Wuhan Bio-Raid Biotechnology Co., Ltd.

CGT产业何去何从？8月底，北京！九大论坛将直面产业创新与监管挑战。国药集团中国生物副总裁孙京林老师将在本次会议讲解“创新生物药的分段生产管理”。武汉科技大学生命科学与健康学院院长，波睿达生物董事长张同存教授将与会报告“CAR-T细胞治疗现状和展望”。 今日（8月27日），根据NMPA官网最新公示，传奇生物递交的西达基奥仑赛注射液的新药上市申请已正式获批。 截图来源：NMPA官网 具体来说，该产品本次获批适应症为：用于治疗既往接受过一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。 西达基奥仑赛是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，此前已在美国、欧盟、日本等地获批用于治疗R/R MM患者。 2022年3月，西达基奥仑赛正式在美国获批，用于治疗R/R MM患者的末线治疗，商品名为Carvykti。这是FDA批准的首款来自中国创新的CAR-T细胞疗法，也是美国市场第二款以BCMA为靶点的CAR-T疗法。 今年4月初，传奇生物又宣布，西达基奥仑赛在美国获批用于R/R MM患者的二线治疗。 无独有偶，同样在今日（8月27日），NMPA官网最新公示显示，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液新适应症上市申请获得批准，用于治疗成人复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）。 截图来源：NMPA官网 瑞基奥仑赛是药明巨诺首款产品。该药此前已分别于2021年9月和2022年10月获NMPA批准，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL），以及用于治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤（R/R FL）。 同时，前述公司都在将产品推向前线治疗，以获得更大市场。2024年4月，Carvykti二线适应证获FDA批准，成为全球首个且唯一用于MM二线治疗的CAR-T疗法。 同一天内，传奇生物的“传奇”产品在国内市场扎下脚跟，药明巨诺的当家“花旦”再获肯定。猛将频频入局中国CAR-T市场，局内人是共赏盛况、还是蛋糕蚕食？ 1 越过美国的“国产”CAR-T 在所有CAR-T、双抗和抗体药物偶联物（ADC）药物中，传奇生物在美获批的西达基奥仑赛是全球首个且唯一获批用于多发性骨髓瘤患者二线治疗的BCMA靶向疗法。 如今，西达基奥仑赛已成为国内获批的第六款CAR-T、第三款靶向BCMA的CAR-T。 其余五款分别为：复星凯特的阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）、上药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达）、驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液（商品名：福可苏）、合源生物的纳基奥仑赛注射液（商品名：源瑞达）以及科济药业的泽沃基奥仑赛注射液（商品名：赛恺泽）。 国内获批产品的适应症，多围绕多发性骨髓瘤和复发或难治性B细胞淋巴瘤，6款产品中，有4款药物的首次获批适应症均是多发性骨髓瘤，存在一定的同质性。 Frost & Sullivan估计，2023年中国多发性骨髓瘤的患病人数大约为15.3万人，新发病例为2.32万人，预计中国多发性骨髓瘤的患病人数于2030年将增长至26.63万人。 值得注意的是，中国和美国的西达基奥仑赛是分别独立申报完成的产品。这意味着，西达基奥仑赛并非Carvykti的地产化，可能和美国产品的工艺开发存在差异，致使生产成本变化。 简单理解，传奇生物准备在中国贩售另一个“国产”CAR-T。 