BTLA

昨日，益诺思正式在科创板上市，发行总股份1.41亿股，每股19.06元。 当下的国内CXO行业，沉浸在一片悲观的情绪中。内部环境中，行业正在经历结构性调整镇痛，无人能够幸免，各大参与者大打价格战，增量市场正逐步萎缩为存量市场；外部环境中，地缘政治举起“制裁”的大棒迎来来袭，这一棒威力值巨大，伤筋动骨在所难免。 在这样的氛围中，益诺思的上市能否给这个动荡中的行业提振一点士气？ 01 增速迅猛，国资背景 上海益诺思生物技术股份有限公司（益诺思）是一家专业提供生物医药非临床研究服务为主的综合研发服务（CRO）企业，主要涵盖生物医药早期成药性评价、非临床研究以及临床检测及转化研究三大板块，其中非临床研究板块具体包括非临床安全性评价、非临床药代动力学研究、非临床药效学研究等。 在CXO行业中，如药明康德这般“大而全”的巨无霸毕竟是少数，更多的是专注于某一细分领域的“小而美”。近几年我们看到了许多这类“小而美”的CXO陆续登陆资本市场，如模式动物企业药康生物、专注临床管理的普蕊斯和诺思格等等。 这些各精一行的“小而美”共同组成了奋进中的中国CXO行业。 临床CRO服务业务组成 来源：招股书 从体量上看，益诺思与上述那些“小而美”前辈大体相当，2021-2023年，其总营收分别为5.82亿元、8.62亿元和10.36亿元，复合增长率为33.49%，业绩呈现较快增长趋势。其中非临床CRO中的安全性评价占收入大头，同期分别收入4.88亿元、7.1亿元和8.89亿元，占比均为80％以上。 但在出身上，益诺思与那些“小而美”前辈却有大不同。目前国内大部分小型CRO都是原从业者借由创新药的东风而崛起的民营企业，益诺思却是正儿八经的国企。截至招股书签署日，国药集团拥有益诺思44.23％股份，最终控制人为国务院国资委，股东中还可见张江生药基地、上海科创投、先进制造等重要产业基金。 由此可见，益诺思来头不小。 截至招股书签署日益诺思股权结构 来源：招股书 自2010年成立之后，益诺思主要经历四个阶段： 2010-2015年为业务启航期，期间取得NMPA的GLP认证、OECD GLP认证、通过FDA的GLP检查，是国内最早具备国际化药物安全性评价能力的企业之一； 2015-2017年为深入布局期，期间内建立了抗体类药物及抗体偶联药物免疫原性及免疫毒性评价关键技术平台，建立了非临床药代动力学平台，逐步从单一的安评业务发展转变为向一体化发展的战略尝试； 2017-2021年为技术创新与产能扩张期，期间构建了行业内具有竞争力和独特性的同位素及影像学平台、眼科一站式服务平台等，实现产能扩张，成功跻身非临床安全性评价领域前三； 2021-未来为一体化和国际化阶段，制定了“以技术能力带动服务水平为发展原则，以关键技术开发为契机，发展毒理、大分子药代、抗肿瘤药效、药效平台及临床I期人体样本的生物分析平台，成为国内相同学科领域的领头羊”的战略目标。 益诺思的发展阶段 来源：招股书 经过十数年的发展，益诺思取得了一些不错的成绩。 截至2023年底，益诺思已拥有近6万平方米的现代化设施，拥有一支业务精湛、综合素质高的研究队伍，累计服务国内外770余家制药公司、新药研发机构和科研院所；累计完成1.37万余项临床及非临床评价专题研究服务；累计按照国际标准完成4000余项非临床评价专题研究服务；累计完成1300余套创新药物的非临床评价项目。 积累了诸多国内首发经验，包括全球首个同时获批中美澳临床的溶瘤病毒产品、全球首个获批临床的溶瘤细菌产品、全球首个获批临床的四特异性抗体、全球首个获批临床的无需预先清除淋巴细胞且无需IL-2注射的天然TIL细胞治疗产品、全球首个获批美国IND的Claudin-18.2/PD-L1双特异性抗体、全球首个特异性针对B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）的重组人源化抗BTLA单克隆抗体注射液、国内第一家以非病毒载体制备的CAR-T细胞治疗产品、国内首个获批临床的靶向Tau蛋白的放射性体内诊断药物、国内首个获批临床研究的人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的心肌细胞治疗产品等。 