EGFR x 4-1BB

引言 嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T细胞疗法，是一种新型癌症治疗方法。这种治疗通过基因工程改造患者的T细胞，利用CAR结构的胞外抗原结合结构域识别肿瘤细胞表面抗原并通过胞内信号域激活T细胞，有效地识别并攻击肿瘤细胞。CAR在血液系统恶性肿瘤的治疗领域已经取得了巨大成功，国内外已有多款针对血液肿瘤的CAR T药物上市。 然而CAR T疗法针对胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）在内的诸多实体瘤效果却十分有限。为了进一步提升CAR T细胞在治疗实体瘤时的疗效，当前大多数研究致力于改良CAR T细胞内的共刺激信号传导结构域或通过基因编辑系统重编程细胞状态，以达到提升其治疗实体瘤时的疗效的目的。而作为肿瘤细胞特异性识别的核心部件，CAR T细胞的细胞外抗原结合结构域，基本上沿用初代CAR T采用单链抗体（Single-chain Fragment variable, scFv）的设计。然而，scFv由单克隆抗体的轻链（VL）和重链（VH）通过Linker连接而成，因此scFv的重、轻链易发生错误聚集和折叠，结构稳定性较差，不仅影响了T细胞识别抗原细胞能力，还可引起非抗原依赖性的T细胞激活，导致T细胞的过早耗竭，极大的降低了CAR-T疗法的治疗效果。因此，开发不依赖于传统scFv的CAR T 抗原结合结构域的新策略，可能为提高CAR T细胞治疗实体瘤疗效提供重要的支持。 2024年10月17日，西湖大学生命科学学院谢琦团队与曹龙兴团队合作在Nature Biomedical Engineering杂志发表了题为Targeting overexpressed antigens in glioblastoma via CAR T cells with computationally designed high-affinity protein binders的研究论文。该研究基于计算蛋白质设计的方法从头设计并筛选得到了针对胶质母细胞瘤表面的高表达的肿瘤抗原EGFR和CD276两个靶点高亲和力的迷你结合蛋白（Binder）CAR结构，同现阶段临床实验中的相同靶点的scFv CAR结构相比较，在临床前模型中Binder CAR显著提高了CAR T疗法对于胶质母细胞瘤的治疗效果。 研究团队开发了一套使用Binder代替传统scFv作为抗原结合结构域的新型CAR构建策略，用于有效识别肿瘤表面抗原，并提高CAR T疗法对于胶质母细胞瘤的治疗效果。该策略从已知癌症靶标的蛋白结构入手，选择合适的靶蛋白表面，并利用游离氨基酸匹配和空间匹配算法获得与该表面契合的Binder空间位置，使用Rosetta平台，通过能量打分函数对Binder的氨基酸序列进行设计，并进行多轮迭代优化，得到了对于肿瘤靶标具有良好的稳定性和良好的识别结合能力的Binder蛋白（约55-60个氨基酸）。再将优化完成的Binder蛋白与二代CAR结构进行组装，并在体内体外多层次验证其生物学功能。 研究团队首先从已报道的EGFR binder入手，用于验证Binder CAR T该项设计的可行性。他们尝试将EGFR binder整合入具有4-1BB或是CD28共刺激结构域的二代CAR结构中，同时采用现阶段临床实验进行中的相同靶点的EGFR scFv结构也用相似的策略构建产生scFv CAR作为实验对照（图1）。 图1、EGFR binder或EGFR scFv CAR结构的设计示意图（Credit: Nature Biomedical Engineering） 该团队对Binder CAR T的性质进行了系统性的功能分析，包括在CAR T细胞在体外与胶质母细胞瘤干细胞或胶质母细胞瘤原代肿瘤细胞的体外共培养体系中评估Binder CAR T与传统scFv CAR T肿瘤杀伤，细胞增殖、细胞毒性细胞因子分泌和T细胞耗竭以及转录组水平变化等多个指标。