2023年，Carvykti全年销售额为5亿美元，同比增长超270%，超过比其更早获批的同靶点、同适应证疗法Abecma。后者属于BMS，于2021年3月在美获批，2023年销售额为4.72亿美元，同比增长21.65%。 火热的销售额源于优秀的数据。2017年6月的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，传奇生物展示了西达基奥仑赛的临床数据。凭借“35例复发或耐药多发性骨髓瘤患者，100%的总缓解率”，该数据在当时惊艳四座，也由此在同年12月牵手强生，共同推进该药的临床开发和商业化。 按协议，在大中华区，传奇和强生将以7:3的比例共同承担该产品的开发成本和分享收益；在此外的全球其他地区，约定比例为5:5。 此次西达基奥仑赛获批上市，基于在中国开展的确证性临床研究CARTIFAN-1试验结果。 CARTIFAN-1是一项仅针对中国开展的II期注册研究，旨在评估西达基奥仑赛治疗3线以上中国R/R MM患者的疗效和安全性。 今年6月，传奇生物还宣布首次公布西达基奥仑赛针对多发性骨髓瘤患者的II期研究CARTITUDE-2队列D的结果。 数据显示，在前线治疗自体干细胞移植后未达到完全缓解（CR）的患者在单次输注西达基奥仑赛联合或不联合来那度胺维持治疗后，可获得深度持久的缓解，总缓解率（ORR）达94%（n=16/17），16例患者均达到完全缓解（CR）或更好。 “对国内多发性骨髓瘤患者来说，西达基奥仑赛的成功获批将为患者带来更多选择。”接受同写意采访时，湾岛细胞创始人，传奇生物创始人、前首席科学官范晓虎评价说。 通常，多发性骨髓瘤患者多经历痛苦绝望的多线化疗，长期处于生命质量不高，缺乏希望的状态。范晓虎认为，西达基奥仑赛在国内外注册临床研究中显现的不错的临床治愈率（5年不复发），“对患者很有吸引力”。 除了目前集中的病种，下一步，本土CAR-T产品也有望在更多领域施展拳脚。 科济药业董事长、首席执行官、首席科学官李宗海表示，实体瘤能选择的先进疗法较少，这方面的需求和市场也非常大。包括科济药业在内，国内已经有不少同样都在此展开探索和布局。此外，诸如自身免疫疾病，也引起细胞疗法公司的兴趣。 2 用“国产”弥补价格“天堑”？ 喜悦之余，关于CAR-T疗法的困惑仍不容忽视——价格，高昂成本导致的定价过高更让准入部门以及众多患者望而却步。 众所周知，CAR-T疗法存在规模化生产和供应等诸多壁垒，具体表现在生产环节多（包含质粒生产、病毒载体生产和细胞工艺）、工艺复杂难度大且质控环节要求严格、需要大量人工操作且培训费用高、复杂的供应链体系。 一方面，从成本端来看，CAR-T生产过程中的成本主要由设备、原材料、人工三方面构成。其中设备主要靠进口；原材料中质粒、病毒载体和细胞三部分生产工艺复杂，有一套严格的质控体系，产品安全性、纯度、效力以及均一性都需严格控制。 另一方面，从人工端来看，由于CAR-T细胞产品与传统肿瘤药物有着很大区别。 CAR-T是“活”的药物，属于完全个性化的定制疗法，每个患者都是单个生产批次，无法进行批量生产。生产的每一步骤都是“精细活”，耗时耗力，难以扩大，实验室工作人员也须经长时间的培训才能上岗，总体人员运行成本远超传统药物的生产。 此外，CAR-T细胞治疗产业的供应链体系也最为复杂，对生产的稳定性和快速交付的要求更高。作为一个完全定制化的产品，CAR-T疗法对医院和医生的要求也相对较高。 凡此种种让患者面临着无法跨越的价格天堑。资料显示，西达基奥仑赛在美国的定价是46.5万美元，目前暂未公布国内定价，但无疑备受关注。 今年8月初，在国家医保局揭晓的2024年医保目录初审的药品阵容中，共有4款CAR-T产品进入初审名单，分别是：复星凯特的阿基仑赛注射液、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液、合源生物的纳基奥仑赛注射液以及科济药业的泽沃基奥仑赛注射液，商业市场定价分别为120万元/针、129万元/针、99.9万元/针、115万元/针。 