EZH2

引言 胶质瘤是中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤，预后极差，其转化机制涉及多种基因突变。PRC2是一个组蛋白甲基化酶复合物，其催化亚基EZH2在肿瘤抑制基因的沉默中起关键作用。PRC2通过在组蛋白H3的第27个赖氨酸上添加甲基标记（H3K27Me3）来沉默基因【1】。EZH2可以与多种RNA结合，包括富含鸟嘌呤的序列和RNA四重氢键 (rG4)【2】。尽管 EZH2-RNA结合的选择性存在争议，但一些lncRNA的功能与其PRC2结合能力相关。HOXDeRNA是一种增强子相关的lncRNA，在正常脑组织中沉默，但在胶质瘤中普遍激活【3】。高水平的HOXDeRNA与胶质瘤进展和GBM患者生存期缩短相关。之前的研究表明，在胶质瘤细胞中靶向激活HOXDeRNA会促进其转化为胶质瘤样细胞。但是，HOXDeRNA是如何通过其RNA四重氢键结构与EZH2相互作用，从而在整体范围内激活癌症转录程序和超级增强子的，目前尚不清楚。 近日，来自美国波士顿布莱根妇女医院哈佛医学院神经病学系的Anna M. Krichevsky研究团队在在Molecular Cell杂志上发表题为HOXDeRNA activates a cancerous transcription program and super enhancers via genome-wide binding的研究论文，该研究发现了lncRNA HOXDeRNA通过与EZH2结合并消除其抑制作用，在胶质瘤中激活了广泛的癌症转录程序和超级增强子，从而将星形胶质细胞转化为类似于胶质瘤干细胞的细胞。 研究人员通过CRISPR系统激活HOXDeRNA后，观察到星形胶质细胞从贴壁生长转变为形成球形，形态发生显著变化。转录组分析揭示了HOXDeRNA激活后，大量基因表达发生改变，包括细胞粘附、生长因子和酪氨酸激酶相关基因，以及35个关键的胶质瘤转录因子(TFs)。这些TFs不仅包括SOX2和OLIG2等干细胞相关TFs，还包括EGFR、PDGFRA、BRAF和TERT 等已知的癌症驱动基因。这些基因的激活定义了转化后星形胶质细胞的转录组和胶质瘤样身份，表明HOXDeRNA在驱动星形胶质细胞向胶质瘤转化中发挥重要作用。 研究人员利用ChIRP-seq和iMARGI技术揭示了HOXDeRNA在星形胶质细胞和胶质瘤干细胞中与基因组广泛的结合，主要位于基因启动子和外显子区域。HOXDeRNA结合的基因在正常脑组织和胶质瘤细胞中通常被PRC2标记沉默，但在转化后失去PRC2标记并表达上调。这表明HOXDeRNA通过与PRC2结合并去除其抑制作用来激活这些基因，从而在胶质瘤发生发展中发挥关键作用。 iMARGI和ChIRP-seq分析发现，HOXDeRNA主要与表达上调的基因的CpG岛结合，而CpG 岛通常位于基因启动子区域。这些超级增强子（super enhancers，SEs）与SOX2和OLIG2等TFs的结合位点高度富集，表明这些TFs可能调节这些SEs。通过敲低SOX2和OLIG2，可以显著降低胶质瘤SEs的活性，并减少球形形成，表明这些TFs对SEs的激活和星形胶质细胞的转化至关重要。此外，SOX2和OLIG2敲低还导致SEs相关基因表达下调，表明SEs激活可能介导了HOXDeRNA对基因表达的影响。 研究人员通过CLIP实验发现EZH2与未剪接的HOXDeRNA结合，而不是成熟型HOXDeRNA。通过CRISPR基因编辑，敲除HOXDeRNA中的rG4结构会降低其与EZH2的结合并减少PRC2 标记的基因的激活。这些结果表明，EZH2可能招募核内的HOXDeRNA到染色质上，而rG4 结构介导了这种结合。此外，敲除 rG4-1 结构会降低星形胶质细胞的转化能力，表明rG4-1 结构在HOXDeRNA的转化功能中发挥重要作用。 图1 HOXDeRNA 通过与基因组广泛结合激活癌症转录程序和超级增强子（Credit: Molecular Cell） 总之，该研究揭示了长链非编码RNA HOXDeRNA在胶质瘤发生发展中的关键作用机制。