TRIM21

mRNA疫苗的核心机制是通过递送编码病原体抗原的 mRNA 到宿主细胞中，激活适应性免疫反应。而适应性免疫的激活往往依赖于先天免疫系统的支持。来自辉瑞/BioNTech的BNT162b2 mRNA 疫苗已被证明对重症 COVID-19 及相关死亡病例具有高效性。然其对先天免疫功能的影响迄今为止尚未得到充分了解。近年来的研究表明，先天免疫细胞可以通过 “训练免疫”（trained immunity）获得长期的免疫记忆，从而在后续感染中更有效地发挥作用。然而，过度炎症可能导致严重 SARS-CoV-2 感染以及许多其他免疫介导疾病。2025年4月28日，都柏林圣三一学院研究团队在期刊Clinical Immunology在线发表了题为“BNT162b2 mRNA vaccination attenuates innate immune function in humans”的研究论文，首次发现BNT162b2 新冠疫苗不仅靶向新冠病毒，还可通过重编程先天免疫细胞调节炎症，减少了与疫苗靶点无关的其他细菌、真菌或病毒感染产生的促炎介质。本次研究对象为八名健康志愿者，他们在接种 BNT162b2 mRNA 新冠疫苗前献血，并在首次接种后第 14 天和第 28 天再次献血。蛋白质组学蛋白质组学分析表明，接种疫苗后第 14 天和第 28 天，炎症标志物如TRIM21、CCL17、DFFA等显著下调。这一结果表明，疫苗接种可能诱导了某种形式的免疫耐受，减少了炎症反应。细胞因子尽管血浆中炎症反应的核心细胞因子如 TNF 和 IL-6 等的浓度在接种后未发生显著变化，但在体外刺激条件下，外周血单核细胞（PBMC）的细胞因子分泌模式发生了显著改变。首先，在接种14天后，PBMC强烈响应病菌来源的刺激，如LPS （革兰氏阴性菌细胞壁脂多糖，先天免疫系统识别受体的激动剂）、金黄色葡萄球菌肠毒素 B（SEB）以及SARS-CoV-2 刺突抗原等，TNF和IL-6的表达均有上调。这些结果，证明疫苗成功激活了先天免疫反应。但接下来，随着免疫系统的重新调整，相应细胞因子在第28天显著下调，表明在疫苗接种后的较晚阶段，PBMC从早期的激活状态逐渐过渡到更稳定的免疫记忆状态。此外，使用其他刺激物（如 TLR2 激动剂 Pam3Cysk4、TLR4 激动剂 LPS、热灭活的结核分枝杆菌（M.tb）和白色念珠菌（Candida albicans））激活PBMC的结果显示，接种后第 14 天，PBMC的 TNF 和 IL-6 分泌便已经有显著降低。这再次证明PBMC对非特异性刺激的响应能力在接种后受到抑制。图：接种疫苗后，炎症的循环生物标志物下调总结与展望Sarah Connolly 是圣詹姆斯医院 Basdeo 实验室的博士生，她在爱尔兰研究中心的资助下开展了这项研究，她表示：“我们的研究结果强调了探索初始启动后疫苗接种的先天免疫反应的重要性。这项研究证实，mRNA疫苗可以改变对相关和不相关病原体的先天免疫反应。这项研究意义重大，因为它将揭示疫苗接种更广泛的免疫学效应，以及如何利用它优化疫苗设计和接种计划。”圣詹姆斯医院三一转化医学研究所人类与转化免疫学组首席研究员、资深作者 Sharee Basdeo 博士补充道：“由于 mRNA 疫苗平台是全新并非常成功的方向，这项研究提高了我们对其对先天免疫的非特异性影响的理解，这将有助于为大流行防范提供信息，并帮助了解该平台预防其他传染病或调节炎症的能力。”参考资料Connolly, Sarah A et al. “BNT162b2 mRNA vaccination attenuates innate immune function in humans.” Clinical immunology (Orlando, Fla.), vol. 276 110488. 25 Mar. 2025, doi:10.1016/j.clim.2025.110488识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2025年4月18日【药物设计】J. Chem. Inf. Model. | MolSnapper：基于结构的药物设计中的条件扩散2025年4月18日【蛋白降解】ACS Chem. Biol. | 通过TRIM21化学诱导核孔复合物蛋白降解2025年4月17日【靶点】J. Med. Chem. | 挑战“不可药物”──靶向STAT3，但发现有效的TrkA靶向抑制剂2025年4月16日【机器学习】J. Chem. Inf. Model. | 基于配体的药物发现利用最先进的机器学习方法，以Cdr1抑制剂预测为例2025年4月16日【药物发现】J. Med. Chem. | 泛素特异性蛋白酶 7（USP7）作为药物发现中极具前景的治疗靶点：从机制到疗法2025年4月16日【蛋白配体相互作用】ACS Omega | 用于 METTL3 精确可靠的蛋白质-配体相互作用建模的 SPLIF 增强型注意力驱动 3D CNNs具体信息，请滑动下方文字1.