不难看出，CAR-T疗法的商业化价格一直居高不下，尽管作为革命性的治疗手段，但动辄上百万元的天价也让其未来的发展前景增添些不确定性。 同时，高昂的价格一定程度上也影响了CAR-T疗法的普及。据药明巨诺2023年半年报，截至2023年6月，瑞基奥仑赛注射液开出处方94张，完成回输85例，销售收入8770万元。相比之下，国内外CAR-T疗法销售表现存在巨大差距，跨国药企吉利德开发的Yescart在2023年销售额高达15亿美元。 传奇生物年报显示，自2023年初以来，在全球范围内Carvykti产能扩张了100%，预计到2025年底将实现年产能10000剂的目标。 虽然该药品国内定价并未公布，在合理范围内推测，传奇生物可借助地域便利性，使其生产成本区别甚至较海外大幅下降，尝试越过价格“天堑”，加大自己在国产CAR-T行业的竞争力。 “目前中国的CAR-T产品多达6款，数量和美国一样。从疗效来说，本土创新也逐渐显示出不逊色于国际同行的水平，西达基奥仑赛在全球的销售额涨势就是例证。”星奕昂生物创始人、董事长兼首席执行官，同写意CGT俱乐部创始理事长王立群对同写意表示。 “这样好的产品，理应造福广大中国患者，但想要实现这个目标，还需要作为支付方的医保部门的更多支持。”王立群呼吁。 除了商业化价值，业内人士同样关注产品的社会意义。 “比起执着于将来的商业化表现，诸如西达基奥仑赛这些CAR-T疗法在真实世界应用中，给复发难治性肿瘤患者带来更多治疗希望，才是国内上市的最大社会意义。目前，国内多发性骨髓瘤市场尚未放量发展起来，新产品上市也是推动国内先进治疗产品健康发展的机会。”范晓虎补充说。 李宗海也对同写意表达了类似的看法和态度，相信CAR-T上市产品的增加，会进一步刺激创新的涌现。 而伴随着国内市场上CAR-T产品越来越多，这个赛道是否会重演PD-1单抗的“价格战”？范晓虎认为，由于定制化CAR-T疗法产能放量慢、生产成本高昂，基本没有“价格战”的空间和实际商业意义。 他表示，对于细胞基因类药物开发企业，“价格战”不是可行的商业策略。竞争应该更多围绕在长期深度的疗效、帮助医院提供更安全可靠的治疗体验等方面。 “创新药企的社会使命不仅仅是商业化利益。”范晓虎解释道，“以极致的商业化竞争来获取高额回报的行业有很多，但目前中国的创新生物医药还并不在此之列。” 不过，价格的逐步降低，理论上还是可以预期的。从产业端的维度看，随着技术发展，所有新型药物从诞生初期到普及的过程中，成本和价格都会逐渐降低，比如疫苗、抗体药物都经历了价格从昂贵到平民的变化过程。 或许，CAR-T疗法的未来也是如此。传奇生物的“国产”入局，带来了竞争，也带来了机遇。 参考资料： https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240827132419122.html https://m.yicai.com/news/102011605.html https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_26634688 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

CGT产业何去何从？8月底，北京！九大论坛将直面产业创新与监管挑战。国药集团中国生物副总裁孙京林老师将在本次会议讲解“创新生物药的分段生产管理”。武汉科技大学生命科学与健康学院院长，波睿达生物董事长张同存教授将与会报告“CAR-T细胞治疗现状和展望”。 先看几个时髦的药物名词：γδT药物、TCR-T细胞药物、TCR药物、双抗/BiTE！ 这几种药物形式，不知道大家能否看出来有什么共同点呢？ 这个问题看上去非常简单，实际上也不难回答：他们都和T细胞有关！ 但问题再进一个深度，他们在T细胞的哪个“关键元件”上有共同交集？ 答案就是我们今天的主题：T细胞受体（TCR）复合物！ 想必很多人从题目中能猜到这个答案。