发现了HOXDeRNA通过rG4结构结合EZH2并招募到PRC2标记的基因组区域，从而去除PRC2对关键胶质瘤转录因子和超级增强子的抑制，最终激活多个癌症驱动基因，驱动星形胶质细胞向胶质瘤转化。这项研究为胶质瘤的发病机制提供了新的见解，并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。 参考文献 1. Cao, R., and Zhang, Y. (2004). The functions of E(Z)/EZH2-mediated methylation of lysine 27 in histone H3. Curr. Opin. Genet. Dev. 14, 155-164. 2. Wang, X., Goodrich, K.J., Gooding, A.R., Naeem, H., Archer, S., Paucek, R.D., Youmans, D.T., Cech, T.R., and Davidovich, C. (2017). Targeting of polycomb repressive complex 2 to RNA by short repeats of consecutive guanines. Mol. Cell 65, 1056-1067.e5. 3. Deforzh, E., Uhlmann, E.J., Das, E., Galitsyna, A., Arora, R., Saravanan, H., Rabinovsky, R., Wirawan, A.D., Teplyuk, N.M., El Fatimy, R., et al. (2022). Promoter and enhancer RNAs regulate chromatin reorganization and activation of miR-10b/HOXD locus, and neoplastic transformation in glioma. Mol. Cell 82, 1894–1908.e5. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.molcel.2024.09.018 责编|探索君 排版|探索君 来源|BioArt End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

精彩内容 10月24日晚，恒瑞医药公布2024年三季度业绩报告，公司业绩稳健增长：前三季度恒瑞医药实现营业收入201.89亿元，同比增18.67%，归属于上市公司股东的净利润46.20亿元，同比增32.98%，归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润46.16亿元，同比增37.38%，展现稳健发展势头。 恒瑞医药持续深入践行科技创新和国际化发展战略，大幅度加码创新研发。报告显示，2024年前三季度研发费用达45.49亿元，同比大增22%。持续高强度研发投入，为公司创新成果转化提供强大动力。 随着持续高强度投入研发，恒瑞医药创新成果也不断涌现。公司自身免疫疾病领域首个创新药夫那奇珠单抗注射液获批上市，这是公司慢病创新的又一里程碑，至此公司在国内获批上市1类创新药增至17款。今年以来公司共有7项创新药上市许可申请获得国家药监局受理，共取得6项突破性疗法认定，其中第三季度分别为3项和1项，同时在研管线储备充足，未来值得期待。 申银万国分析认为，恒瑞医药始终将创新和国际化作为自身的战略发展目标，持续坚持高比例研发投入，创新药成为公司业绩增长主要驱动力，同时BD授权交易为公司贡献了新的利润增长点。公司创新升级，全球化加速。 创新成果加速涌现，上市申报进展显著 在高强度研发投入加持下，恒瑞医药创新成果不断涌现，报告期内公司自主研发的1类新药夫那奇珠单抗注射液上市，用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者，该产品是恒瑞在自身免疫疾病领域上市的首个创新药，至此，恒瑞医药已在国内获批上市17款1类创新药、4款2类新药。夫那奇珠单抗自上市以来已覆盖全国30个省份，惠及更多银屑病患者。 