实验结果显示，EGFR binder CAR T细胞在所有这些方面的表现都明显优于EGFR scFv CAR T细胞，其在面对高负荷的肿瘤压力的情况下，Binder CAR T维持了更高的肿瘤杀伤能力，更高的细胞因子分泌水平以及较强的细胞增殖能力，并且在肿瘤负荷下表现出较低的肿瘤耗竭指标的表达。而在小鼠原位胶质母细胞瘤异种移植模型（Patient derived xenografts model，PDX model）以及免疫健全小鼠模型中，EGFR binder CAR T细胞相较于传统EGFR scFv抑制了肿瘤生长，显著延长了小鼠的生存时间，展现出卓越抗肿瘤功效，以及无明显的毒副作用。 为了进一步验证Binder CAR T设计策略的是否具备有广谱的适用性，该研究团队沿用相同策略，从头设计了一种专门针对另一种胶质母细胞瘤抗原CD276的binder CAR T。与CD276 scFv CAR T细胞相比，工程改造的CD276 binder CAR T细胞也在体外和体内均表现出卓越的肿瘤杀伤能力，这表明Binder CAR T策略对不同靶点均具有可行性。 综上所述，该研究开发了基于蛋白质从头设计技术的Binder蛋白替代传统的scFv作为CAR T抗原结合域的新策略，在临床前模型中展示出了优异的抗肿瘤效果。基于此，在西湖大学和西湖实验室的大力支持下，该研究团队和临床医院合作，正在开展基于CD276 binder CAR T治疗复发性胶质母细胞瘤的研究者发起的临床实验（IIT），期待为胶质母细胞瘤的治疗提供新助力。 参考文献 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41551-024-01258-8 责编|探索君 排版|探索君 来源|BioArt End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

摘要：文章历史 双特异性抗体（bsAbs）是一类与单特异性单克隆抗体（mAbs）相比可以介导新颖作用机制的抗体。自从20世纪80年代和90年代发现mAbs并将它们作为治疗剂以来，bsAbs的开发一直具有相当的吸引力。尽管如此，截至2020年底，只有三种bsAbs（卡妥珠单抗、贝林妥单抗、艾美珠单抗）获得了批准。然而，自那时以来，已有11种bsAbs获得了监管机构的批准，其中九种（阿米万他单抗、特宾他单抗、莫苏尼单抗、卡多尼利单抗、特利珠单抗、格洛菲他单抗、依匹他单抗、塔尔奎他单抗、艾兰他单抗）被批准用于癌症治疗，另外两种（法利珠单抗、奥扎利珠单抗）用于非肿瘤学适应症。值得注意的是，在目前批准的13种bsAbs中，有两种，艾美珠单抗和法利珠单抗，已经达到了重磅炸弹药物的地位，显示出这类小说类治疗药物的潜力。在2020年代，可以预期在血液恶性肿瘤、实体瘤和非肿瘤学适应症中批准更多的bsAbs，确立bsAbs作为治疗武器库中的重要组成部分。 介绍 自单克隆抗体被发现以来，可以作为治疗药物使用的双特异性版本就引起了极大的兴趣。然而，由于在临床试验中生成和生产双特异性抗体(bsAbs)以及对更复杂的机制（MOAs）的生物学理解方面的挑战，开发进程被放缓了。第一个bsAb，即EpCAM/CD3ε T细胞引导剂卡妥珠单抗，最终在2009年被批准用于治疗恶性腹水患者（图1）。这种bsAb随后在2013年从市场上撤回，可能与其只能腹腔内给药有关，因为当通过静脉给药时，患者会出现严重的输注反应，以及由于其大鼠-小鼠嵌合四价设计的完全功能性Fc部分导致的高免疫原性。从2009年到2020年，只有另外两种bsAbs被批准：(1) 2014年，无Fc串联单链可变片段(scFv)基础的CD19/CD3ε双特异性T细胞引导剂(BiTE)贝林妥单抗(Amgen)用于治疗急性淋巴细胞性白血病(ALL)，和(2) 2017年，人源化异二聚体凝血因子IXa/X双特异性ART-Ig艾美珠单抗(Roche group)，作为凝血因子VIII模拟物用于治疗血友病A（图1）。 