TRIM21 x TAU

A UK startup that wants to bring protein degraders to the neurodegeneration field has closed a $31 million seed round. The company is called Trimtech Therapeutics, and it’s using technology designed to recruit the body’s own immune system to break down large protein aggregates seen in diseases like Alzheimer’s and Huntington’s, according to Wednesday’s announcement . Trimtech has attracted support from large pharma companies like Pfizer and Eli Lilly, which each invested in the seed round. Trimtech CEO Nicola Thompson told Endpoints News that the funding will take Trimtech through preclinical studies, and then the company will try to raise a Series A to bring its drugs into the clinic. “We spent the pre-seed developing some of the chemistry to enable us to move forward rapidly and also forming the team,” Thompson said. “Now the focus is building the pipeline.” The scientific idea behind the company came from its academic founders, British researchers Leo James and Will McEwan. Trimtech’s technology focuses on the E3 ligase called TRIM21, which doesn’t have any housekeeping functions inside normal, healthy cells. “It’s just sitting there in most cells,” Thompson said. What TRIM21 does do is play a key role in the immune system’s defense against viral infections. Trimtech is hoping to harness that capability to instead target protein aggregates. When a virus causes an infection, the body produces antibodies to coat the viral capsid and signal to other parts of the immune system that there is a foreign invader. TRIM21 is one of those intracellular lines of defense that attacks the viruses, but only once the antibodies bind to the capsid, according to Thompson. As such, the Cambridge, UK-based biotech is developing small molecule drugs designed to bind to protein aggregates in a similar manner as antibodies. Doing so tells the TRIM21 defenses to start the degradation process. “Normally, TRIM21 is acting through an antibody intermediary,” Thompson said. “All we are doing is replacing that intermediary — that’s normally an antibody in nature — with a small molecule.” Trimtech hasn’t announced any of its specific targets yet, but she mentioned tau, a protein implicated in Alzheimer’s that’s heavily researched, as an example of where the company’s technology could work. While Thompson said this approach has an advantage over more prominent protein degradation mechanisms like PROTACs and cereblon, she noted that the results for those approaches helped give Trimtech confidence in its technology, in part because they’ve demonstrated over time the potential to get into the central nervous system. The concepts could end up being more complementary