值得一提的是，恒瑞医药是益诺思近三年来的最大客户，2021-2023年为其贡献的营收分别达到4671.12万元、1.08亿元和8868.64万元。 在今年上半年经历了美国“生物安全法”闹剧之后，中国CXO向下堕落的速度似乎正在加快，益诺思又能否独善其身呢？ 02 自力更生，宏图在前 半年报已披露完毕，国内各大CXO的财务数据愈发不忍直视。 药明康德营收下滑8.64％，净利润下滑20.2％；康龙化成营收下滑0.63%，扣非净利润下滑38.25%；泰格医药营收下滑9.50%，净利润下滑64.50%；凯莱英营收下滑41.63%，净利润下滑70.40%...... 曾几何时，CXO作为旱涝保收的“卖水人”受到了市场的强烈追捧，动辄数十倍上百倍的市盈率给这个行业戴上了耀眼的光环。但时过境迁，已不可同日而语。 事实上，并非只有中国CXO公司表现孱弱表现，全球CXO竞争加剧也是事实，进入2024年以来，全球CXO公司产能持续变化，不少公司甚至已经开始关闭基地并裁员：德国CXO公司Evonik宣布，将在全球裁员2000人；Catalent裁员比例虽然没有那么大，但也裁掉了130名员工；New Vision、Lonza、赛默飞等CXO公司也在不同程度的战略收缩。 在这种情绪之下，一些国家层面的大动作适时地出台了，给予了创新药行业很大的信心。 2024年7月，国务院常务会议审议通过《全链条支持创新药发展实施方案》，会议指出发展创新药关系医药产业发展，关系人民健康福祉，要全链条强化政策保障，统筹用好价格管理、医保支付、商业保险、药品配备使用、投融资等政策，优化审评审批和医疗机构考核机制，合力助推创新药突破发展。《实施方案》充分体现出国家对推动创新药全产业链开放创新的决心，创新药发展生态有望得到全方位完善。 支持创新药发展的地方配套政策也在密集出台：中共中央办公厅及国务院办公厅印发《浦东新区综合改革试点实施方案（2023-2027年）》，允许生物医药新产品参照国际同类药品定价，有利于创新药企业获得与新药研发高风险相对应的回报；北京、广州、上海先后印发支持创新医药高质量发展若干措施，从优化创新药审评审批流程、促进创新医药临床应用、拓展创新医药支付渠道、加强创新医药服务支持等方面为创新药产业发展提供全链条支持；江苏、山东、海南、珠海等多地也出台有力政策支持创新药高质量发展。 2018-2026E中国CRO市场规模及预测 来源：招股书 在国家全力支持的氛围下，我们应该坚定信心，未来国内CXO整体市场的星辰大海征途尚未结束。 根据Frost&Sullivan的数据统计和预测，我国CRO行业市场规模从2018年的388亿元增长到2022年802亿元人民币，预计2027年市场规模将达到1923亿元。 具体到益诺思核心业务的非临床安全性方面，2018年全球非临床安全性评价市场规模为44.9亿美元，并于2022年增至78.3亿美元，预计2027年市场规模将达到194.1亿美元；2018年中国非临床安全性评价市场规模约为21.2亿元，并于2022年快速增长至103.8亿元，预计2027年将达至408.5亿元。 2022中国非临床安全性评价市场格局 来源：招股书 相较于全球安评市场已形成的寡头垄断的格局，中国安评市场的集中度仍处于不断提高阶段。经过20余年的发展，药明康德占有市场比例最高，其次为昭衍新药，第三名便是益诺思。 非临床安全性评价行业是一个具备较高竞争壁垒的行业，具体表现为除了通过较全的境内外GLP认证/检查需要较高的资金投入和时间成本外，更为重要的是头部企业拥有的专业知识和业务经验积累、技术团队实力和品牌效应等构建了长期的“护城河”，使得新进入者难以在短时间内赶超，也因此竞争格局表现为行业内前五较为稳定的同时，集中度会不断提升，呈现强者恒强的“马太效应”。 