图1. 双特异性抗体监管批准的时间线及其相应的作用机制（MOA）。Linvoseltamab、odronextamab和tarlatamab目前正在进行监管审查，预计2024年将有决定。使用Biorender.com创建。 由于对这些分子的极大兴趣以及在过去二十年中用于开发它们的技术的进展，已经描述、设计并临床前开发了数百种bsAbs。其中，超过100种bsAbs已经进入临床试验。基于在开发新型bsAb格式、新颖的靶标组合和双特异性领先分子方面的重大努力，最近的情况已经发生了实质性的变化，自2021年以来bsAb的批准变得频繁。仅在过去三年（2021-2023年），就有11种新的bsAb被美国、欧洲、日本和/或中国的卫生当局批准用于患者（图1，表1）。在这些11种bsAbs中，有九种被批准用于治疗癌症：(1) EGFR/c-MET bsAb amivantamab（强生公司(J&J)）用于治疗带有EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)，(2) gp100-pMHC/CD3ε bsAb tebentafusp（Immunocore）用于治疗无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤，(3) CD20/CD3ε T细胞引导剂(TCE) mosunetuzumab（Roche group）用于治疗复发/难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤，(4) PD-1/CTLA-4 bsAb cadonilimab（Akeso）用于治疗复发或转移性宫颈癌患者，(5) BCMA/CD3ε TCE teclistamab（J&J）用于治疗R/R多发性骨髓瘤，(6) CD20/CD3ε TCE glofitamab（Roche group）用于治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，(7) CD20/CD3ε TCE epcoritamab（AbbVie/Genmab）用于治疗R/R DLBCL，(8) GPRC5D/CD3ε TCE talquetamab（J&J）用于治疗R/R多发性骨髓瘤和(9) BCMA/CD3ε TCE elranatamab（辉瑞）用于治疗R/R多发性骨髓瘤。 两种额外的双特异性抗体（bsAbs）被批准用于非肿瘤适应症，针对VEGF-A/Ang-2的双特异性抗体faricimab（罗氏集团）用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿，这是首个被批准用于眼科的双特异性抗体，以及针对TNF/人血清白蛋白（HSA）的双特异性抗体ozoralizumab（大正制药）用于治疗难以控制的类风湿性关节炎。罗氏集团与中外制药目前以四种获批的双特异性抗体领先该领域，紧随其后的是强生公司，拥有三种获批的双特异性抗体。值得注意的是，在目前获批的13种双特异性抗体中，有两种，emicizumab和faricimab，已经实现了重磅炸弹的地位，年销售额分别超过四十亿和二十亿美元，突显了这种新型治疗类药物的商业前景。 双特异性抗体格式 开发的双特异性抗体格式的多样性反映了在这些获批的双特异性抗体中应用的技术多样性（图2）。各自的双特异性抗体格式涵盖了非IgG样的双特异性抗体，包括1）安进公司的短半衰期串联scFv基础的BiTE格式，应用于blinatumomab，2）Immunocore公司的T细胞受体（TCR）-scFv融合基础的ImmTac格式，应用于tebentafusp，以及3）Ablynx公司的三价双特异性串联纳米抗体格式，通过HSA结合延长半衰期，应用于ozoralizumab。然而，大多数双特异性抗体是IgG样分子，其药代动力学与抗体相似，因为存在Fc。