavax-Gene、GenHevac B、GenVac B和Heberbiovac HB。这些疫苗基于HBV表面抗原；其中一些疫苗；例如，Engerix-B和Recombivax HB，自20世纪80年代中期以来一直在使用，它们对其他HBV基因型，如A型和C型，提供交叉保护。尽管这些疫苗对其他基因型提供交叉保护，但已报道了几种疫苗逃逸病毒突变株。尽管如此，HBV保护性抗体在某些个体中可持续长达30年。接种时的年龄似乎与HBV抗体反应有关。例如，平均年龄36岁接种的个体产生的抗HBV抗体比平均年龄32岁接种的个体少。然而，一次加强注射使94%抗体水平低的个体的抗体水平提高。 三种基于VLP的疫苗——Gardasil-9、Gardasil-4和Cervarix——已在全球范围内获得批准，用于预防人类乳头瘤病毒。这些VLPs源自主要衣壳蛋白L1；它们提供针对两种至七种HPV类型的保护——HPV16、18、31、33、45、52和58——这些类型与70-90%的宫颈癌病例相关。它们还提供针对两种HPV类型的保护——HPV6和11——与约90%的生殖器疣相关。对Cervarix和Gardasil-4的免疫反应至少持续13年，而Gardasil-9的免疫反应至少持续6年。Cervarix疫苗在接种11年后对HPV35、31、33、45和58提供21-64%的交叉保护。另一方面，接种Gardasil-4的90%个体在14年后对异源HPV类型（HPV6、11和16）有抗体，52%对HPV18有抗体。值得一提的是，这三种疫苗的长寿研究正在进行中。另外两种有潜力提供更广泛保护的HPV疫苗正在进行临床试验；一种11价候选疫苗，含有未公开的HPV类型，和一种14价候选疫苗，分别处于III期和I期临床试验。预计14价候选疫苗将提供针对HPV6、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59的保护。 在中国，一种用于预防HEV的基于VLP的疫苗（Hecolin）已获批准；评估其在其他国家——孟加拉国和美国——的效力的临床试验正在进行中。该疫苗基于来自HEV基因型1衣壳蛋白开放阅读框2的氨基酸368-606。在16至64岁个体中，接种三剂疫苗后的12个月有效率为100%。在老年人中，即大于65岁的个体，接种Hecolin的97.3%个体在第三个月（第7个月）后的1个月内血清转换。此外，87%的接种者体内可检测到至少持续4.5年的抗体。该疫苗针对基因型1、2和4提供保护，并预计在较小程度上对基因型3提供交叉保护。 除了上述批准的基于VLP的疫苗外，还有几种候选基于VLP的疫苗正在开发中。Pumpens和Pusko的一本新书提供了一份全面的总结，介绍了从各种病毒开发的候选基于VLP的疫苗[1]。已开发并测试的VLPs包括流感病毒、SARS-CoV-2、人类免疫缺陷病毒和寨卡病毒。表1总结了一些从人类病毒开发的VLPs在临床前和临床试验中的情况。这些VLPs源自包膜蛋白、衣壳蛋白或两者兼有，并使用各种表达系统表达，如哺乳动物细胞、昆虫细胞、酵母细胞和细菌细胞，以及转基因植物。其中一些VLPs的效力可与传统方法开发的批准疫苗相媲美。例如，使用来自两种流感A亚型——H1N1和H3N2——的结构蛋白开发的杂交VLPs进行免疫接种，其免疫原性与批准的灭活流感病毒疫苗（Vaxigrip；H2N3）一样；IgG反应的标准化中位荧光强度>107。