than competitive, she added. “People are starting slowly to move into that [CNS] space, and there are a number of groups that are moving into the neuroscience space,” Thompson said. “Where we have a real advantage is that we’ve got a mechanism that can really tackle what has looked pretty intractable to the field.” The seed round was led by Cambridge Innovation Capital and SV Health Investors’ Dementia Discovery Fund. Other investors included M Ventures, MP Healthcare Venture Management, Cambridge Enterprise Ventures and Start Codon.

近日，来自英国剑桥的科学家发现，只靶向错误折叠的Tau或许能提供一个新思路。 在阿尔兹海默症中，以Tau假说为根据的抗Tau疗法近年来常常失败，但这一团队发表于Science和Cell上的两篇文章却提出了一种Tau疗法优化方案，有助于解开Tau疗法失败之谜。 现在疗法的缺陷 在受阿尔茨海默病病毒影响的人的大脑中，有两种主要的蛋白质被错误折叠并聚集成聚集体:tau蛋白和淀粉样蛋白。 淀粉样蛋白是在脑细胞之间的空间形成，因此相对来说好靶向，礼来和Biogen的单抗Donanemab和lecanemab正是为此而设计的。 但是Tau却不同，Tau的错误折叠结构主要形成于神经细胞内，而且随着细胞传递到另外一个细胞，抗体疗法很难接触到细胞内的tau，因此它们无法清除细胞内已有的tau聚集体——最多只能阻止聚集体的扩散。 所以这不难奇怪为何许多Tau疗法因此失败。 那么针对细胞内的Tau又如何呢？ ASO（反义寡聚核苷酸）疗法代表的小核酸药物可能带来一丝期盼，也确实有部分早期的Tau靶向ASO在临床中取得了非常不错的初步结果，但是问题是，并非所有Tau都是有害的。 健康Tau本身通常有助于大脑神经细胞内部提供结构支持，作用可能类似于一种“脚手架”。 靶向Tau的ASO可能不分敌我地清楚所有Tau，而目前没人知道清楚有益Tau的后果，因此该研究团队打算专门设计一款靶向细胞内错误折叠Tau的药物。 具体方法 研究人员这里利用了TRIM21蛋白质。TRIM21是一种E3连接酶，在泛素化蛋白酶体系统（UPS）中发挥着关键作用。UPS是一种高度进化保守的细胞机制，负责真核细胞内蛋白的稳态调节。TRIM21通过其E3连接酶活性，能够识别并结合特定的底物蛋白，进而介导这些蛋白的泛素化及随后的降解过程。 比如说，病毒入侵身体时，TRIM21就会识别病毒，结合其底物蛋白，诱导蛋白酶体降解这些蛋白。 而在这里，TRIM21可被重新用于破坏与阿尔茨海默病相关的tau蛋白聚集物。通过将结合病毒的抗体换成结合tau的抗体，TRIM21就会被重新定向Tau聚集体，然后被定向的Tau聚集体就会被蛋白酶体降解。 机制上有点类似于CD3双抗。 TRIM21之所以非常适合这一“使命”的缘由还在于TRIM21的蛋白质特殊结构RING，在两个或更多TRIM21蛋白质聚集在一起时才会被激活。这意味着，只有当TRIM21蛋白质与相邻的、聚集的tau蛋白质结合时，它才会被激活并标记其目标进行摧毁。 考虑到健康的Tau蛋白并不构成错误折叠，因此这一重新定向就不会波及健康的Tau蛋白。 两种不同开发方向 研究人员总共设计了两种利用TRIM21去针对Tau蛋白的方法，第一种是环状纳米抗体，这种抗体将tau结合纳米抗体(抗体的微型版本)与TRIM21环结合在一起。 第二种疗法“RING-Bait”则有点类似钓鱼，先是将TRIM21的RING部分与tau蛋白本身转录的一部分相连。这种与RING相连的tau蛋白会作为诱饵——不知情的Tau蛋白聚集体会将其纳入其中，同时TRIM21的RING部分也会被纳入。一旦多个RING-Bait被添加到聚集体中，它们就会被激活并导致整个聚集体被摧毁。 在两项研究中，研究人员分别将编码TRIM21疗法的DNA送入含有tau聚集体的细胞中，发现它清除了tau缠结。正如所希望的那样，健康的tau蛋白并未受损。 剑桥大学英国痴呆症研究所的Will McEwan博士也是这项研究的共同领导者，他表示：：“tau聚集体隐藏在脑细胞内部，非常难以降解。至关重要的是，这些基于TRIM21的新疗法可以直接输送到细胞内，因为大多数tau聚集体都存在于细胞内。” 参考文献： Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.024. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00912-7 Jonathan Benn et al, Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adp5186

科学家们开发出了一种新的潜在疗法，可以选择性地清除与阿尔茨海默病相关的tau蛋白聚集物，并改善小鼠的神经退行性症状。来自英国医学研究理事会（MRC）分子生物学实验室和剑桥大学英国痴呆症研究所的研究人员表示，这种方法未来也可能应用于其他由细胞内蛋白质聚集引起的脑部疾病，如运动神经元疾病、亨廷顿病和帕金森病。 在发表于Cell和Science期刊上的两篇论文中，研究者展示了如何利用一种名为TRIM21的蛋白质的独特功能，为这种潜在疗法带来两个关键优势。首先，这种疗法只破坏与疾病相关的tau蛋白聚集物，而不破坏健康的tau蛋白。其次，它能清除小鼠体内已经形成的tau聚集物，而不仅仅是防止新的tau聚集物形成。 tau蛋白与阿尔茨海默病 在阿尔茨海默病患者的大脑中，tau蛋白和淀粉样蛋白是两种主要的错误折叠并积聚成聚集物的蛋白质。淀粉样蛋白聚集物形成于脑细胞之间的空隙中，新型抗体疗法（如lecanemab）正靶向这些空隙进行治疗。