【药物设计】生成模型已经成为分子设计的潜在强大方法，但在生成有效结合预期目标的分子方面仍然存在挑战。控制设计过程和结合先验知识的能力将非常有利于更好地剪裁分子以适应特定的结合位点。在本文中，我们介绍了MolSnapper，这是一种新型工具，能够通过无缝集成3D药物团形式的专家知识来调节基于结构的药物设计的扩散模型。我们通过对CrossDocked和Binding MOAD数据集的综合测试证明，我们的方法生成的分子更适合给定的结合位点，实现了与原始分子高度的结构和化学相似性。此外，与其他方法相比，MolSnapper产生的有效分子大约是其两倍。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c02008DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c020082.【蛋白降解】尽管双功能降解分子（也称为蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs））取得了令人兴奋的进展，但由于缺乏可用的E3连接酶配体，这一迅速扩大的领域仍然受到严重阻碍。我们的研究通过dna编码库（DEL）技术揭示了E3连接酶TRIM21的一系列小分子配体，从而弥补了这一空白。我们利用晶体学证实了它们与TRIM21的相互作用，并证明了它们对各种癌细胞类型的抗增殖作用。此外，蛋白质组学研究发现，mRNA输出因子GLE1和核孔复合物蛋白NUP155在TRIM21配体处理下显著下调。这种降解需要TRIM21，并且依赖于泛素蛋白酶体。更具体地说，NUP155是TRIM21配体的主要靶标，而GLE1被认为是NUP155初始降解的乘客靶标。利用免疫荧光技术，我们进一步证明GLE1和NUP155蛋白的降解破坏了核膜的完整性，导致细胞死亡。这项研究强调，TRIM21 E3连接酶配体发现了一种新的作用模式，作为一种单价降解物，触发与功能复杂蛋白的从头相互作用并诱导其降解。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acschembio.4c00833DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acschembio.4c008333.【靶点】由于信号转导和转录激活因子3 （STAT3）具有复杂的信号传导和有限的“可药物性”，它是一个很有前景但又充满挑战的抗癌药物靶点。为此，我们在此强调以靶标参与为重点的筛选和优化管道，以发现新的STAT3抑制剂。从STAT3差示扫描荧光法高通量筛选中，我们发现了似乎稳定STAT3的热聚集和适度抑制细胞STAT3活性的化合物。随后使用互补和正交试验进行评价，发现它们对原肌球蛋白受体激酶A （TrkA）具有高亲和力。采用类似的靶向结合启发方法，我们改进了抑制剂对TrkA的结合和选择性，在细胞TrkA癌症模型中显示出有效性。顶部化合物PI-15在细胞热移实验中成功地结合了靶标，并有效地抑制了癌细胞中的TrkA活性。这些方法强调了在药物发现管道的早期优先考虑严格的靶点参与验证的重要性，从而产生有希望的新抑制剂。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00214DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.5c002144.【机器学习】人工智能（AI）正在以前所未有的速度和效率彻底改变药物发现。在计算机辅助药物设计中，基于结构和基于配体的方法是创新的主要驱动力。在没有3D实验结构或高置信度的同源性/ alphafold预测模型的情况下，基于配体的策略通常是优选的。在这里，我们的目标是开发和评估新的预测AI模型，用于基于配体的药物发现。为了说明我们的工作流程，我们提出了一个用于Cdr1抑制剂预测的集成分类模型。我们利用来自不同来源的目标特定实验数据，各种分子特征类型，以及多种最先进的机器学习（ML）算法以及多实例3D图神经网络（考虑单个分子的多种构象）。我们的工作流程涉及贝叶斯超参数调优、堆叠泛化和软投票。最终的目标特定集成模型受益于其组成部分的分类和筛选能力。在与训练数据结构不同的外部测试集上，其平均精度为0.755，f1得分为0.714，接收者工作特征曲线下面积为0.884，平衡精度为0.799。它在训练化学空间之外的另一个测试集上给出了0.1236的低假阳性率，表明它有能力避免假阳性。