Trop-2 x nectin-4

奔赴全球市场，已成为恒瑞医药的发展主线。 正如恒瑞医药副总经理张连山此前在接受媒体采访时表示，“海外战略上我们有所调整，现在每个产品都愿意寻求合作。” 从去年达成5个跨境license-out交易，到今年成功运用NewCo模式将GLP-1产品组合以总价超60亿美元授权出海，恒瑞的BD出海策略愈加成熟。 近期，更是有媒体报道称，恒瑞聘请了强生BD老将Jens Bitsch-Norhave担任“全球发展事务负责人”，也就是海外BD高管。 这表明，恒瑞又在全球市场布下了一颗“重要棋子”，驶向全球市场的决心可见一斑。 01 全球化野望 每一家药企都想奔赴全球化的“星辰大海”，恒瑞医药亦不例外。 然而，需要明确的是，开拓全球市场的方式多样，并不仅限于BD（业务发展）合作。其中，境外融资也常常成为企业打入国际市场的重要桥梁。 比如近日就有市场传闻称，“恒瑞正在考虑明年赴港上市，拟募资至少20亿美元”。 对此，恒瑞发布公告作出回应，“近年来，在科技创新和国际化发展战略驱动下，公司稳步推进国际化进程。为进一步深化公司战略发展目标，公司近期对境外资本市场融资等事项开展了研究咨询等前期工作。截至目前，公司就相关事项尚未确定具体方案。” 尽管恒瑞对于是否赴港上市没有给出正面回应，但其透露出的研究境外资本市场融资等事项的信号却十分明确。这也从侧面体现出恒瑞渴望驶向更广阔海外市场的野心。 图片来源：恒瑞医药公告 从频繁达成出海交易，到聘请强生老将担任海外BD高管，再到研究境外资本市场融资，恒瑞为何加码海外市场？这一点可从百济神州的国际化成就得到直观反映。 今年上半年，“创新药一哥”百济神州实现总营收达119.96亿元，而其之所以能实现半年收入即突破百亿大关，主要得益于泽布替尼和替雷利珠单抗。 这两款拳头产品能保持快速增长态势，很大程度要归功于海外市场的贡献。 泽布替尼能成为国产创新药首个“十亿美元分子”，得益于已在美国、中国、欧盟等超70个市场获批多项适应症，其中美国市场贡献了大部分收入，同比增长134.4%至59.03亿元，欧洲市场也以231.6%的同比增速首次突破10亿元大关。 对比来看，今年上半年恒瑞医药的创新药收入为66.12亿元（含税，不含对外许可收入），由16款创新药合计贡献，仍不及泽布替尼一款产品（全球销售额达80.18亿元）。 另外，替雷利珠单抗半年销售额超20亿元，也少不了在美国、欧盟、英国和澳大利亚获批上市的助力。尤为值得一提的是，替雷利珠单抗在美国市场的定价是国内的20多倍。 相较之下，恒瑞的“双艾组合”曾闯关FDA失利，近期才重新提交一线治疗肝细胞癌的上市申请，PDUFA目标日期为2025年3月23日。 正如张连山在接受媒体采访时表示，“过去卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组合的出海方式，放到现在，我们不会这么做，因为成本太大。我们改变策略，任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。” 可见，恒瑞不仅要剑指全球市场，还将以多样化的策略加速产品国际化进程。 02 全球化之路“遍地开花” 恒瑞医药全力以赴走向全球市场，也与其尝到了创新药收入及BD贡献业绩的甜头有关。 尽管目前创新药的销售体量不及百济神州，但恒瑞也在今年上半年交出了靓丽的业绩：实现总营收136.01亿元，同比增长21.78%；归母净利润34.32亿元，同比大增48.67%。 更重要的是，恒瑞的创新药收入达66.12亿元（含税，不含对外许可收入），如果加上德国Merck（默克）公司支付的1.6亿欧元对外许可首付款，创新药收入总和占总营收比重已经过半。 这一份超乎预期的成绩单，让市场不禁感叹：“医药一哥”回来了。 此外，恒瑞还在今年5月将GLP-1产品组合授权给美国Hercules公司，不仅达成总额超60亿美元的合作（其中首付款和近期里程碑付款总计1.1亿美元），还获得了Hercules公司19.9%的股权。 按照以往6个月后确认收入的惯例，恒瑞大概率会在第四季度将GLP-1的首付款确认为收入，并计入当期利润。但这还仅仅是冰山一角。 恒瑞这两年一直在积极向海外药企授出管线资产，2023年达成了5个跨境license-out交易，其中就包括将PARP1抑制剂HRS-1167和Claudin18.2 ADC药物SHR-A1904以总价14亿欧元授权给Merck公司。 这意味着，恒瑞有望迎来源源不断的合作收入，创新药板块将演变为“里程碑+商业化”双轮收入结构。 