但这里面有的是对TCR进行编辑、有的把TCR作为靶点，有的把TCR作为药物，要是把些关系捋清楚，机制说明白，确实就有些让人头晕目眩了。 今天这一篇，咱们就努力把这个事情掰扯扯明白！ 1 T细胞受体（TCR）复合物 T细胞受体是一个非常大的复合物，包含TCR、CD3复合物、共受体（CD4或CD8）三部分。 01 T细胞受体（TCR） TCR是T细胞表面的跨膜的受体，起到识别抗原，是激活T细胞的触发元件。TCR结构是两条通过二硫键结合的异二聚体链，每条链的胞外区都包含两个Ig类似的结构。 TCR链的远端的Ig结构类似抗体的可变区，包含3个CDR区，具有特异的识别能力，当然这个区的形成也需要VDJ重排、体细胞突变等流程。这样TCR两条链的外端Ig结构就形成了类似Fab的结构，起到识别不同抗原的作用。 图注：αβ（A）和γδ（B）两种TCR的结构比较 TCR的按照两条链的不同分为：αβ和γδ两种。表达γδ TCR的T细胞含量较少，仅仅占血液和外周淋巴系统T细胞数目的1-5%；但在表皮组织中比较多，可以占到50%，如皮肤、小肠绒毛、肺部等。γδ TCR识别抗原不需要MHC分子的帮助，除了识别多肽外，他还可以识别脂质、磷脂、核酸以及其它非肽类抗原。 02 CD4和CD8共受体 在TCR结构外，还存在共受体。共受体的作用是在TCR识别MHC递呈的多肽时提供帮助。共受体在胞外可以特异的和MHC分子结合，在胞内和Lck激酶关联，在TCR信号中起到放大和增强的作用。 图注：CD4和CD8的二维（a）和三维（b）结构示意图。 共受体包括两种，CD4和CD8。CD4是由4个Ig结构的棒状结构，CD8是通过二硫键形成的异二聚体，每个单体都是一个类Ig结构。每一个T细胞只能选择CD4或者CD8中的一种作为共受体。 不同的共受体可以辅助TCR识别不同MHC分子递呈的多肽。MHI-I递呈的多肽由CD8辅助识别，这类细胞是杀伤性T细胞CTL；MHC-II递呈的多肽由CD4辅助识别，这类细胞是辅助T细胞（Th）。 03 CD3复合物 CD3复合物是TCR复合物必不可少的组成部分。其包括CD3γ 链、CD3δ链和两条CD3ε链。CD3复合物、TCR以及CD3-zeta（ζ 链）共同完成T细胞激活功能。 图注：CD3亚基的2D（左侧）和3D（右侧）示意图 TCR的胞内结构非常短（几乎没有），其胞内信号的转导必须需要CD3复合物的辅助，因此TCR必须和CD3复合物连接。因此，T细胞的CD3是阳性表达的。结合上文的共受体，引出了另外一个常见知识点，CD3+CD4+T细胞默认为是Th细胞，CD3+CD8+T细胞默认为是CTL杀伤T细胞，这两类细胞也通常以CD4细胞和CD8细胞的名称出现。 CD3复合物的胞内结构包含多个ITAM（γ 链、δ链和ε链各有一个ITAM，ζ 链有三个ITAM，且是二聚体，是主要的激活原件），当TCR和MHC-多肽复合物结合后，负责激活T细胞的下游通路，引起对应的T细胞反应。 2 T细胞受体（TCR）相关药物 01 γδT药物 γδT药物顾名思义就是以γδ TCR T细胞为基础的药物。现在炒的比较火的是γδT细胞治疗。和传统CAR-T不同（αβT），选用γδT作为CAR-T疗法，其差异是基于γδT的不同生物学特点。但是难度也是并存的，就如上文所述，其数目非常少，如何分离扩大培养将会是非常大的技术难题。 当然，也可以根据γδT的特殊表型，开发靶向γδT的药物，如：γδT的免疫检查点药物、信号激活/抑制药物等，本文就不展开讲了。 02 TCR-T细胞药物 TCR-T和CAR-T傻傻分不清，是不是您也有类似的困惑？ 其实非常简单，TCR-T是通过基因工程把改造的TCR给到T细胞（主要改造上文所述的Fab），而CAR-T是把基因工程改造好的抗体scFv给到T细胞。 03 TCR药物 TCR药物本质上是蛋白药物，其结构和BiTE类似，一端是靶向T细胞CD3的scFV，然后通过Linker连接识别肿瘤MHC-多肽的工程化TCR结构。通过把T细胞和肿瘤细胞拉倒一起，强制产生免疫突触，干掉肿瘤细胞。 