03 结语 拥有国资背景的CXO，在国内市场确实比较少见，这也是益诺思的核心竞争力之一。并且，相较于其他CXO，益诺思的国外收入占比很小，在5％以下。这在两年前或许会被认为国际化能力不足，但在如今地缘政治影响下，国外收入占比不高反而成了优点。从近三年的增速看，益诺思冲劲十分猛烈，未来能否继续保持，药渡还将持续关注。 参考资料 益诺思官网、公告、年报等 《药明康德的中报，预示全球CXO怎么样的未来？》，锦缎，2024-7-31 《中国CXO二哥，三年没了1300亿，困在价格战里》，新浪财经，2024-08-31

今日，益诺思正式在科创板上市，发行总股份1.41亿股，每股19.06元。 当下的国内CXO行业，沉浸在一片悲观的情绪中。内部环境中，行业正在经历结构性调整镇痛，无人能够幸免，各大参与者大打价格战，增量市场正逐步萎缩为存量市场；外部环境中，地缘政治举起“制裁”的大棒迎来来袭，这一棒威力值巨大，伤筋动骨在所难免。 在这样的氛围中，益诺思的上市能否给这个动荡中的行业提振一点士气？ 01 增速迅猛，国资背景 上海益诺思生物技术股份有限公司（益诺思）是一家专业提供生物医药非临床研究服务为主的综合研发服务（CRO）企业，主要涵盖生物医药早期成药性评价、非临床研究以及临床检测及转化研究三大板块，其中非临床研究板块具体包括非临床安全性评价、非临床药代动力学研究、非临床药效学研究等。 在CXO行业中，如药明康德这般“大而全”的巨无霸毕竟是少数，更多的是专注于某一细分领域的“小而美”。近几年我们看到了许多这类“小而美”的CXO陆续登陆资本市场，如模式动物企业药康生物、专注临床管理的普蕊斯和诺思格等等。 这些各精一行的“小而美”共同组成了奋进中的中国CXO行业。 临床CRO服务业务组成 来源：招股书 从体量上看，益诺思与上述那些“小而美”前辈大体相当，2021-2023年，其总营收分别为5.82亿元、8.62亿元和10.36亿元，复合增长率为33.49%，业绩呈现较快增长趋势。其中非临床CRO中的安全性评价占收入大头，同期分别收入4.88亿元、7.1亿元和8.89亿元，占比均为80％以上。 但在出身上，益诺思与那些“小而美”前辈却有大不同。目前国内大部分小型CRO都是原从业者借由创新药的东风而崛起的民营企业，益诺思却是正儿八经的国企。截至招股书签署日，国药集团拥有益诺思44.23％股份，最终控制人为国务院国资委，股东中还可见张江生药基地、上海科创投、先进制造等重要产业基金。 由此可见，益诺思来头不小。 截至招股书签署日益诺思股权结构 来源：招股书 自2010年成立之后，益诺思主要经历四个阶段： 2010-2015年为业务启航期，期间取得NMPA的GLP认证、OECD GLP认证、通过FDA的GLP检查，是国内最早具备国际化药物安全性评价能力的企业之一； 2015-2017年为深入布局期，期间内建立了抗体类药物及抗体偶联药物免疫原性及免疫毒性评价关键技术平台，建立了非临床药代动力学平台，逐步从单一的安评业务发展转变为向一体化发展的战略尝试； 2017-2021年为技术创新与产能扩张期，期间构建了行业内具有竞争力和独特性的同位素及影像学平台、眼科一站式服务平台等，实现产能扩张，成功跻身非临床安全性评价领域前三； 2021-未来为一体化和国际化阶段，制定了“以技术能力带动服务水平为发展原则，以关键技术开发为契机，发展毒理、大分子药代、抗肿瘤药效、药效平台及临床I期人体样本的生物分析平台，成为国内相同学科领域的领头羊”的战略目标。 益诺思的发展阶段 来源：招股书 经过十数年的发展，益诺思取得了一些不错的成绩。 截至2023年底，益诺思已拥有近6万平方米的现代化设施，拥有一支业务精湛、综合素质高的研究队伍，累计服务国内外770余家制药公司、新药研发机构和科研院所；累计完成1.37万余项临床及非临床评价专题研究服务；累计按照国际标准完成4000余项非临床评价专题研究服务；累计完成1300余套创新药物的非临床评价项目。 