同样，用来自寨卡病毒或埃博拉病毒的VLPs免疫小鼠，提供高达100%的存活率，而对照小鼠则没有存活。 源自人类病毒的VLPs也被用来开发针对其他人类病毒的候选疫苗。例如，源自HBV的VLPs已被用来开发针对幽门螺杆菌（H. pylori）、丙型肝炎病毒（HCV）、与HPV相关的癌症和四种登革热病毒血清型的候选疫苗（表2）。在临床前研究中，用来自H. pylori的肽段展示的嵌合HBV VLPs免疫的小鼠细菌负担减少。在其他研究中，用来自HCV和登革热病毒的肽段展示的HBV VLPs免疫的小鼠的血清中和并保护小鼠免受HCV和登革热病毒感染。此外，展示来自HPV16 E7的肽段的HBV VLPs在HPV相关癌症的小鼠模型中抑制肿瘤。 3.源自兽医病毒的VLP候选疫苗 源自感染动物和鱼类的病毒的VLPs也被用来开发针对影响各种动物的病毒的疫苗，包括猪、兔、羊、马、鸡和鱼（表3）。例如，源自猪圆环病毒-2（PCV-2）的VLPs在小鼠中引发更好的抗体反应，优于商业亚单位疫苗。PCV-2与仔猪断奶后多系统消瘦综合征相关。在羊中，用源自蓝舌病病毒的VLPs免疫提供与活疫苗（单价BTV-8）相同的保护水平。在马驹中，用源自三种非洲马病病毒——AHSV-6、AHSV-3和AHSV-1——的嵌合VLPs免疫，引发了针对这些病毒的中和抗体，尽管水平较低。在鸡中，用来自不同亚型/株的流感A病毒的马赛克VLPs免疫，或用源自传染性法氏囊病病毒的VLPs免疫，比商业灭活疫苗（例如，H6N2用于流感病毒）提供更好的保护（表3）。与此同时，在鱼类中，用源自红点石斑鱼神经坏死病毒（RGNNV）的VLPs免疫，将死亡率降低到约3.3%，相比之下，用商业灭活疫苗OceanTect病毒性神经坏死和对照组（死亡率分别为10%和约79%）免疫。此外，用源自大西洋鳕鱼神经坏死病毒的VLPs免疫鱼类，将死亡率降低到14%，相比之下，对照组的死亡率降低到只有约80%。 源自动物病毒的VLPs也被用作平台，开发针对其他病毒感染的候选疫苗（表4）。例如，源自犬细小病毒的VLPs已被用来展示来自中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的肽抗原，VLPs在小鼠中引发平衡的免疫反应；免疫小鼠的血清中和了假MERS-CoV。此外，用展示布鲁氏菌抗原——BCSP31——的新城疫病毒VLPs免疫，提供了针对布鲁氏菌强毒株（16M）的保护；保护水平与商业活疫苗：布鲁氏菌melitensis株M5相似；布鲁氏菌melitensis是一种与布鲁氏菌病相关的人畜共患病。 4.来自植物和细菌病毒的VLP候选疫苗  不仅人类和动物病毒，植物病毒和细菌病毒也已被用于开发VLPs。使用各种病毒开发了植物源VLPs，如苜蓿花叶病毒（AMV）、冬葵花叶病毒（PhMV）、马铃薯Y病毒（PVY）、黄瓜花叶病毒和锦葵花叶病毒（MaMV）（表5）。展示疟原虫（Pfs25蛋白）抗原的AMV VLPs在I期临床试验中被证明是安全且可耐受的。展示HER2肽的PhMV VLPs被发现可以减缓小鼠的肿瘤生长并延迟其死亡。此外，展示家猫过敏原肽——Feline domesticus——的PVY VLPs引发了针对抗原的高抗体滴度。而且，用展示犬流感病毒H3N8抗原的MaMV免疫的小鼠，与对照小鼠不同，能够保护小鼠免受同源和异源小鼠适应性流感病毒株的致命挑战。 在感染细菌的病毒（噬菌体或phages）的另一侧，已从噬菌体AP205、MS2、PP7、Qβ、P22等开发了VLPs（表6）。