因此TCR药物涉及到上述的两个知识点，CD3和TCR，您看懂了么？ 04 双抗/BiTE 双抗/BiTE这部分就不再说了，前面写了好多，大家可以参考之前写的合集。其药物逻辑和TCR药物类似，只不过是两个scFV连在一起。 — 写在最后— 这篇文章简单的把TCR相关药物原理梳理了一下，很多不足的地方欢迎大家批评指正。 这些点经常在和“业界人士”交流时都能说的天花乱坠，但是深入的问一下，很多小伙伴就有点抓耳挠腮了。希望能对大家有帮助，看懂了就可以淡定的游走在各种药物社交场合！ 最后出一个题目：CAR-T治疗也和T细胞有关，为什么没有归类到本篇文章中？欢迎大家留言区讨论！ 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

CGT产业何去何从？8月底，北京！九大论坛将直面产业创新与监管挑战。国药集团中国生物副总裁孙京林老师将在本次会议讲解“创新生物药的分段生产管理”。武汉科技大学生命科学与健康学院院长，波睿达生物董事长张同存教授将与会报告“CAR-T细胞治疗现状和展望”。 默沙东再次对中国创新药资产出手，这一次瞄准的不再是ADC药物，而是双抗药物。 8月9日，默沙东与同润生物达成BD交易，以7亿美元首付款的价格，拿下了CD3/CD19双抗药物CN201的全球权益。这也是继百利天恒之后，中国创新药license-out第二高的首付款。 图：中国双抗管线BD一览，来源：锦缎研究院 无论是之前百利天恒的BL-B01D1，还是同润生物的CN201，它们都是基于双抗平台的技术。算上2022年以5亿美金首付款授权给Summit公司的AK112，双抗平台屡现大交易。 中国双抗资产接连获得MNC的青睐，这与前两年MNC扫货中国ADC如出一辙。中国双抗管线，似乎开始接替ADC，成为全球大药企最关注的前沿资产。 1 中国资产崭露头角 截至目前，全球共有15款双抗药物曾获批上市，除首款双抗产品Catumaxomab因市场表现不佳退市外，其他14款产品均正常销售。其中就包括康方生物获批上市的两款双抗产品，中国创新药公司已经在全球双抗赛道中占据一席之地。 2024年上半年，全球双抗药物市场销售额超60亿美元，这还是在没有考量很多2023年刚进入商业化阶段潜力产品的情况下。也就是说，全球双抗药物市场规模将在2024年首次突破百亿美元大关。 图：全球已上市双抗药物一览，来源：锦缎研究院 复盘全球双抗药物发展之路，商业化进程并不平坦。Catumaxomab作为全球首款上市的双抗药物，用于治疗EpCAM阳性肿瘤引起的恶性腹水，率先在癌症领域开启了双抗治疗时代。然而，这款药物售价高昂，副作用大，几乎没有市场。2014年被停止销售，最终在2017年6月正式退市。 受限于首款双抗药物孱弱的市场表现，动摇了药企在双抗赛道中的信心。至2020年之前，全球也仅有两款双抗药物上市，分别是2014年上市的Blinatumomab和2017年上市的Emicizumab。 不过这两款上市的双抗产品很快向市场证明，不是双抗平台不给力，而是Catumaxomab做得太差劲。安进Blinatumomab营收一路增长，有望在今年突破10亿美元大关；罗氏Emicizumab营收更是突破50亿美元，成为药王级别的产品。 受这两款双抗产品带动，药企开始重新关注双抗平台，尤其是2022年更是成为双抗药物的爆发之年，仅当年就有5款产品获批上市。此后，每年均有数款产品获批，双抗赛道真正进入了活跃期，就连早已退市的Catumaxomab，也在凌腾医药的临床管线上又起死回，重启了恶性腹水适应症研发，还试图向胃癌和膀胱癌适应症扩展。 值得一提的是，双抗并非聚焦于癌症技术平台，除了在癌症领域表现出节节攀高的获批数量外，在非癌领域市场显得异常活跃。2024年4月，Nature刊发了CD19/CD3双抗Blinatumomab成功治疗6名难治性类风湿性关节炎患者的研究，为双抗市场又打开了一扇大门。 默沙东巨额拿下CN201的原因，除了看中CN201在恶性肿瘤患者中具有良好的治疗前景外，更重要的是，早期临床数据已有力证明CN201对于靶向并耗竭循环B细胞和组织B细胞具备潜力，默沙东将研究其自免疾病新型可扩展疗法的潜力。 