五种非对称1+1 IgG样双特异性抗体源自于控制的Fab臂交换，基于Duobody技术，应用于amivantamab、talquetamab、辉瑞公司的teclistamab、epcoritamab，或者相关链交换技术，应用于elranatamab。或者，通过中外制药的ART-Ig技术强制正确的链关联，应用于非对称1+1 IgG样双特异性抗体emicizumab以及常见的轻链。正确的重链关联也可以通过应用在mosunetuzumab中的knobs-into-holes技术来确保，或者与CrossMab技术一起应用，以强制正确的轻链关联在1+1 IgG样双特异性抗体faricimab中。最后，Akeso的cadonilimab包含一个对称的四价2+2 C末端IgG-scFv融合。在获批的双特异性抗体中，有四种应用了Genmab的Duobody技术，三种应用了基因泰克的knobs-into-holes技术，以及两种应用了罗氏pRED的CrossMab技术。可用格式的多样性表明“标准化”的双特异性抗体不太可能出现，但近期的批准强调了对经典异源二聚体IgG样双特异性抗体格式的关注。这些双特异性抗体通常显示出IgG样的药代动力学和低发生率的抗药物抗体。 获批双特异性抗体的作用机制 TCE是双特异性抗体，一个特异性结合到细胞表面肿瘤抗原，另一个特异性结合到TCR复合体的一个亚单位，因此在同时结合到肿瘤抗原和TCR时，T细胞随后被激活以杀死肿瘤细胞，分泌细胞因子并开始增殖。显然，T细胞的参与严格依赖于双特异性，并且不能通过两种传统单克隆抗体的组合来实现。在癌症治疗中，占主导地位的作用机制是T细胞的参与，获批和临床试验中最多的双特异性抗体是TCE。图2a显示了获批TCE双特异性抗体格式的演变。这类分子包括用于治疗复发/难治性血液癌症的TCE：1）CD19/CD3ε blinatumomab用于治疗ALL，2）CD20/CD3ε TCE mosunetuzumab用于治疗R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL），以及glofitamab和epcoritamab用于治疗R/R DLBCL，3）BCMA/CD3ε TCE teclistamab、elranatamab和GPRC5D/CD3ε talquetamab用于治疗R/R多发性骨髓瘤。虽然通常T细胞参与治疗实体瘤似乎更具挑战性，可溶性的gp100-肽MHC/CD3ε特异性TCR-scFv融合tebentafusp是首个被批准用于治疗葡萄膜黑色素瘤的TCE，为在血液肿瘤之外的使用提供了证据。 血友病A是一种遗传性出血性疾病，其特征是缺乏血液凝固因子VIII。虽然可以给患者注射重组因子VIII，但这与因子VIII生产、短半衰期频繁给药和中和抗体的发展等挑战有关。为此，中外制药设计并优化了IXa/X双特异性抗体emicizumab，使其通过将酶因子IXa和底物因子X拉近，模仿血液凝固因子VIII的功能，同时展现出延长的药代动力学。 单特异性受体酪氨酸激酶阻断单克隆抗体，如抗EGFR的cetuximab和panitumumab或抗HER2的trastuzumab和pertuzumab，已经彻底改变了癌症治疗。尽管在靶向额外RTKs方面进展甚微，但针对两个RTKs同时的EGFR/c-Met双特异性抗体amivantamab最近被批准用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的特定亚组NSCLC患者。除了其双重信号抑制功能，包括通过阻断配体结合位点和通过受体下调，amivantamab还包含一个afucosylated Fc部分，以介导增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）以促进NK细胞和巨噬细胞/单核细胞的参与。 