上市申报方面成果显著，第三季度共有3项创新药上市许可申请获得国家药监局受理，分别为抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗；HER2 ADC创新药注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）用于既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变成人非小细胞肺癌患者的治疗，该产品同时已被纳入优先审评审批，以及JAK1抑制剂硫酸艾玛昔替尼片用于成人重度斑秃患者，该产品已有4项适应症上市许可申请获得受理。此外，另有2项创新药上市许可申请于今年10月获得受理：口服非肽类血小板生成素受体激动剂海曲泊帕乙醇胺片联合免疫抑制治疗用于15岁及以上初治重型再生障碍性贫血（SAA）患者；EZH2抑制剂SHR2554片用于既往接受过至少1线系统性治疗的复发或难治外周T细胞淋巴瘤（PTCL），该产品同时已被纳入优先审评审批。 同时公司在研管线储备充足，有90多个自主创新产品正在临床开发，300余项临床试验在国内外开展。报告期内公司共有22个药物获得临床试验批件，第三季度公司自主研发的血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）单克隆抗体SHR-1918注射液用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种，另外HR19042胶囊自身免疫性肝炎适应症于今年10月被纳入突破性治疗品种，未来审批有望加速。 国际化稳步推进，2款首仿产品海外获批上市 恒瑞医药稳步推进国际化战略，今年下半年以来公司布比卡因脂质体注射液、注射用紫杉醇（白蛋白结合型）获准在美国上市，前者是该品种全球范围内获批上市的首仿药，有较高的技术壁垒，后者为美国FDA批准上市的该品种首仿药。此外，在报告期内，公司盐酸右美托咪定注射液、原料药盐酸右美托咪定均获得日本药品医疗器械局（PMDA）颁发的GMP认证证书，体现了国际权威机构对公司质量管理体系的认可。 公司坚持自主研发与开放合作并重，在内生发展的基础上加强国际合作。公司稳步推进创新药海外临床，并在近期重新向美国FDA提交了卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合甲磺酸阿帕替尼（艾坦®）（“双艾”组合）用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA），并得到正式受理；目前公司共有SHR-A2009、SHR-A1912、SHR-A1921、SHR-A2102四款ADC创新药获得美国FDA快速通道资格认定。 在开放合作方面，通过与美国、韩国、印度公司合作，恒瑞医药已将11款具有自主知识产权的创新药对外授权，造福更多全球患者。今年5月，公司将具有自主知识产权的GLP-1类创新药产品组合许可给一家美国公司，首付款加里程碑付款累计可高达60亿美元，并取得该公司19.9%的股权。 研发实力备受国际学术界肯定 恒瑞创新研发实力持续得到国际学界肯定。在9月7日至10日举办的2024年世界肺癌大会（WCLC）、9月13日至17日举办的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，恒瑞医药凭借肿瘤治疗领域的深入布局和研发创新实力，相继公布了近50项创新药研究成果，共涉及近20款多靶点上市产品及在研产品，包含近10项口头报告（Oral），覆盖食管胃癌、妇科肿瘤、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑色素瘤、胆道癌、头颈鳞癌、前列腺癌、甲状腺癌等十余个疾病领域。 此外，多项慢病创新成果亮相欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）、欧洲心脏病学会（ESC）年会和欧洲皮肤病与性病学会（EADV）大会等知名学术会议，共涉及HRS9531、SHR-1918、夫那奇珠单抗等创新产品，涵盖代谢、心血管、自免等疾病领域，展现了公司在慢病创新领域的进步与突破。