今年下半年，恒瑞也在海外市场收获了一些成效： 7月，布比卡因脂质体注射液的ANDA（简略新药申请，即美国仿制药申请）获FDA批准，成为该品种在全球范围内获批上市的首仿药。 据介绍，布比卡因脂质体注射液最早由美国Pacira公司研制，2011年在美国获批上市，目前仅在美国和欧洲销售，国内尚未进口。因其技术壁垒高，上市十余年无仿制产品成功上市。2023年，布比卡因脂质体相关剂型全球销售额约为5.38亿美元。 10月，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的ANDA获FDA批准，成为美国FDA批准上市的该品种首仿药。 需要注意的是，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）由美国阿博利斯生命科学公司开发，最早于2005年获得FDA批准上市，商品名为Abraxane，现已在美国、欧盟、日本等多个国家和地区上市。经查询，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）2023年全球销售额合计约25.97亿美元。 恒瑞医药的雄心远不止于此。首仿药的获批只是其国际化战略的一个缩影，还有一系列正在海外进行临床试验的创新药，未来也有望在国际市场上开辟新的增长点。 03 “双艾”组合再冲FDA，抗肿瘤领域成“重头戏” 正在海外推进临床试验的创新药，将是恒瑞医药未来竞争的“制胜法宝”。 截至今年7月31日，恒瑞共有17款创新药在海外进入临床研究阶段，其中抗肿瘤领域11款、自身免疫领域3款，血液/抗肿瘤、呼吸系统和其他领域各1款。 从临床进度看，进展最快的是“双艾组合”（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼），在近期重新向FDA提交了一线治疗肝细胞癌的上市申请。根据处方药用户付费法案（PDUFA）， FDA对卡瑞利珠单抗的目标审评日期为2025年3月23日。 图片来源：恒瑞医药2024年中报 另外，恒瑞在抗肿瘤领域的海外创新药中，ADC药物的比例高达一半，包括SHR-A1811（HER2 ADC）、SHR-A1904（Claudin 18.2 ADC）、SHR-A1912（CD79b ADC）、SHR-A1921（TROP2 ADC）、SHR-A2009（HER3 ADC）、SHR-A2102（Nectin-4 ADC），其中已有4款ADC药物获得FDA授予快速通道资格认定。 今年9月，恒瑞在ESMO年会上公布了SHR-A1904治疗胃或胃食管交界处癌（GC/GEJC）的I期研究结果：在基线和≥1次基线后评估的患者中，6.0 mg/kg剂量组中，客观缓解率（ORR）达55.6%、疾病控制率（DCR）达88.9%，具有可管理的安全性和良好的抗肿瘤活性，临床潜力可期。 恒瑞还在2024 ESMO年会上公布了SHR-A2102治疗晚期实体瘤患者的I期研究结果：在经过多线治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，ORR、DCR分别高达31.3%、87.5%。目前，全球仅有一款Nectin-4 ADC药物获批上市，而且市场竞争格局相对缓和。 另外，TROP2 ADC药物SHR-A1921也展示出鼓舞人心的临床研究数据：单药治疗复发性铂耐药卵巢癌的ORR大于40%，且缓解具有可持续性；中位PFS达到7个月左右；推荐剂量下安全性可控、耐受性良好，有望改变铂耐药复发上皮性卵巢癌的治疗现状。 值得一提的是，SHR-A1921也在开展用于预后差且治疗方案有限的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的临床试验，Ⅰ期试验显示出了令人鼓舞的疗效：截至2024年2月19日，共有17名患者入组，在15例可评估肿瘤反应的患者中，ORR为33.3%，DCR为66.7%，中位DoR为4.4个月。在所有患者中，中位PFS为3.8个月，中位OS未达到。 可见，“医药一哥”恒瑞医药在海外创新药领域的持续投入和精心耕耘，如今正在逐渐结出硕果，其未来发展值得期待。 参考资料 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《恒瑞医药海外上市没那么可怕》，见智研究Pro 3.交银国际证券研报