在过去的十年中，获批的免疫检查点抑制性抗体，包括针对PD-1（nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab）、PD-L1（atezolizumab、avelumab、durvalumab）和CTLA-4（ipilimumab、tremelimumab）的抗体，已经彻底改变了癌症治疗领域，并确立了癌症免疫疗法。基于这一经验，设计了双重PD-1/CTLA-4检查点抑制性双特异性抗体cadonilimab，目标是专门且理想地同时结合并抑制抗原特异性T细胞上的PD-1和CTLA-4，以克服检查点抑制。 促血管生成因子VEGF-A和Ang-2通过促进视网膜血管生成和破坏血管稳定性，导致渗漏、随后的水肿和炎症，从而促成视力丧失。VEGF-A和Ang-2在眼睛中干扰血管生成、稳定血管并减少渗漏和炎症（图2e）。为了最小化外周活动并消除FcγR的结合，它被设计为带有工程化的Fc部分，具有Triple A FcRn和P329G LALA突变，以实现FcRn循环。 图2. 获批双特异性抗体（bsAbs）的示意图、适应症和作用机制：a) T细胞引导剂（TCE），b) 因子VIII模拟物，双重信号抑制：c) 双特异性受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂（BsRtki），d) 双特异性检查点抑制剂（BsCPI），e) 双配体抑制剂（DLI），f) 半衰期延长（HLE）配体抑制剂。使用Biorender.com创建。 值得注意的是，双特异性是考虑眼内给药时的一个主要优势。对于TNF配体抑制剂ozoralizumab，应该指出，从功能上讲，这种纳米抗体结构像一个单特异性抗体一样阻断TNF，第二个单一域特异性仅需要通过与HSA结合来实现IgG样的药代动力学，而不依赖于Fc部分，从而实现FcRn循环。 在增强内源性或预先存在的免疫反应的研究领域，另一个主要的研究领域仍然是开发针对例如PD-1和CTLA-4或LAG-3（tebotelimab）的双重靶向检查点抑制性双特异性抗体。这些双重检查点抑制剂中有几个目前正在进行高级临床试验，结果将显示它们在疗效和/或安全性方面是否优于相应的PD-1/PD-L1单克隆抗体与CTLA-4或LAG-3单克隆抗体的组合。值得注意的是，双重靶向PD-1/VEGF抑制性双特异性抗体ivonescimab目前正在中国国家药品监督管理局进行监管审查，用于治疗NSCLC。 展望未来 在这十年中，已经有11种双特异性抗体获得批准，预计未来几年将有更多的具有改变医疗实践潜力的双特异性抗体获得批准。在肿瘤学领域，开发差异化的双重RTK信号抑制剂，并通过双特异性抗体共靶向不同的细胞表面受体，仍然是一个活跃且先进的临床研究领域。一些例子包括：EGFR/LGR5如petosemitab，HER3如zenocutuzumab，HER2或双伞型双特异性抗体靶向HER2如zanidatamab，目前正在美国进行审查。 鉴于双特异性抗体的多功能性和介导完全新颖的作用机制的潜力，双特异性抗体领域有望看到新出现的方法和候选药物进入临床试验，希望在未来几年内，在肿瘤学和非肿瘤学适应症中，包括感染/病毒学、自身免疫、代谢、神经学和眼科等领域，提供关键数据。这些新概念包括最近描述的不同方法，包括：1）与TCE不同的效应细胞引导者，如髓系细胞、NK或γδ-T细胞，2）原位组装概念，以特别激活在双重靶标表达细胞上的双特异性抗体或在肿瘤微环境中，3）PROTAC类方法导致膜蛋白的内化和降解，4）基于抗体的细胞因子模拟物触发细胞因子受体，以及5）独特的解决方案，用于传递双特异性抗体超越障碍，如血脑屏障，包括双伞型单特异性双特异性抗体靶向HER2如zanidatamab zovodotin（ZW49）或c-MET与REGN5093。 开发用于治疗不同血液恶性肿瘤的TCE将继续是合成免疫方法领域的一个主要研究领域，因为这类治疗已经证明了其益处。到目前为止，基于Regeneron的VelociBi技术的不对称1+1 TCE odronextamab（CD20/CD3ε）和linvoseltamab（BCMA/CD3ε）目前正在进行监管审查，可能会在2024年获得批准，还有各种其他的TCE正在进行高级临床开发，用于NHL、多发性骨髓瘤和AML。