其中，GLP-1/GIP双受体激动剂HRS9531在2型糖尿病（T2DM）患者中的有效性和安全性的Ⅱ期临床研究数据亮相欧洲糖尿病研究协会年会（EASD），结果显示[1]，HRS9531可提高血糖达标率，降低体重，耐受性良好，为其将来在2型糖尿病人群中进一步研发奠定了坚实基础。 积极践行社会责任，MSCI ESG评级连续获评A级 作为中国医药创新代表性企业，恒瑞医药始终秉持“企业公民”的社会责任，力求发展成果惠及民生、回馈社会。今年7月，恒瑞提供公益支持的2024年度“爱卫新征程 健康中国行”公益项目启动，该活动天津站已成功举办。此外，恒瑞公益支持的“体重管理年”活动也已正式启动。 公司坚持贯彻可持续发展理念，在环境、社会与管治层面持续提升完善，实现公司高质量全面发展。近日，国际权威指数机构摩根士丹利资本国际公司（简称“MSCI”）公布2024年环境、社会及管治（英文简称“ESG”）评级结果，恒瑞医药连续两年获评“A”级，在中国医药行业处于领先水平。 此外，近日上海证券交易所公布了沪市上市公司2023-2024年度信息披露工作评价结果，凭借在信息披露、规范运作以及投资者关系管理等方面的优秀表现，恒瑞医药再次获评A级。 凭借创新、国际化双轮驱动取得的突出成果，公司第三季度在国内外多个权威评选中屡获佳绩。入选《财富》杂志首次推出的“2024年《财富》中国科技50强”榜单；连续多年入选“中国医药工业百强榜”榜单，连续第12年登上“中国医药研发产品线最佳工业企业”榜首。 参考文献：1. Zhao J, et al.LBA 66Efficacy and safety of HRS9531, a novel dual GLP-1/GIP receptor agonist, in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM): a phase 2 trial. Presented at EASD annual meeting. 投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com 稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 风险这个东西，对于药企来说，应当最熟悉不过的。 根据BIO等组织发布的关于药物临床开发成功率的报告，在统计完9704个药物的1.27万个临床开发项目后，BIO发现，2011年至2020年十年间，药物开发项目从1期临床到获得FDA批准上市的成功率平均为7.9%，所需要的时间平均为10.5年。 对于国内药企来说，要面对的是比一生九死还要残酷的现实，因为还要面对出海的层层试炼。 但海外市场是更宽阔的大海，通过国际化让产品走向世界是每个药企的梦想。 那么，当药企厌恶风险之后呢？ 相比自主出海，旱涝保收的对外授权模式，正在愈发受到青睐。包括一些不差钱、创新力也足够的传统大药企。 比如，恒瑞医药这艘大船在出海这条路上，正在调头。 相比当初野心勃勃推动“双艾组合”出海，恒瑞医药正在改变自己的出海战略。日前，在接受采访时，恒瑞医药副总经理张连山表示，现在每个产品都愿意寻求合作。 “我们改变策略，任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。除了成本，对外合作也是一种去风险的模式。” 风险面前，野心退位。 这对于创新药行业，又意味着什么？ / 01 / 出海大冒险 出海不仅是梦想，对于恒瑞医药来说，更是一次不得不进行的大冒险。 甚至于，在新的衡量标准下，有这样一种声音，出海成功与否，将是决定恒瑞医药能否保持“一哥”地位的关键。 的确，加速创新转型的恒瑞医药，走到一个十字路口。 一来，过去靠着国内市场，恒瑞医药对于海外市场的布局或许并不急迫。但在国内创新药内卷，药企纷纷出海寻找增量的情况下，国际化也被提到了更重要的高度。 而恒瑞医药，虽然早在2020年年报中就提出了“国际化”的方向，但过去几年，其国际化进展并不顺利。 二来，卡瑞利珠单抗已然落后，围绕PD-1的国际化，成为其必须拿下的一战。倘若这一搏成功，卡瑞利珠单抗也不是没有可能重回辉煌，更能改变其出海困局。 