用展示HPV肽的MS2和PP7 VLPs免疫可以保护小鼠免受与癌症相关的11种HPV假病毒类型的感染。噬菌体VLPs也已被用于癌症研究。展示来自卵清蛋白的B细胞和T细胞表位的噬菌体P22 VLPs抑制了小鼠中EG.7-OVA淋巴瘤细胞。总的来说，来自感染人类、动物、植物和细菌的病毒的VLPs已被用来开发针对传染病代理以及代谢性疾病的疫苗/候选疫苗。表1-6提供了从各种病毒开发的不同VLPs及其潜在应用的概览。 5.专家评审评论和未来展望  VLP疫苗是蛋白质，因此它们不能像其他重组疫苗（如病毒载体疫苗和mRNA疫苗）那样在体内扩增（即转录和翻译以制作更多副本）。尽管如此，VLP疫苗是这两种重组疫苗的更好替代品。VLP疫苗不需要像mRNA疫苗那样在-20至-80°C的冷冻条件下运输和储存。此外，一旦VLPs被注入体内，它们就会立即被APCs处理，不像DNA和mRNA疫苗，细胞首先需要转录（对于DNA疫苗）并将其mRNA翻译成蛋白质，然后才能被APCs处理并呈递给免疫系统。 VLP疫苗也是传统疫苗（减毒活疫苗和灭活疫苗）的更好替代品，原因有几个：首先，VLP疫苗不复制，因此它们可以用于每个人，包括孕妇或免疫系统受损的人。此外，来自具有分段基因组的病毒（例如，流感病毒、AHSV和蓝舌病病毒）的衣壳蛋白——包括其他结构蛋白——也可以用来开发杂交/马赛克VLP疫苗，而不必担心基因重组，就像在减毒活疫苗中那样。具有分段基因组的病毒有能力进行基因重组；不幸的是，一种由AHSV衍生的减毒多价疫苗导致了AHSV 1型的毒力反转和与AHSV 1、3和4型的基因组重组，导致AHSV的零星爆发。第二，VLPs与真实病毒的结构非常相似，不像灭活疫苗，其结构蛋白可能在灭活过程中被修改，导致免疫原性受损。因此，VLP疫苗是灭活疫苗的更好替代品。它们在较低剂量下也具有免疫原性；事实上，研究表明，用0.3微克的候选狂犬病病毒VLP疫苗免疫引发的抗体滴度与用3微克的VLPs或兽医和人类疫苗免疫相当。 尽管VLP疫苗在较小剂量下具有免疫原性，但目前尚不清楚较小剂量的VLPs是否能为具有不同基因型的病毒（如HBV（至少有九种基因型）、HPV（与癌症相关的20多种类型）或HEV（至少有七种基因型））提供长期保护。如上所述，基于VLP的疫苗提供的免疫反应对不同HBV、HPV和HEV基因型提供交叉保护，但对其他基因型或逃逸突变株（例如，HBV）的保护较少。这些疫苗的剂量至少为每次免疫10微克（例如，用于HBV的Engerix-B）；因此，减少每次免疫的剂量可能不会增强交叉保护。我们认为，增加VLPs（一般抗原）的浓度或增加加强剂量的数量可能会增强交叉保护。例如，研究表明，与10微克相比，较高剂量的抗原（例如，90微克）可以增强对流感病毒亚型和小鼠存活率的交叉保护。同样，用高剂量（106空斑形成单位）的ASFV疫苗免疫可以完全交叉保护ASFV株，而用一半剂量免疫则只能提供部分交叉保护。 因此，针对感兴趣病毒的基于VLP的疫苗应该引发针对感兴趣病毒的所有基因型的交叉保护性免疫，以确保全球效力，考虑到基因型的分布在不同地理区域之间有所不同。例如，HBV基因型在不同大陆之间有所不同，A型在北美、南美、非洲和欧洲更为普遍，而B型和C型在东南亚和东亚更为普遍。D型在西亚、中亚和南亚以及欧洲更为普遍。用于全球使用的基于VLP的HBV疫苗应该提供针对所有HBV基因型的保护，无论个人居住在哪里。HPV和HEV疫苗也是如此。