重要的是，新出现的数据显示，TCE将来也可能在实体瘤中找到更广泛的应用。事实上，最近已经发布了针对Amgen的1+1 DLL3/CD3ε Fc-BiTE tarlatamab治疗R/R小细胞肺癌的有希望的临床数据，目前正在进行监管审查，以及Xencor/Amgen的2+1 STEAP1/CD3ε XmAb xaluritamig用于治疗R/R前列腺癌。这些数据支持了这样一个观点，即足够肿瘤特异性以实现强大的抗肿瘤效果，同时限制靶标外肿瘤毒性的实体瘤靶标是可用的。在这种情况下，像蛋白酶激活这样的肿瘤激活机制旨在增加针对实体瘤的TCE的治疗窗口。 基于TCE的作用机制，为T细胞提供TCR信号1，目前正在快速临床采用靶向CD28或4-1BB/CD137的共刺激双特异性抗体，为T细胞提供信号2，从而实现持续和更持久的T细胞反应，这可能对治疗神经退行性疾病和其他疾病有应用。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 近日，康方生物独立自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体开坦尼®（卡度尼利单抗注射液）加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗对比安慰剂加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗，用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的III期临床研究（COMPASSION-16/AK104-303）的PFS和OS双阳性结果，作为Late-Breaking Abstract（LBA）在2024年国际妇科癌症学会全球会议（IGCS 2024）以Oral形式重磅发布。 此前，卡度尼利单抗III期临床研究期中分析无进展生存期（PFS）已达到主要终点，且于2024年4月成功递交宫颈癌的上市申请（sNDA）。本次IGCS 2024的重磅结果发布，也许预兆着卡度尼利大适应症宫颈癌的获批在即。 如果要说今年国产创新药最靓的崽是谁，一定是康方生物无疑。 头对头击败药王K药、国际多中心HARMONi完成入组、成功融资19.42亿港元、大适应症的攻克，究竟是什么支撑着康方生物的利好频传？ 1 千亿市场开启 截至目前，康方生物已开发了50个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新候选药物，22个候选药已进入临床（5个新药已在商业化销售），其中包括11个双抗/多抗/双抗ADC。 在9月份震惊制药圈，头对头击败药王K药的依沃西单抗，正是康方全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体药物。 显而易见，双特异性抗体（bsAb）是康方生物的绝对重点领域。原因为何？ 近年来，双特异性抗体（bsAb）已成为一类强大的治疗分子，为靶向治疗开辟了新途径。 双抗药物具有同时攻击两个不同靶点的独特能力，能够协同靶向疾病途径，而这是传统免疫球蛋白组合无法实现的，从作用机制来看，主要可以分为四大类： • T细胞接合器（T cell engagers，TCE） 这种双抗通过同时结合癌细胞和T细胞，将T细胞引导至癌细胞附近，从而激活T细胞对肿瘤的杀伤作用。最经典的例子是CD3/CD19双抗，能把T细胞与表达CD19的B细胞淋巴瘤连接在一起。 • 双免疫检查点/免疫调节剂（CPIs/immunomodulation） 这类双抗通过双特异性结构增加对肿瘤细胞的靶向性。一端结合肿瘤特异性抗原（如HER2或EGFR），另一端结合抗体依赖的细胞毒性效应器（如NK细胞或巨噬细胞），从而增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。 • 双信号抑制（Signalling inhibitor） 这类双抗通过同时阻断两个不同的信号通路或分子，提高抑制肿瘤细胞生长的效果。例如，PD-1/CTLA-4双抗可以同时阻断两个重要的免疫检查点，增强免疫反应。 • 其他 包括双抗ADC、NKCE（双特异性自然杀伤细胞接合剂）等。 图1：双抗作用机制 来源：参考来源1 双抗药物与单种单抗药物相比，在靶向精度、疗效提升都有显著提升，而与两种单抗联合用药相比，其在研发与临床实验成本上大幅下降。基于此，双抗药物的市场竞争力十足。 图片2：双抗药物市场规模情况 来源：参考来源2 根据Market.us的数据显示，2022年全球双特异性抗体药物市场规模为57.3亿美元，2023年增至80亿美元，预计从2024年到2033年将以37.5%的复合年增长率增长，至2033年市场规模将达到约1926亿美元。 截至目前，全球已有17款双特异性抗体获批上市，其中14款用于癌症治疗。 图片3：已上市双抗 来源：参考来源1 从获批数量来看，罗氏是全球“双抗之王”，而康方生物是“双抗之王”。在双抗药物市场的优势切切实实的为罗氏和康方生物带来了甜头。 对罗氏而言，随着专利到期、生物仿制药的冲击，三驾马车——贝伐珠单抗（Avastin）、利妥昔单抗（Rituxan）和曲妥珠单抗（Herceptin）的销售额已经近乎停滞，2023年销售额合计不足45亿瑞士法郎，相较于巅峰期缩量近80%，如何破局一直困扰着罗氏。 双抗药物可谓给罗氏回了一大口血，2024年上半年，全球双抗药物市场规模达到了60亿美元，而罗氏的两款非肿瘤双抗药物（治疗血友病的Hemlibra和治疗眼科疾病的Vabysmo）的销售额就高达48亿美元，占整个双抗市场的80%。、 图片3：Vabysmo、Hemlibra销售情况 来源：参考来源3 从增长速率来看，这两款双抗药物还处于快速放量阶段，已成为罗氏继三架马车之后的又一核心增长点。 而对于康方生物而言，借助双抗药物依沃西的优异疗效，在头对头击败药王K药后，已经让其成为资本市场的新宠儿。 在9月消息公布后康方生物一周内股价大涨50%，其海外合作伙伴Summit Therapeutics的股票更是一周爆拉160%，全年涨幅更是达到惊人的1123.37%，登上美国热搜。 双抗药物市场的未来，所有人都已选择用手投票。 2 火热入局 双抗市场已成为公认的下一个金矿，自然会有众多药企跑步进场。 据统计，截至2024年8月全球进入临床阶段的双抗药物共约458项，中国进入临床阶段的ADC药物共约186项，约占全球41%。除已获批药物，近90%药物处于Ⅰ期、Ⅱ期临床，仅20款处于III期临床阶段、4款处于上市申报阶段。 图片4：进展较快的双抗药物研发情况 来源：参考来源4 从热门靶点来看，全球在研双抗药物的靶点前十分别为CD3、PDL1、EGFR、PD1、4-1BB、HER2、VEGF、CD47/SIRPα、BCMA、CD19等，可以看出CD3占据核心地位，可能由于其介导的激活T细胞的关键角色所具有的通用性。 图片5：双抗药物热门靶点 来源：参考来源4 研发如火如荼，据统计数据，目前全球在研项目排名第一的是全球双抗之王罗氏，而在中国排名第一的却是百济神州，在研数量远超康方生物。 这说明了百济神州作为国内创新药一哥的实力，同时也提醒着目前的“双抗一哥”康方生物需要加快步伐。 从BD交易来看，目前的交易主要发生在国内，据不完全统计，自2022年至今，国内已达成20项与双特异性抗体相关的交易，其中2023年已有7起交易，主要以国内企业对外授权为主（其中有6项交易总金额超过10亿美元）。最引入关注的，自然是2022年康方生物与Summit Therapeutics就依沃西单抗达成的授权交易，其总金额高达50亿美元。 图片6：2022年至今BD交易情况 来源：参考来源5 在先行者罗氏与康方生物已经摘得了好果子的情况下，双抗药物市场已经进入到火热状态且有稳定的预期收益，这一点已经非常清晰。 