目前的工作强调了堆叠集成机器学习的潜力，并提供了一个严格的通用工作流程来为其他目标构建基于配体的预测人工智能模型。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.5c00374DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.5c003745.【药物发现】蛋白质泛素化是一种可逆的翻译后修饰，由泛素偶联酶和去泛素化酶（DUBs）调控。泛素特异性蛋白酶7 （Ubiquitin-specific protease 7, USP7）是一种被广泛表征的DUB，在多种细胞过程中起着多方面的作用，是一种很有前景的治疗靶点。其催化结构域的可塑性和独特的底物或外部或分子内因子的变构调节有助于鉴定高选择性的USP7抑制剂。这些抑制剂可以通过共价或非共价机制作用于不同的泛素结合位点。尽管具有治疗前景，但USP7抑制剂尚未进入临床试验，这表明迫切需要新的治疗方法。在这里，我们提供了USP7多层调控的晶体学和功能景观，并根据化学型分析了抑制剂的结构-活性关系。此外，我们探讨了USP7在疾病中的作用，并讨论了USP7靶向药物发现的挑战和未来治疗发展的方向。本展望旨在提供USP7的系统概述，从其调控机制到其治疗潜力。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00102DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.5c001026.【蛋白配体相互作用】基于结构的虚拟筛选（SBVS）是现代药物发现管道的基石。然而，传统的评分功能往往不能捕捉到蛋白质-配体结合相互作用的复杂性。为了解决这一限制，我们开发了DeepMETTL3，这是一种新颖的评分功能，将3D卷积神经网络（cnn）与多头注意机制和高维结构蛋白-配体相互作用指纹（SPLIF）集成在一起。这种方法使模型能够捕获复杂的3D相互作用模式，同时精炼和优先考虑活性和非活性化合物的精确分类特征。我们使用METTL3作为治疗靶点来验证DeepMETTL3，采用基于支架的数据分割策略和多个测试集，包括与训练数据化学相似性最小的挑战集。我们的研究结果表明，DeepMETTL3优于传统的评分功能，实现了更高的准确性、鲁棒性和可扩展性。主要发现包括训练集中主动诱饵比（1:50）对提高性能的重要性，以及CNN1后注意机制的最佳放置对提高泛化的重要性。DeepMETTL3代表了SBVS在目标特异性机器学习方面的重大进步，提供了一个可以适应其他生物目标的框架。这项工作强调了深度学习在基于人工智能的药物设计中的潜力，在分子对接和虚拟筛选中平衡计算效率和预测能力。评分功能可以在https://github.com/juniML/DeepMETTL3免费获得。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsomega.5c00538DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsomega.5c00538上下滚动查看更多药企动态2025年4月18日【赛诺菲】十多年来首个！度普利尤单抗获FDA批准治疗慢性自发性荨麻疹2025年4月18日【橙帆医药】4.4亿美元！橙帆医药IGF-1R/TSHR双抗达成海外独家授权2025年4月17日【百济神州】百济神州BCL-2抑制剂两项适应症拟纳入优先审评2025年4月17日【百利天恒】百利天恒第10款ADC新药BL-M09D1获批临床，拓展晚期实体瘤治疗新路径2025年4月16日【迪哲医药】迪哲医药完成近 18 亿元定增募资2025年4月16日【诺诚健华】诺诚健华新一代泛TRK抑制剂Zurletrectinib 新药上市申请获CDE受理2025年4月15日【赛诺菲】赛诺菲OX40L抗体治疗哮喘失败各动态具体信息，请滑动下方文字1.【赛诺菲】4月18日，赛诺菲和再生元共同宣布FDA已批准度普利尤单抗（商品名：Dupixent）用于治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的补充生物制品许可申请（sBLA）。该药物是美国十多年来首个针对CSU的靶向疗法。链接网址请戳我2.【橙帆医药】4月18日，橙帆医药（ VelaVigo）宣布与美国Ollin Biosciences就自主研发的首创（FIC）双特异性抗体药物VBS-102（一款IGF-1R/TSHR双抗）达成全球独家授权协议。链接网址请戳我3.