尽管已经通过开发Gadarsil-9来扩大对在世界其他地区普遍的致癌HPV类型（HPV16、18、31、33、45、52和58）的保护范围（如上所述），但仍有一些与10%的宫颈癌相关的HPV类型（例如HPV35、39、51、59等），疫苗不提供保护。例如，虽然Gadarsil-9为非洲、欧洲、北美和拉丁美洲及加勒比地区的大多数与约90%的宫颈癌病例相关的HPV类型提供了保护，但它在澳大利亚和亚洲分别只提供了86.5%和87.5%的保护。该疫苗不保护与非洲3.4%的宫颈癌病例、亚洲1.6%、拉丁美洲和加勒比地区2.3%、澳大利亚1.8%和欧洲1.4%相关的HPV35。HPV56是另一种普遍的HPV类型，疫苗不提供保护，它与欧洲和非洲1.4%的宫颈癌病例以及北美1.0%的病例相关。开发一种14价候选疫苗（包括Gadarsail-9未涵盖的HPV35、39、51、56和59），将在全球范围内保护上述HPV类型。 要在全球范围内有效，基于HEV的VLP疫苗，如Hecolin，必须提供针对在世界各地不同地理区域普遍的四种HEV基因型（HEV1-4）的保护。如上所述，Hecolin疫苗源自HEV基因型1，它对基因型2和4提供交叉保护。疫苗还预计将对基因型3提供一定程度的交叉保护。然而，由于基因型3在全球范围内普遍存在，而基因型1和2主要在亚洲和非洲的发展中国家普遍存在，而疫苗目前正在这些地区进行测试（即在孟加拉国，而不是非洲），至关重要的是要进行包括基因型3在内的其他地区保护研究，以确保疫苗在全球范围内的有效性；基因型4也在中国普遍存在。值得一提的是，Hecolin疫苗是使用细菌表达系统开发的。使用细菌表达系统比使用真核表达系统更便宜。然而，与真核表达系统不同，细菌表达系统缺乏翻译后修饰，如糖基化。尽管缺乏糖基化与一些疫苗的效力较差有关，但这似乎并不适用于Hecolin疫苗；事实上，用该疫苗免疫的猴子完全免受HEV基因型1感染。 如前所述，VLPs（尤其是来自HBV和HPV的VLPs）也被用作展示平台，以增强来自其他传染病（例如细菌和其他病毒）和非传染病（例如癌症）的肽段的免疫原性，最终目标是保护这些代理。然而，使用人类病毒的VLPs作为外来肽段的展示平台存在挑战，因为人类人群中存在针对平台的预先存在的抗体，这些抗体可能来自自然感染或疫苗接种。事实上，一些研究表明，对某些平台的高预先存在的抗体水平可能会降低平台的免疫原性以及平台展示的异源抗原的有效性。例如，儿童体内对脊髓灰质炎病毒的预先存在的母体抗体已被证明在儿童接种相同抗原后，疫苗效力降低高达28%。为了克服这一限制，可以使用不寄生在人类身上的动物病毒、植物病毒和细菌病毒的VLPs来展示外来肽段。 总体而言，VLPs是用于疫苗开发的多功能和高效平台。它们可以用来开发不仅针对它们来源的病毒，而且针对其他传染病和非传染病代理的疫苗。此外，它们是开发针对具有分段基因组的病毒（尤其是那些通过昆虫传播的病毒，例如AHSV）的杂交/马赛克疫苗的极好平台。它们在昆虫体内无法复制，降低了减毒活疫苗可能发生的重组事件的风险。此外，针对AHSV等病毒的基于VLP的疫苗还可能有助于区分已接种疫苗的马匹和感染的马匹，这在使用减毒活疫苗时可能是一个挑战。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 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