点击蓝字 关注我们 本周，热点不少。首先来看审评审批方面，非常值得关注的就是两个，一个是强生一线治疗BRCA突变前列腺癌的PARP复方片剂获批上市，另一个就是首药控股肺癌1类新药康太替尼申报上市；其次看研发方面，也有多个药取得重要研发进展，其中，值得一提的是口服司美格鲁肽Ⅲ期SOUL研究成功，降低心血管风险14%。最后是交易及投融资方面，海和药物与三生制药就紫杉醇口服溶液达成合作。 本期盘点包括审评审批、研发、交易及投融资三大版块，统计时间为10.21-10.25，包含25条信息。  审评审批 NMPA 上市 批准 1、10月21日，NMPA官网显示，迈博药业旗下迈博太科的3.3类托珠单抗注射液生物类似药获批上市。托珠单抗注射液是一种抗人白介素-6受体（IL-6R）单克隆抗体，原研药由罗氏（Roche）研发（商品名：雅美罗，已经在中国获批类风湿关节炎（RA）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、细胞因子释放综合征（CRS）等适应症。 2、10月21日，NMPA官网显示，罗欣药业的替戈拉生片新适应症获批，与适当的抗菌疗法联用根除幽门螺杆菌。替戈拉生片是一款钾离子竞争性酸阻滞剂类药物（P-CAB），此前已在中国获批治疗反流性食管炎和十二指肠溃疡。 3、10月21日，NMPA官网显示，强生的尼拉帕利醋酸阿比特龙片（商品名：泽倍珂）获批上市，用于联合泼尼松或泼尼松龙一线治疗携带BRCA1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。该复方片剂由尼拉帕利和醋酸阿比特龙组合而成。尼拉帕利是PARP抑制剂，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂。 4、10月21日，NMPA官网显示，百济神州PD-1抑制剂替雷利珠单抗新适应症获批，用于联合含铂化疗新辅助治疗，并在手术后继续本品单药辅助治疗，用于可切除的Ⅱ期或ⅢA期非小细胞肺癌患者的治疗。 5、10月24日，NMPA官网显示，百时美施贵宝的玛伐凯泰胶囊（商品名：迈凡妥）获批上市，用于治疗纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅱ-Ⅲ级的梗阻性肥厚型心肌病（HCM）成人患者，以改善运动能力和症状。这是全球首创，也是目前唯一获批用于治疗梗阻性肥厚型心肌病的心肌肌球蛋白抑制剂。 申请 6、10月22日，CDE官网显示，首药控股1类新药康太替尼颗粒（CT-707、商品名：首要泽）申报上市，用于单药治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。CT-707是一种全新结构的二代ALK抑制剂。 7、10月26日，CDE官网显示，荣昌生物的注射用泰它西普新适应症申报上市，推测本次适应症为全身型重症肌无力（gMG）。泰它西普是一款双靶抗体融合蛋白，可同时靶向BLyS和APRIL。该产品于2021年3月在中国获批系统性红斑狼疮（SLE）适应症，2024年7月在中国获批第二项适应症，用于治疗类风湿关节炎。 临床 批准        8、10月22日，CDE官网显示，百济神州1类新药注射用BGB-B3227获批临床，拟开发治疗晚期或转移性实体瘤。BGB-B3227是一款MUC1/CD16A双抗，是该公司在泛肿瘤领域布局的早期产品管线之一。本次为该产品首次在中国获批IND。 9、10月23日，CDE官网显示，中国生物制药下属企业正大天晴1类新药注射用TQB2029获批临床，拟开发用于治疗多发性骨髓瘤。TQB2029是一款同时靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体，可通过募集和激活T细胞来诱导T细胞杀伤表达GPRC5D的恶性浆细胞，达到抑制肿瘤形成与生长的目的。 10、10月23日，CDE官网显示，中国生物制药下属企业正大天晴1类新药TQB3002片获批临床，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。TQB3002片是一款四代EGFR抑制剂，通过与胞内酪氨酸激酶结合域的ATP位点竞争性结合，抑制相关酪氨酸激酶活性和细胞内磷酸化过程，进而抑制EGFR下游的信号传导，最终导致肿瘤细胞死亡。 11、10月25日，CDE官网显示，石药集团1类新药SYS6020注射液获批临床，拟开发治疗难治性全身型重症肌无力。