双抗药物的路越走越宽，这也是为何MNC将被目光聚焦于中国双抗资产的原因。 2 康方生物：敢与药王试比高 康方生物无疑是国内双抗龙头，已获批上市了卡度尼利和依沃西两款双抗药物，且每款都有全球首发的头衔。卡度尼利是全球首个肿瘤免疫治疗双抗新药；依沃西是全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制的双抗新药。 基于双抗药物的放量，康方生物业绩也迎来了暴涨时代。2023年总收入为45.26亿元，同比增长达440%，其中开坦尼（PD-1/CTLA-4）2023年销售额为13.58亿元，占产品总销售额83%，不仅抵消了其他产品51%的销售额下滑，还为总销售额带来高达48%的正增长。 图，康方生物业绩一览，来源：康方生物 除商业化层面的成功外，康方生物亦是BD出海的大赢家之一。依沃西（PD-1/VEGF）还未上市，就在2022年底成功BD给了美股公司Summit，仅首付款就高达5亿美元。也正是凭借依沃西的海外权益，Summit在美股中重新焕发活力，今年股价暴涨仅350%。 今年5月底，康方生物发布依沃西Ⅲ期研究HARMONi-2临床结果，再次将双抗药物推向高潮。数据显示，依沃西单药对比K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点，获决定性胜出阳性结果，成为全球首个且唯一在Ⅲ期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。 随即，Summit在2024年6月与康方生物修订许可协议，在原美国、加拿大、欧洲及日本的许可地区基础上，扩大至中美洲、南美洲、中东及非洲地区。根据新修订协议，康方生物可获得7000万美元首付款和里程碑款，以及销售提成。 除两款已经上市的药物外，康方生物还有多款潜在全球首创或同类最佳的双抗药物，包括AK129（PD-1/LAG-3）、AK130（TIGIT/TGF-β）、AK131（PD-1/CD73）和AK132（Claudin18.2/CD47）。 3 百利天恒：玩出多抗新花样 双抗是肿瘤免疫的迭代产品，ADC是化疗的迭代产品，而免疫治疗+ADC是未来肿瘤联合治疗的核心方向之一。当多数药企还在尝试开展双抗与ADC联合治疗时，百利天恒已在双抗技术基础上研发双抗ADC，创下出海首付款之最的双抗ADC药物BL-B01D1，正是基于其自研的双抗SI-B001研制而来。 2024年7月，BL-B01D1治疗晚期实体瘤I期临床研究结果在国际顶级杂志《柳叶刀肿瘤》发表，在既往治疗失败的多种实体肿瘤患者中均表现出突破性疗效，特别是在多药耐药后晚期肺癌和鼻咽癌上，客观缓解率（ORR）是目前所有治疗药物中最高的。 临床数据显示，在EGFR突变非小细胞肺癌患者中，BL-B01D1客观缓解率（ORR）达52.5%，疾病控制率（DCR）达87.5%，而目前标准治疗ORR为26.7%—48.1%；在EGFR野生型非小细胞肺癌患者中，BL-B01D1的ORR达30.6%，DCR达87.1%，而目前标准治疗药物有效率仅为16.6%；在鼻咽癌患者中，BL-B01D1的ORR达37.8%，DCR达100%，而标准治疗ORR为23.5%—37.6%。 据百利天恒官网显示，BL-B01D1针对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、乳腺癌等多种癌症开展了单药及联合用药的11项临床试验，其中，EGFR突变型非小细胞肺癌、EGFR野生型非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌、HER2-HR+乳腺癌等6项临床试验已处于Ⅲ期阶段。 