积累了诸多国内首发经验，包括全球首个同时获批中美澳临床的溶瘤病毒产品、全球首个获批临床的溶瘤细菌产品、全球首个获批临床的四特异性抗体、全球首个获批临床的无需预先清除淋巴细胞且无需IL-2注射的天然TIL细胞治疗产品、全球首个获批美国IND的Claudin-18.2/PD-L1双特异性抗体、全球首个特异性针对B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）的重组人源化抗BTLA单克隆抗体注射液、国内第一家以非病毒载体制备的CAR-T细胞治疗产品、国内首个获批临床的靶向Tau蛋白的放射性体内诊断药物、国内首个获批临床研究的人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的心肌细胞治疗产品等。 值得一提的是，恒瑞医药是益诺思近三年来的最大客户，2021-2023年为其贡献的营收分别达到4671.12万元、1.08亿元和8868.64万元。 在今年上半年经历了美国“生物安全法”闹剧之后，中国CXO向下堕落的速度似乎正在加快，益诺思又能否独善其身呢？ 02 自力更生，宏图在前 半年报已披露完毕，国内各大CXO的财务数据愈发不忍直视。 药明康德营收下滑8.64％，净利润下滑20.2％；康龙化成营收下滑0.63%，扣非净利润下滑38.25%；泰格医药营收下滑9.50%，净利润下滑64.50%；凯莱英营收下滑41.63%，净利润下滑70.40%...... 曾几何时，CXO作为旱涝保收的“卖水人”受到了市场的强烈追捧，动辄数十倍上百倍的市盈率给这个行业戴上了耀眼的光环。但时过境迁，已不可同日而语。 事实上，并非只有中国CXO公司表现孱弱表现，全球CXO竞争加剧也是事实，进入2024年以来，全球CXO公司产能持续变化，不少公司甚至已经开始关闭基地并裁员：德国CXO公司Evonik宣布，将在全球裁员2000人；Catalent裁员比例虽然没有那么大，但也裁掉了130名员工；New Vision、Lonza、赛默飞等CXO公司也在不同程度的战略收缩。 在这种情绪之下，一些国家层面的大动作适时地出台了，给予了创新药行业很大的信心。 2024年7月，国务院常务会议审议通过《全链条支持创新药发展实施方案》，会议指出发展创新药关系医药产业发展，关系人民健康福祉，要全链条强化政策保障，统筹用好价格管理、医保支付、商业保险、药品配备使用、投融资等政策，优化审评审批和医疗机构考核机制，合力助推创新药突破发展。《实施方案》充分体现出国家对推动创新药全产业链开放创新的决心，创新药发展生态有望得到全方位完善。 支持创新药发展的地方配套政策也在密集出台：中共中央办公厅及国务院办公厅印发《浦东新区综合改革试点实施方案（2023-2027年）》，允许生物医药新产品参照国际同类药品定价，有利于创新药企业获得与新药研发高风险相对应的回报；北京、广州、上海先后印发支持创新医药高质量发展若干措施，从优化创新药审评审批流程、促进创新医药临床应用、拓展创新医药支付渠道、加强创新医药服务支持等方面为创新药产业发展提供全链条支持；江苏、山东、海南、珠海等多地也出台有力政策支持创新药高质量发展。 2018-2026E中国CRO市场规模及预测 来源：招股书 在国家全力支持的氛围下，我们应该坚定信心，未来国内CXO整体市场的星辰大海征途尚未结束。 根据Frost&Sullivan的数据统计和预测，我国CRO行业市场规模从2018年的388亿元增长到2022年802亿元人民币，预计2027年市场规模将达到1923亿元。 具体到益诺思核心业务的非临床安全性方面，2018年全球非临床安全性评价市场规模为44.9亿美元，并于2022年增至78.3亿美元，预计2027年市场规模将达到194.1亿美元；2018年中国非临床安全性评价市场规模约为21.2亿元，并于2022年快速增长至103.8亿元，预计2027年将达至408.5亿元。 