SYS6020为一款基于mRNA-LNP的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞注射液，此前，该产品治疗系统性红斑狼疮适应症已经获批临床，本次是该产品再次获得自身免疫疾病IND许可。 申请 12、10月24日，CDE官网显示，赛诺菲（Sanofi）1类新药SAR442970注射液申报临床。SAR442970是一款靶向TNFα和OX40L的双特异性纳米抗体（VHH），目前正在国际范围内处于Ⅱ期临床阶段。本次是该产品首次在中国申报IND。 优先审评 13、10月24日，CDE官网显示，第一三共的盐酸吡昔替尼胶囊（PLX3397、pexidartinib）拟纳入优先审评，用于治疗伴有重度病变或功能受限且无法通过手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成年患者。吡昔替尼是一种口服小分子，可抑制CSF1R（集落刺激因子1受体），CSF1R是滑膜中引起TGCT的异常细胞的主要生长驱动因子。该药还能抑制KIT和FLT3-ITD。 14、10月25日，CDE官网显示，科伦博泰的注射用芦康沙妥珠单抗拟纳入优先审评，用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌成人患者。芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）是科伦博泰与默沙东联合开发的一款靶向TROP-2的ADC，这是该产品第三次拟纳入优先审评。 突破性疗法 15、10月24日，CDE官网显示，翰森制药的HS-20093拟纳入突破性疗法，经标准一线治疗（含铂双药化疗联合免疫）后进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。HS-20093是翰森制药自主研发的B7-H3 ADC，由全人源化的B7-H3单抗与拓扑异构酶抑制剂有效载荷共价连接而成。 16、10月24日，CDE官网显示，宜联生物/再鼎医药的ZL-1310拟纳入突破性疗法，用于治疗经初始含铂治疗失败的复发性小细胞肺癌（SCLC）。ZL-1310是宜联生物基于TMALIN技术平台开发的DLL3 ADC，由全人源化的DLL3单抗与拓扑异构酶抑制剂有效载荷共价连接而成。2023年4月，再鼎医药与宜联生物达成协议，获得ZL-1310的全球开发及商业化独家权益。 FDA 上市 申请 17、10月22日，FDA官网显示，箕星药业合作伙伴LENZ Therapeutics的LNZ100（1.75%醋克利定滴眼液）申报上市，用于治疗老视（即老花眼）。LNZ100是一种不含防腐剂、使用频率为每日1次的醋克利定滴眼液，PDUFA日期定为2025年8月8日。 临床 批准 18、10月22日，FDA官网显示，艾尔普再生医学的HiCM-188获批临床，是首个在美国接受用于治疗终末期心力衰竭临床评估的iPSC衍生细胞创新药。HiCM-188是一款“现货型”细胞创新药，采用人外周血来源单个核细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC），制造出人工的心肌细胞，然后注射至患者心脏，以补充新鲜的心脏肌肉细胞，延缓甚至治愈心衰。 研发 临床状态 19、10月21日，ClinicalTrials官网显示，恒瑞医药子公司盛迪医药启动了GLP-1R/GIPR双激动剂HRS9531的一项多中心、随机、开放标签、平行对照的Ⅲ期研究（NCT06649344），在二甲双胍单药或联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗血糖控制不佳的2型糖尿病受试者中比较HRS9531与司美格鲁肽的有效性和安全性。 20、10月21日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞启动了注射用SHR-A2102单药治疗妇科恶性肿瘤的Ⅱ期临床研究。SHR-A2102为恒瑞医药自主研发且具有知识产权的靶向Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC），其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPi），治疗晚期尿路上皮癌、非小细胞肺癌、食管癌等癌种的临床研究正在进行当中。 