图：BL-B01D1临床试验开展情况，来源：百利天恒官网 既然双抗能成药，那么多抗理论上也行得通，百利天恒除了在研的SI-B001、SI-B003等双抗外，又开发了GNC-038、GNC-039和GNC-035等3款全新机制创新药，目前均已进入Ⅰ期临床试验阶段，该3款新药是全球前3个进入临床研究阶段的四体分子，此外，还有3款未披露靶点的多抗药物处于临床前阶段。 图：百利天恒多抗临床管线，来源：公司官网 在双抗的赛道上，百利天恒不仅从双抗升级到多抗，且与ADC融合开发双抗ADC，在临床开发上，又进行双抗ADC（BL-B01D1）和双抗（SI-B003）用于多种癌症的临床试验，堪称最具备想象空间的选手。 4 同润生物：起得早又赶得巧 同润生物是药明生物在2018年孵化成立的biotech药企。据CDE官网显示，其从成立以来一共进行了CN201、CN202、CN401和CN1等4款1类新药的临床试验。 在创新药寒冬的持续下，包括MNC在内的药企均受到较大的资金压力，砍管线成了应对寒冬的必要手段，同润生物也不例外。据润生物官网显示，其目前的临床管线上仅剩下CN201和CN808002等两款产品，除了CN201处于临床试验阶段外，CN808002仍处于临床前阶段。 图：同润生物临床管线，来源：公司官网 安进的Blinatumomab作为全球首款且唯一获批的CD3/CD19双抗，至今已过去十年，但仍未有相同靶点的双抗获批上市。虽然安进经营该款药物十年，才有机会将其孵化成“十亿美元分子”，但Blinatumomab自上市以来的市场表现非常稳定，年度销售额一直持续增长，这也为CD3/CD19靶点留下了良好的印象。 国内CD3/CD19双抗管线本就不多，而作为在该赛道“起床”最早的同润生物，在应对创新药寒冬的管线调整上，最终只保留了CN201。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，同润生物公布了CN201治疗复发/难治性成人急性B淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）Ⅰ期研究结果。 临床数据显示，在目标剂量达到20 mg及以上的剂量组，总缓解率达70%以上，且获得缓解的患者90%以上为MRD阴性。此外，在安全性方面，总体CRS发生率不到30%，且以1或2级为主，3级CRS发生率为3.9%，无4级以上CRS发生，入组的51例成人患者，尚未出现ICANS。 对比Blinatumomab治疗R/R B-ALL患者需24 h持续静脉输注，共28天的给药方式，CN201因增加了Fc段，半衰期较长，每周只需给药一次，且每次只需持续2—3h左右，患者依从性得到了显著提高。 优异的临床数据和颠覆市场现有CD19/CD3双抗给药方式的“临门一脚”，让急于布局自免领域的默沙东看中了CN201。 5 信达生物：铁树何时开花？ 信达生物是国内最早布局双抗管线的药企之一，但却并没有实际成绩。 尤其是这些年信达生物在双抗上的布局，略显浮躁。对比2021年以来年报中临床管线规划，不难看出信达生物在双抗布局上的彷徨。2021年报显示，信达共有6款双抗管线；而2022年报中，IBI-321、IBI-319和IBI-315消失不见；2023年报中，之前的IBI-323又消失不见。 图：信达生物双抗管线产品变化，来源：锦缎研究院 加上在2021年消失不见的IBI-318，信达生物一共砍掉了5个双抗管线产品。更有意思的是，信达生物砍双抗管线的同时，可整体双抗管线布局却是增加的。2022年和2023年增加的4款双抗产品中，除了三抗IBI3003用于治疗肿瘤领域，其他3款分布在眼科和自免领域，而此前，其双抗布局为单一的肿瘤领域。 信达之所以这么做，或许是看到了罗氏Faricimab的潜力。Faricimab首个不完整年度的销售额就达到了6.88亿美元，今年上半年更是创下21.54亿美元的销售佳绩，这让信达生物也看到了VEGF双抗在眼科领域的巨大前景。为了在眼科双抗赛道上分一杯羹，信达双抗注意力也逐渐从肿瘤转移到眼科。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