2022中国非临床安全性评价市场格局 来源：招股书 相较于全球安评市场已形成的寡头垄断的格局，中国安评市场的集中度仍处于不断提高阶段。经过20余年的发展，药明康德占有市场比例最高，其次为昭衍新药，第三名便是益诺思。 非临床安全性评价行业是一个具备较高竞争壁垒的行业，具体表现为除了通过较全的境内外GLP认证/检查需要较高的资金投入和时间成本外，更为重要的是头部企业拥有的专业知识和业务经验积累、技术团队实力和品牌效应等构建了长期的“护城河”，使得新进入者难以在短时间内赶超，也因此竞争格局表现为行业内前五较为稳定的同时，集中度会不断提升，呈现强者恒强的“马太效应”。 03 结语 拥有国资背景的CXO，在国内市场确实比较少见，这也是益诺思的核心竞争力之一。并且，相较于其他CXO，益诺思的国外收入占比很小，在5％以下。这在两年前或许会被认为国际化能力不足，但在如今地缘政治影响下，国外收入占比不高反而成了优点。从近三年的增速看，益诺思冲劲十分猛烈，未来能否继续保持，药渡还将持续关注。 参考资料 益诺思官网、公告、年报等 《药明康德的中报，预示全球CXO怎么样的未来？》，锦缎，2024-7-31 《中国CXO二哥，三年没了1300亿，困在价格战里》，新浪财经，2024-08-31

2018年，在一片喝彩和掌声中，君实生物迎来了特瑞普利单抗作为中国第一个国产的PD-1单抗获批上市。这不单是君实生物的里程碑事件，彼时整个医药及投资圈都因此对中国生物创新药企充满信心，认为属于他们的时代已经来来临。 但随着市场竞争的加剧以及各种综合原因，biotech们很快发现，未来并不像自己想象的那么快那么美，研发不再是唯一壁垒，商业化也是生存的重中之重。 8月30日晚，君实生物2024半年报出炉。上半年营收总额7.86亿元，同比增加17.37%，归属股东的净亏损6.45亿元，同比减少3.52亿元。核心产品特瑞普利单抗国内销售收入6.71亿元，同比增长约50%。可以看出在经历系列变革后君实生物终于在商业化上迎来改善。 今年以来，君实生物药品销售收入快速增长，商业化能力在线提升；研发降本增效的同时，管线多元化拓展聚焦重点，新适应症按计划稳步获批。大幅减亏同时手握大额资金，做到了“手中有粮，心中不慌”，可持续经营能力大幅提升。 核心产品3大适应症获批，稳拓商业化空间 上半年以来，君实生物收入增幅主要来自于君实的核心产品特瑞普利单抗，上半年实现国内销售收入6.71亿元，同比增长近50%。商业化空间的拓展，与君实在适应症上的拓展策略密不可分。 从国内销售收入来看，2024年，特瑞普利单抗共计有6项适应症纳入医保目录，在医保内“稳住脚跟”后，持续放量可能性很高。 医保之外，特瑞普利单抗的新适应症还在不断拓展，今年以来就官宣了3个新增适应症获批以及2个上市申请受理，覆盖肺癌围手术期，以及晚期肾癌、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤和肝癌的一线治疗。其中特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗肝癌的新适应症从读出数据到上市申请受理仅用了36天。 君实曾表示在特瑞普利单抗上适应症布局策略是“小适应症+大适应症”、“从末线适应症切入，快速推进到一线和围手术期治疗”，如今看来，君实确实在按计划加速向前冲。 这是精心设计下的差异化布局。特瑞普利单抗的几个新增适应症大都是大适应症，用药周期长，市场潜力大，且多具备“独家”特征，某种程度上避开了PD-1在国内的红海“斗兽场”，抢占空白市场。不出意外的话，特瑞普利单抗将源源不断地为君实的商业化造血。 此外，君实还有两款商业化阶段的产品，也为其增加了自身造血能力。