临床数据 21、10月21日，信达生物公布了抗VEGF-抗补体双特异性重组全人源融合蛋白Efdamrofusp alfa注射液（研发代号：IBI302）在新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的临床Ⅱ期数据。研究表明，高剂量IBI302展现出了积极的治疗效果，包括视力的提高，解剖结构的改善以及长间隔的给药潜力。其中IBI302 8.0mg组维持Q12W（每12周一次）给药间隔的受试者比例为88%。 22、10月21日，诺和诺德公布了一项口服司美格鲁肽（Rybelsus）对比安慰剂作为标准护理的辅助治疗方法以预防重大不良心血管事件（MACE）发生的双盲、随机心血管Ⅲ期SOUL试验主要结果。与安慰剂相比，接受口服司美格鲁肽治疗的患者的MACE减少了14%，在统计学上具有显著优势，从而实现了试验的主要目标。 23、10月22日，吉利德科学（Gilead Sciences）和默沙东公布了其长效HIV口服组合疗法islatravir（ISL）和lenacapavir（LEN）的Ⅱ期临床试验最新结果。分析显示，在48周时，这一组合疗法保持了高比率（94.2%）HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNA <50拷贝/毫升）。 24、10月23日，大冢制药公布了sibeprenlimab用于治疗免疫球蛋白A（IgA）肾病成人患者Ⅲ期临床试验VISIONARY的积极中期数据。分析显示，试验达成主要终点。Sibeprenlimab是一种在研人源化单克隆抗体，它能阻断细胞因子A增殖诱导配体（APRIL）的作用。 交易及投融资 25、10月24日，海和药物和三生制药共同宣布，三生制药子公司沈阳三生获得海和药物子公司诺迈西医药旗下产品紫杉醇口服溶液的独家商业化权利（中国大陆及中国香港地区）。根据协议，沈阳三生将向诺迈西医药支付包括首付款，以及研发及销售里程碑付款。诺迈西医药将继续负责已开展的Ⅲ期临床试验及产品后续的开发、临床及注册等工作。 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

近期，安信证券发布有关国内企业研发ADC药物进度梳理报告，报告指出目前国内ADC药物竞争格局复杂，清晰且准确地认知国内ADC药物研发进度有助于挖掘产业投资机会。报告较多以直观的表格方式展示，数据清晰明了，下面让我们一起来了解。 由于ADC药物形式的高确定性，包括国内企业以及外企均在这一领域有所布局，目前国内已有多个不同靶点的ADC药物在研，产品布局数量居于前8的靶点主要有HER2、CIaudin 18.2、Trop-2、HER3、EGFR、FOLR1、c-Met、NECTIN4.其中数量前三的靶点主要有HER2、Claudin 18.2、Trop-2.竞争格局稍显复杂。 HER2靶点是目前市场开发最为成熟也是国内竞争格局最复杂的靶点，国内上市的药物也最多。考虑到HER2ADC国内竞争格局较为复杂，我们认为未来该领域参与者将主要集中在目前已上市或已在3期临床的厂商，其核心竞争力将主要来源于商业化能力以及产品疗效。 Trodelvy是国内唯一一款上市的Trop2 ADC，2022年销额6.8亿美元，2023年上半年销额4.82亿美元，有望今年突破10亿。SKB-264进展到3期的适应症为乳腺癌，Dato-dxd的乳腺癌和非小细胞肺癌均进展到3期。 CLDN18.2的重要性突破在于去年安斯泰来的zolbetuximab抗体两项3期临床接连成功，今年6月在日本申报上市。ADC进展相对单抗要慢一些，但国内外进展差距不大，均处于1、2期。 Nectin-4是一个I型跨膜糖蛋白，分子量为66kDa，胞外域为三个lg样结构域，一个单跨膜螺旋结构，和一个含有afadin结合基序的胞内结构域。Afadin 是一种 F-肌动蛋白结合蛋白，可招募细胞间粘附所需的多种蛋白质。 从当前的管线进展来看，Nectin-4管线均处于临床前和临床早期，大部分还是在临床前，也就是说在未来的几年内，Padcev都将是唯一一款上市的Nectin-4靶向药，算是一骑绝尘。 本报告中主要梳理了国内ADC药物靶点竞争格局以及相关企业研发进度，我们观察到目前国内ADC药物领域处于百花齐放的态势，部分产品已进入临床数据兑现期，未来ADC药物领域密集数据披露值得关注。 以上数据及图表主要来源于安信证券报告 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769