因此，恒瑞医药对于双艾组合（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）出海，寄予厚望。根据交易条款来看，恒瑞医药与合作伙伴双方Elevar合作，恒瑞医药实际负责管理海外临床试验，所有中国以外的研究费用由双方平摊。 并且，没有首付款，只有成功上市并达到一定销售额，恒瑞医药才能拿到里程碑款，最高为6亿美金；销售分成则与Elevar的净利润相关，比例在20.5%左右。 某种程度上，对于Elevar来说，这是一笔无风险的交易。而恒瑞医药之所以这样做，或许是出于对产品的信心，希望自己主导海外临床，加速上市，拿到高额的分成。毕竟，全球肝癌市场足够庞大。 去年2月份，恒瑞医药在调研中便表示，出海工作重点之一是双艾组合在海外的申报；5月，Elevar便提交了上市申请。 今年5月份，由于CMC及旅行限制等因素，FDA拒绝了双艾组合。5个月后，恒瑞医药宣布，已经重新向FDA递交了双艾组合的上市申请。 尽管三期临床结果发表在医学顶刊《柳叶刀》，但临床试验并不算完美。比如，83%的受试者都是亚洲人，试验中的白人占不足17%。这种情况，双艾组合能否成功获批尚不可知。 而眼下，恒瑞医药已经对出海策略做出了反思与调整。 在接受采访时，张连山表示，海外战略有所调整，现在每个产品都愿意寻求合作。 “过去卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组合的出海方式，放到现在，我们不会这么做，因为成本太大。 我们改变策略，任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。除了成本，对外合作也是一种去风险的模式。过去国内企业跟海外公司达成过一些合作，所谓面临退货，其实这是很正常的，钱拿到，风险也去除了。 但是实事求是来看，并不是我们的每一个产品都有对外合作的机会。” 换句话说，恒瑞医药想出海，但不想继续冒险了。 / 02 / 厌恶风险 说起来，恒瑞医药的转变，同样始于2023年。 1月份，江宁军加入恒瑞医药，负责公司创新药国际化、临床研究和商务拓展工作。同时，由孙飘扬、张连山、江宁军组成战略决策小组，负责公司战略和研发决策。 2月起，恒瑞医药拉开了加速出海的序幕，包括EZH2抑制剂SHR2554、TSLP单抗SHR-1905、HER1/HER2/HER4靶向药物马来酸吡咯替尼、PARP1抑制剂HRS-1167、Claudin-18.2 ADC SHR-A1904被授权出去，总交易金额超40亿美元。 其中，其与默克就HRS-1167、SHR-A1904等管线，达成最高可达14亿欧元的BD交易。这也是恒瑞医药首次与MNC达成合作。 根据协议，恒瑞医药将获得1.6亿欧元的首付款、高至9000万欧元的技术转移费和行权费，及研发里程碑付款、销售里程碑付款，总额可能高达14亿欧元。 2023年之前，恒瑞医药对于出海合作，整体趋于谨慎，或者说保守；2023年之后，其一面推进双艾组合上市，一面加速调整出海策略。 那么，是什么促成了改变？ 一方面，恒瑞医药转型创新的定力没有变过。近年来，其研发投入占营收比重都在20%以上。然而，需要指出的是，其在某些方面有些保守，比如发展BD的时机、节奏等。 简单来说，恒瑞医药的国际化形式上启动并不晚，但真正的国际化晚了。 另一方面，相比biotech，恒瑞医药显得有些“大而不精”。90多个管线在研，每年研发部申请近20个新分子，整体研发投入巨大，但每个分子在筛选优化、验证程度上并不高。 在研发上无法放开手脚投入，一个可想而知的原因是，恒瑞医药花的是自己卖药挣的钱，需要考虑收支平衡。 如果不考虑融资，药物高研发、高投入的前提应该是高回报。但在国内市场，这几乎难以做到，所以必须出海。 而对一哥来说，即使在海外完成了研发，其所擅长的销售模式，在海外也未必行得通。如百济神州一般，在不同的文化语境与监管要求下，要从头开始在海外建立一支完整的研发、注册和销售队伍，难度可想而知；更何况，现实的融资环境也不容许。 眼看自主出海难以推进的情况下，要打破出海困局，或许只有一条路可走，放开合作。 张连山曾坦言，“药物按照美国市场价格在中国卖，不是我们作为一家中国企业应当去做的事情。