那么在此基础上，我们还能看到些什么？ 3 未来一角：1+1与0到1 近20年来兴起了很多创新疗法，如免疫疗法、RNA疗法、基因疗法、靶向药物治疗、抗体偶联药物疗法、双抗药物疗法等。 对于药企而言，每一次新机制新靶点的出现，都是一次不得不面对的大考。 由于专利悬崖以及蜂拥而至的竞争者们的存在，药物市场永远不可能存在偏安一隅与躺平的可能性。要么创造出新的重磅药物进入接力赛，要么黯然退场。强如霸占全球药王十年之久的修美乐，也在专利到期和生物类似药的冲击下重挫，销售额大幅下滑。 因此，新的重磅药物开发是必须的。目前的药物开发主要有两种模式： • 第一种，即“0-1”： 药物发现的关键在于找到强效的靶点，基于基础研究探索得到的新靶点所产生的第一款药物被称作“first in class”，即完成了0-1的过程。 随着药物开发能力的提升，迭代药物逐渐出现，即围绕着靶点设计的新型药物出现，即“best in class”，完成了1-1.5乃至2.0的过程。在肿瘤领域无论是此前的小分子药物、单抗药物还是免疫疗法都是如此。这是一个线性的增长过程。 • 第二种，即“1+1”： 新的作用机制与靶点的应用都需要大量的时间去验证，似乎部分药企已经找到了一些取巧的方法，即“1+1＞2”的模式，对于现有的药物或者靶点进行联合设计、用药。 如双抗药物：上文已有详细介绍，即通过将目前已经经过时间验证的靶点进行联合设计从而节省开发成本，增强疗效。罗氏、康方均已显著获益。 如ADC药物：比如第一款ADC药物恩美曲妥珠单抗，即是罗氏通过连接子将曲妥珠单抗（Herceptin）和化疗药物DM1联合，利用抗体的靶向性，直接将毒性药物输送到特定的癌细胞，能够更有效地杀伤HER2阳性的肿瘤细胞。 如联合用药：比如罗氏的Phesgo（曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合给药）于2020年6月获得美国FDA批准上市。Phesgo是一种用于治疗HER2阳性乳腺癌的组合药物，结合了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，并以皮下注射的形式给药。这种给药方式为患者提供了更便捷的治疗选项，相较于静脉输注，缩短了给药时间。 要知道曲妥珠单抗由于专利到期后销售额早已经巨跌80%以上，而通过联用药物这一思路，目前Phesgo上市后已经快速放量突破十亿大关，并且2024年上半年财报显示销售额已达8亿瑞士法郎，同比增长60%。 这一思路同样也是药王K药默沙东所持续在做的事情，为了延长药物寿命，经过FDA官网数据统计，笔者发现K药目前在FDA批准的42项适应症里面包括16项联合治疗（培美曲塞、铂类化疗、紫杉醇等）。 对于现有成熟的药物或者靶点进行联合设计、用药，在开发效率、成功率乃至药物市场寿命提升来说，无疑都是一种十分有效的手段。这是一个指数式的增长过程。 因为从基础研究而来的全新机制与全新靶点开发周期长，风险高，还需要大量时间成本去验证。 1+1与0到1两种开发逻辑没有对错，短期内对较成熟机制、靶点进行利用、开发无可厚非。 但是长远来看，就如历年来诺贝尔生理学或医学奖的表彰情况一样，细胞周期、RNA干扰（RNAi）、癌症免疫疗法的免疫检查点、mRNA疫苗，那些真正的0-1的过程才是人类之福与制药行业根基。 来源： 1、双抗研究专题，太平洋证券 2、多领域展现巨大应用潜力，双抗药物进入“寻宝”竞速赛，第一财经 3、罗氏财报整理 4、国产创新药颇具全球竞争力，出海仍为大方向，东吴证券 5、双抗交易火热，国产创新成果丰富,东方证券 6、A pivotal decade for bispecific antibodies?https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1080/19420862.2024.2321635 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