相比之下，tau“缠结物”主要在神经细胞内形成，尽管它们可以在细胞间扩散，但随着疾病的进展，这与认知能力下降密切相关。 抗体疗法很难接触到细胞内的tau蛋白，因此无法清除细胞内现有的tau聚集物，最多只能阻止这些聚集物扩散。其他靶向细胞内tau的技术，如反义寡核苷酸（ASO），已在早期临床试验中证明可以减少tau，但它们作用于大脑中的所有tau蛋白，因此也会清除“健康”的tau蛋白，其长期副作用尚不清楚。“健康”的tau蛋白通常为大脑神经细胞提供结构支持，起到支架的作用。 利用TRIM21清除tau聚集物 这种靶向tau缠结物的新技术利用了MRC分子生物学实验室Leo James博士实验室在2010年发现的一种名为TRIM21的蛋白质的独特功能。TRIM21通常在细胞外与入侵病毒结合的抗体进入细胞时，检测并标记病毒为“垃圾”，交由细胞的“垃圾处理工厂”蛋白酶体进行破坏。 图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.024 2023年，同一研究团队证实TRIM21可以重新用于破坏与阿尔茨海默病相关的tau蛋白聚集物（Science, 2023, doi:10.1126/science.abn1366）。通过将结合病毒的抗体换成结合tau的抗体，TRIM21被重新定向，将tau聚集物送往蛋白酶体进行破坏。TRIM21特别适用于这一目的，因为其“RING”部分只有在两个或两个以上的TRIM21蛋白质聚集在一起时才会被激活。这意味着，只有当TRIM21蛋白与相邻的tau蛋白聚集物结合时，它才会激活并标记其靶标用于随后的破坏。 新的特洛伊木马疗法 在这两篇论文中，研究者利用TRIM21创造了两种针对tau聚集物的新疗法。第一种疗法是“RING-纳米抗体（RING-nanobody）”，它将结合tau蛋白的纳米抗体与TRIM21 RING结合在一起。第二种疗法是“RING-诱饵（RING-Bait）”，它将TRIM21 RING与tau蛋白本身的一个拷贝连接在一起。与TRIM21 RING连接的tau蛋白像诱饵一样，tau蛋白聚集物会将其纳入其中，TRIM21 RING也会被纳入其中。一旦在tau蛋白聚集物中加入多个RING-Bait，它们就会被激活，导致整个聚集物被破坏。 研究者将编码这两种TRIM21疗法的DNA递送到含有tau聚集物的细胞中，发现这能清除tau缠结，而“健康”的tau蛋白没有被破坏。剑桥大学英国痴呆症研究所的Will McEwan博士说：“tau聚集物藏在脑细胞内，很难降解。重要的是，这些基于TRIM21的新疗法可以直接在细胞内施用，大部分tau聚集物就在细胞内。我们找到不仅能降解tau聚集物还能让健康的tau完好无损地发挥作用的方法。这种新策略超越了目前正在进行临床试验的反义寡核苷酸疗法，因为它可以避免消除正常tau可能产生的任何长期副作用。” 临床前研究结果 研究者在由阿尔茨海默病或进行性核上性麻痹患者捐献的脑组织中含有tau蛋白聚集物的细胞上测试了这两种疗法。结果显示，RING-Bait疗法能够防止来自阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹患者大脑中的蛋白诱导的tau聚集。MRC分子生物学实验室的Leo James博士说：“神经退行性疾病的tau蛋白会以多种不同的方式发生错误折叠，因此每种疾病都可能需要不同的治疗方法。RING-Bait的一个有用之处在于，因为它附着在tau蛋白上，所以它是一个通用的特洛伊木马，应该像细胞自身错误折叠的tau蛋白一样，被整合到不同类型的tau聚集物中。” 小鼠实验结果——运动功能明显改善 为了使这种治疗在动物体内发挥作用，研究者使用了一种无害的病毒，即腺相关病毒（AAV），递送DNA指令，在脑细胞内制造定制的蛋白质。对携带tau蛋白聚集物的老年小鼠注射单剂量的AAV载体，几周内，接受治疗的动物脑细胞中聚集的tau数量明显减少。重要的是，接受RING-Bait治疗的小鼠的神经退行性症状进展减缓，运动功能明显改善，这是由人工智能程序对小鼠的奔跑能力进行评估得出的结果。 Lauren Miller博士说：“我们之前并不知道专门清除细胞内的tau聚集物是否足以阻止疾病的进展。令人鼓舞的是，在我们的模型系统中，RING-Bait方法降低了疾病的严重程度，这表明选择性清除tau聚集物是一种有效的治疗方法。还需要进一步的研究来证明这种有益效果在多种人类疾病模型中都能实现。” 未来展望 MRC分子生物学实验室的Guido Papa博士说：“RING-Bait的优点在于它具有广泛的适应性，并有可能解决以病理蛋白簇积累为特征的其他疾病。其他神经退行性疾病是由其他蛋白形成的聚集物引起的，如运动神经元疾病中的TDP43和帕金森病中的α-突触核蛋白。我们希望，RING-Bait未来能够开发出直接针对这些疾病聚集过程的疗法。” 研究者告诫说，这些疗法在开展人体临床试验之前仍需要大量的开发工作，尤其是开发一种AAV载体，能够安全有效地将RING-nanobody或RING-bait疗法递送到整个人脑的细胞中。剑桥大学英国痴呆症研究所的Jonathan Benn博士说：“尽管我们在小鼠模型中证明了它的有效性，但这离可用于人类的疗法还有很长的路要走。我们需要确定在人脑中使用基于TRIM21的疗法是否安全，以及这类疗法是否能有效清除聚集物和改善病程。一些AAV载体已被批准用于人类，如退行性眼病和脊髓性肌肉萎缩症等遗传疾病。然而，要将足够的AAV植入成人大脑仍是一项重大挑战，人脑比小鼠大脑大1000倍。但这是一个快速发展的领域，我们希望未来能有最先进的基因递送方法来大规模递送我们的疗法。” 参考资料： Lauren V.C. Miller et al. Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.024. Jonathan Benn et al. Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders. Science, 2024, doi:10.1126/science.adp5186. 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~