【百济神州】4月17日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）网站显示，百济神州的索托克拉片（sonrotoclax）拟纳入优先审评，适用于治疗既往接受过抗CD20治疗和BTKi治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，以及既往接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/ 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。链接网址请戳我4.【百利天恒】2025年4月17日，四川百利天恒发布公告称，其自主研发的创新抗体偶联药物（ADC）—注射用BL-M09D1，已正式获得国家药品监督管理局（NMPA）签发的《药物临床试验批准通知书》，将于境内启动针对晚期实体瘤的临床研究。链接网址请戳我5.【迪哲医药】4 月 16 日，迪哲医药公告了向特定对象发行 A 股股票发行情况报告书，该公司已顺利完成本次定增。定价基准日为发行期首日即 4 月 1 日，发行价格不低于定价基准日前 20 个交易日的 80%，即不低于 38.10 元。根据最终的申购情况，本次发行价格确定为 43.00 元/股，发行股数为 41,764,808 股，募集资金总额为 17.96 亿元。链接网址请戳我6.【诺诚健华】2025年4月16日，诺诚健华宣布，其自主研发的新一代泛TRK抑制剂卓乐替尼片（Zurletrectinib，研发代号ICP-723）的新药上市申请（NDA）已获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理。该药拟用于治疗携带NTRK融合基因的晚期实体瘤成人及青少年患者（12周岁≤年龄＜18周岁）。链接网址请戳我7.【赛诺菲】4 月 15 日，赛诺菲分享了其中晚期呼吸管道的新进展，包括 amlitelimab 在成人中度至重度哮喘患者中的初步 2 期结果。TIDE-Asthma 2 期研究（临床研究标识符：NCT05421598）的初步结果显示，在最高剂量水平下未达到第 48 周年化恶化率的主要终点。然而，该研究表明 amlitelimab 在异质性炎症性哮喘中具有令人信服的疗效信号，如果在以后的研究中观察到，可能代表这一服务不足的患者群体的突破。用 amlitelimab 治疗导致在第 60 周时，中等剂量测试的哮喘发作在名义上显著且具有临床意义的减少，并且在第 60 周时高剂量时哮喘发作在数值上减少得更大。该研究还表明，肺功能和哮喘控制的次要终点具有名义上显著和临床意义的改善。值得注意的是，在由生物标志物 （嗜酸性粒细胞 ≥300 个细胞/ml 和中性粒细胞升高） 定义的患者亚组中，amlitelimab 在第 60 周时在恶化（减少超过 70%）、肺功能和哮喘控制方面显示出名义上显著和临床意义的改善。这些结果表明，amlitelimab 有可能改善持续未满足需求的哮喘患者的关键疾病结局。第 3 阶段计划目前正在规划中。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2025年4月25-30日 美国癌症协会举办2025美国癌症协会年会（AACR）2025年5月22-23日 举办I-RNA 2025第五届小核酸药物产业深度聚焦峰会2025年6月12-13日 智药邦举办2025人工智能与生物医药生态大会2025年6月27-28日 美国华人生物医药科技协会中国分会（CBA-China）主办，苏州云程万川（盛杰）承办2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字2025美国癌症协会年会（AACR）主办方：美国癌症协会会议时间：2025年4月25-30日会议地点：芝加哥会议主旨：美国癌症协会年会是世界上历史最悠久、最大的科学会议，它关注于高质量癌症研究高及创新的各个方面。其科学的广度和卓越的声誉吸引了该领域首屈一指的研究人员，该协会的设计和服务促进了癌症领域科学家在知识和观点上的交流，他们致力于癌症研究、为下一届癌症研究人员提供培训的机会、提高公众对癌症的了解。链接网址请戳我I-RNA 2025第五届小核酸药物产业深度聚焦峰会会议时间：2025年5月22-23日会议地点：南京会议主旨：聚焦小核酸药物的治疗潜力与技术创新，深入探讨研发难题、递送技术突破及临床转化路径，全面解读市场趋势与未来机遇，推动小核酸药物领域持续突破，共同助力行业高质量发展！链接网址请戳我2025人工智能与生物医药生态大会主办方：智药邦会议时间：2025年6月12-13日会议地点：上海会议主旨：大会将广泛邀请国内外顶尖学术界和企业界知名专家学者，共同探讨AI赋能生物医药领域的前沿进展、重要案例、关键问题和各方思考。