但我们不是一个慈善组织，是一个公司，做创新需要回报，我们需要给投资者回报、给员工发工资，所以必须要把产品拿到海外的价值市场。” 至于怎么拿到海外市场，他也说了：任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。 因为，成本低、风险低。 而在交足“学费”后，恒瑞医药也摸索出一种新的出海形式。 通过技术入股，与海外资本一起攒局。 在降低风险的同时，还能锁定远期收益。 / 03 / 大药企出海之辨 今年5月，恒瑞医药就GLP-1等产品组合的海外权益，授权给美国Hercules公司。 通过前期1.56亿元左右的研发投入，撬动总价60亿美元的交易，其中仅首付款便达到了1亿美元。除了首付款、里程碑等，恒瑞医药还将获得Hercules19.9%的股份。 即使后期临床失利，其也已经收到了保底的1亿美元。通过这种合作，减少了后期高昂成本投入，分散了研发风险，又通过股权，保留了未来获得收益的权利。 看上去，一举多得。只是，有得必有失。以license out交易的方式出海，或许也就意味着丧失了一次绝佳的出海练兵机会。 这种转变背后，很现实也很真实。“随着多款产品对外许可的实现，我们可以比较快地实现海外市场的回报，这非常重要。”张连山表示。 2024年上半年，恒瑞医药的创新药收入为66.12亿元，对外许可收入为1.6亿欧元。 不止恒瑞医药，包括翰森制药等大药企也选择了这条路。这或许意味着，大部分国内药企，还没有做好出海的准备，还需要更大的“野心”。 相比短期的收入，也有市场人士认为，恒瑞医药作为一哥，BD目标应该与biotech有根本不同。 中国药企必须走出去，中国也到了需要世界级药企的时刻。 而参考日本药企的崛起，对国内药企很有借鉴意义。 如今创新药企面临的困境，与80年代的日本药企相似。内卷+医保控费趋势下，让不少国内药企倍感焦灼。与此同时，国家正在大力鼓励真正的创新。这是挑战也是机遇。 面对持续的控费趋势，越来越多日本药企将眼光放到海外，踏上出海之路。而形式也不仅仅是旱涝保收的对外专利授权模式，还包括建立合资公司等，尤其后者。 武田制药出海的第一步，便是通过与海外药企建立合资公司。通过合资公司积攒了丰富的财富和经验后，武田制药开始只身一人奔赴全球化。1998年，其开始在美国建立自己的独立子公司进行药物销售，并通过不断并购海外优质药企，拓宽自身管线。 2020年，武田跻身全球药企前十，这也是亚洲药企最好的成绩。 除了武田，安斯泰来、盐野义等药企都曾通过与大药企创办合资药企来实现出海。相比于直接将海外权益卖出，这种方式虽然早期投入更大也更艰难，但也能帮助国内药企完成经验积累。 这些日本药企走出日本，底气与野心缺一不可。 回到国内来说，在寒冬中，绝大多数biotech并没有太多选择，只能通过license out活下去。但是，对于底气更足的传统大药企呢？ 一方面，它们家底殷实，经得起折腾。截至今年6月末，翰森制药账上现金及金融资产共计234.97亿元；恒瑞医药拥有现金及金融资产232.85亿元。 这样的资金储备，足以支撑国内大药企的国际化脚步。 另一方面，它们的管线储备也足够。比如恒瑞医药，SHR-A1904临床进度居前，有望与其他选手在超越Claudin18.2 FIC这条路上，一争高下。 在今年ESMO会上，恒瑞医药首次公布了SHR-A1904的数据。在治疗胃或胃食管连接部癌的I期研究中，在基线和≥1 次基线后评估的患者中，6.0 mg/kg 剂量组中，ORR 和 DCR 分别为55.6%和88.9%；8.0 mg/kg剂量组中，ORR和DCR分别为36.7%和86.7%。 整体安全性尚可，患者可耐受，大多数AE为肿瘤化疗药物所常见，临床潜力可期。 翰森制药去年底对外授权的2款管线，都具有FIC潜力。其中，B7-H3靶点全球进入临床阶段药物共9款，翰森制药的HS-20093处于二期临床，进度全球第二；进入临床阶段的B7-H4 ADC仅4款，HS-20089进度全球第一。 如果它们不去尝试，属于我们的“中国罗氏”，又从何而来呢？ 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