其新冠口服药民得维在上市后，君实在原有自营医院销售队伍覆盖的基础上新增招商模式，新增招商团队在感染领域推广经验丰富，目前民得维已进入超过2300个医院，包含社区卫生服务中心、二级医院和三级医院覆盖所有省份，随着感染潮起伏，为君实稳定贡献收入；君实的阿达木单抗君迈康已完成26省挂网招标，目前在各省完成医保对接。 一手提升持续经营能力，一手推进研发管线 从上半年财报来看，君实还有一项重要的财务指标变化是研发支出的减少。相比2023年同期，研发支出降幅达42%至5.46亿元。 君实生物表示，随着核心产品特瑞普利单抗的多项临床试验达到主要研究终点以及“提质增效重回报”行动方案的实施，其在上半年不断优化资源配置，将资源聚焦于更有潜力的研发管线，研发费用同比下降42%。 从今年年初开始，君实的高层架构开启了一系列变动。君实原副总经理兼全球研发总裁邹建军出任总经理兼CEO，原恒瑞医药肿瘤事业部总经理王行远出任君实营销事业部总经理。在2023年年报业绩会上，君实给出了特瑞普利单抗连续三年增长50%、进入国内前三的业绩指引，业内认为王行远的加入将力主君实达成这一目标。 高层人员的变化带来了研发和商业化效率的提升。君实对商业化团队组织结构进行了优化，从中报结果来看，新策略行之有效，这提升了商业化团队的执行和销售效率。 另一方面，君实的研发管线推进并未受影响，继续高效推进，聚集重点，为君实铸造后续长期造血能力。其中，抗BTLA单抗tifcemalimab是君实继特瑞普利单抗之后的重磅产品，一款潜在first-in-class药物。目前，tifcemalimab正在开展II期注册临床研究，这也是全球目前唯一进入III期阶段的BTLA靶点药物。Tifcemalimab用于局限期小细胞肺癌维持治疗的Ⅲ期研究已完成中国、美国、欧洲及日本四地的首例受试者入组及首次给药，经典型霍奇金淋巴瘤III期临床研究正在入组中，另有多项tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗多个瘤种的Ib/II期研究在中美两国开展中。可见君实对于这款“双免疗法”寄予厚望，且出海意图明显。 国际化步伐加速，打开增长上限 除了减亏增效成绩显著、研发管线高效推进，报告期内，君实本就先人一步的国际化步伐也在全员加速中。 作为首个在FDA“出线”的国产PD-1，2024年1月，君实的海外合作伙伴Coherus宣布，特瑞普利单抗在美国已可获取及使用，目前可在全部33家NCCN指定癌症中心订购。据Coherus业绩报告，上半年特瑞普利单抗在美销售实现快速增长，预计大约2-3年，年销售峰值将达到2亿美金。 今年年初，Coherus完成眼科产品资产剥离，专注于肿瘤领域微环境及与PD-1通路互补的高潜力产品线，将特瑞普利单抗作为与新药联合研究的基石。随着这些新疗法早期数据的读出，特瑞普利单抗在美的研发“升级”也将颇具看点。 在拿到FDA这块敲门砖后，特瑞普利单抗在更多国家和地区的上市进程势如破竹。 目前，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）对特瑞普利单抗食管癌和鼻咽癌一线治疗适应症上市申请给予积极意见，君实方面亦表示公司已完成EMA关于生产和临床的核查，这意味着上述两项适应症在欧盟获批在即。 而君实与Hikma、Dr. Reddy’s、康联达生技等合作伙伴在中东、北非、拉丁美洲东南亚等超过50个国家的注册进展也消息频传，目前已披露的上市申请提交或受理国家和地区就包括英国、澳大利亚、新加坡、中国香港、马来西亚、印度、巴西、哥伦比亚、南非、智利、约旦等。 存量空间精打细算，增量空间不断拓展，产品组合创新性继续提升，差异化策略行之有效。从这几个点总结来看，君实上半年各项财务指标的改善都有因可循。不管任何时期，创新药企靠的都是产品和商业模式，一家产品创新含金量突出，具备内部调整能力的Biopharma，没有理由不能穿越周期。 点击这里，了解更多！