大会旨在为各方提供一个高水平的信息沟通平台，加强交流与合作，加速生物制药相关技术和产业的发展。链接网址请戳我2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会主办方：美国华人生物医药科技协会中国分会会议时间：2025年6月27-28日会议地点：苏州会议主旨：立足国际视野及产业高度，以创新为引领，围绕全球最新监管动态、新技术/AI革新及成果转化、先进治疗技术、药物创新开发、全球药物开发策略、新兴市场出海布局等前沿热门话题，共同探索前沿技术创新与全球医药合作，促进新质生产力培育及未来产业发展，推动全球健康事业新发展。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号18515220072）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yangzhuoqi@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

买科研服务（代计算、代测试、超算机时），送老李校长“科研理工男士情感课”第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？Ab initio及第一性原理入门参考书介绍《海贼王》告诉你，做科研为什么不能闭门造车……985博导亲测：用DeepSeek写国自然本子，3天完成30天工作量来自公众号：深究科学本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。肠道是人体Th17细胞最为富集的部位，这与肠道作为吸收营养的主要器官，每天需要接触大量外界抗原，包括各种病原微生物的特性密切相关。因为，Th17细胞在清除胞外菌和真菌及维持肠道粘膜屏障的完整性中具有重要作用。而肠道菌群直接参与肠道Th17细胞的诱导。目前，主流观点认为分节丝状菌是诱导肠道Th17细胞的主要细菌。然而，分节丝状菌的生长条件极其苛刻，成人肠道是否有分节丝状菌的定植仍存在很大的争议。2025 年 4 月 11 日，蔡志坚团队，在Immunity期刊发表了题为：A. faecalis induces intestinal T helper 17 cells by promoting E3 ubiquitin ligase Trim21-mediated E3 ubiquitin ligase Fbxw7 degradation的研究论文，发现诱导肠道Th17细胞生成的关键细菌，合理解释了Th17细胞在人体肠道中富集的现象。团队研究发现，E3泛素连接酶Fbxw7可通过降解JunB，减少JunB介导的Ahr转录，进而限制AhR介导的Th17细胞关键转录因子基因Rorc的转录，最终抑制Th17细胞分化。有趣的是，肠固有层和肠系膜淋巴结来源的CD4+ T细胞中Fbxw7水平特异下调，这促使课题组进一步探讨肠道菌群在调节CD4+ T细胞中Fbxw7水平的作用。不出所料，肠道菌群裂解物可直接抑制CD4+ T细胞中Fbxw7的水平。通过肠道菌群培养，16S rRNA测序及无菌小鼠定植实验，课题组发现粪产碱菌是诱导肠道Th17细胞的主要细菌。进一步研究发现粪产碱菌的蛋白成分可通过小G蛋白CDC42依赖的方式被CD4+ T细胞内吞，阻止E3泛素连接酶Trim21与其E2泛素结合酶的结合，抑制Trim21的自泛素化降解，导致Trim21蛋白在胞内的积累。随后，Trim21促进了Fbxw7的泛素化降解。此外，粪产碱菌分泌的外膜囊泡可通过巨胞饮而非CDC42依赖的方式进入CD4+ T细胞，并通过Trim21-Fbxw7轴促进Th17细胞的分化。粪产碱菌在人类生活环境中普遍存在，通过粪便检测，团队发现粪产碱菌在成人粪便的检出率为86%（86/100），而分节丝状菌在成人粪便的检出率为0%（0/100）。表明分节丝状菌作为诱导肠道Th17细胞主要细菌的观点很可能是一种生理悖论。相较于分节丝状菌，粪产碱菌更能合理解释Th17细胞在不同种族、年龄、性别及饮食习惯的人群肠道中富集的现象。综上所述，该研究揭示了肠道菌群通过Trim21-Fbxw7轴诱导肠道Th17细胞生成的关键机制，不仅为肠道菌群如何诱导Th17细胞在大多数人群肠道中富集提供了更科学的解释，还首次报道了肠道菌群可通过直接调控CD4+ T细胞内源性分子，决定CD4+ T细胞分化的命运。此外，该研究还提出肠道菌群可以通过外膜囊泡与CD4+ T细胞进行交流，维持肠道免疫稳态的新概念。浙江大学医学院附属邵逸夫医院沈颖颖、马泽宇、王涵靓及浙江大学附属儿童医院陈英虎为论文共同第一作者，浙江大学医学院免疫学研究所蔡志坚教授为论文通讯作者。该研究受到国家自然科学基金重项目、国家重点研发计划及中原院士基金的的支持。