Cullgen, Inc.

据中国国家药监局药品审评中心（NMPA）消息，近期（2024年9月23日~2024年10月6日）共有11款一类创新药/新技术，首次在中国获得临床试验默示许可（IND），其中包括ADC药物、双抗类药物、CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法等。下面全球肿瘤医生网帮大家简单汇总一下，以供癌友们参考。 一、首次在中国获批临床的一类新药大汇总 （一）ABBV-706 1、药品信息 ①药物名称： ABBV-706注射用冻干粉。 ②研发公司： AbbVie（艾伯维）。 ③治疗靶点： 靶向SEZ6。 ④适应证： 复发/难治小细胞肺癌。 2、药物介绍 ABBV-706注射用冻干粉是一款靶向SEZ6（是一种跨膜蛋白，在小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、其他神经内分泌肿瘤中表达）的ADC药物，与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷结合，在治疗小细胞肺癌(SCLC)、其他神经内分泌肿瘤(NEN)、中枢神经系统肿瘤(CNS)方面展现出了良好的疗效。 在2024 ASCO大会上，公布了ABBV-706的1期临床研究数据（NCT05599984），本次共入组49例患者（包括22例小细胞肺癌、5例中枢神经系统肿瘤、22例其他神经内分泌肿瘤），既往接受过2.5线治疗（范围1-6）。 结果显示：对于33名RECIST可评估患者，客观缓解率（ORR）达到21%（详见下图），其中7例达到部分缓解（PR）。除了ABBV-706这款在研的ADC药物外，2024全球还获批上市了多款ADC药物，阅读原文了解详情：【速览】2024年全球15款获批ADC药物大汇总，一文掌握！ ▲图源“NMPA”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得一提的是，其中一位76岁高级别胃神经内分泌肿瘤（胃部G3 NET转移）患者，既往曾接受过术前肿瘤切除手术+标准一线化疗，入组接受ABBV-706 治疗6周后，达到部分缓解（PR），肿瘤缩小78% ； 治疗第12周，肿瘤进一步缩小至91% （详见下图）！ ▲图源“NMPA”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （二）INV-9956胶囊 1、药品信息 ①药物名称： INV-9956胶囊。 ②研发公司： 原力生命科学。 ③治疗靶点： CYP11A1。 ④适应证： 晚期转移性去势抵抗性前列腺癌。 2、药物介绍 INV-9956是原力生命科学自主研发的一款强效且高选择性的口服CYP11A1抑制剂，可用于治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC），具有卓越的体内抗肿瘤疗效。2024年9月30日，INV-9956胶囊的新药IND申请获中国国家药监局药品审评中心（NMPA）批准，拟用于治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌。在此之前（2024年7月16日）INV-9956就已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，开展临床研究。 （三）JNJ-78278343 1、药品信息 ①药物名称： JNJ-78278343注射液。 ②研发公司： 强生公司。 ③治疗靶点： KLK2-CD3。 ④适应证： 成年男性晚期前列腺癌。 2、药物介绍 JNJ-78278343注射液是由强生公司研发的一款KLK2-CD3双特异性抗体在研新药，通过与T细胞上的CD3结合，从而诱导T细胞活化，并将T细胞重定向至肿瘤细胞，最终导致T细胞介导的KLK2表达肿瘤细胞的裂解。目前JNJ-78278343的新药IND申请已获得中国NMPA的批准，拟用于成年男性的晚期前列腺癌的治疗。 （四）BT8009 1、药品信息 ①药物名称： BT8009。 ②研发公司： Bicycle公司。 ③治疗靶点： Nectin-4。 ④适应证： 尿路上皮癌。 2、药物介绍 BT8009是一种双环毒素结合物（BTC），由一种高度选择性的双环肽组成，该肽靶向nectin-4（是一种粘附分子，在尿路上皮癌等多种肿瘤中表达），通过可裂解的连接体与MMAE连接，可以高亲和性和选择性与靶标结合，具有高肿瘤渗透性。 （五）CG009301 1、药品信息 ①药物名称： 注射用CG009301。 ②研发公司： Cullgen Inc。 ③治疗靶点： GSPT1。 ④适应证： 复发/难治性血液恶性肿瘤。 2、药物介绍 CG009301是一种高选择性GSPT1降解剂，用于治疗复发或难治性血液系统恶性肿瘤[包括但不限于急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、高风险骨髓增生异常综合征（MDS）]。2024年10月8日，中国国家药品监督管理局(NMPA)已批准CG009301的临床试验(IND)申请，Cullgen将很快在中国启动CG009301的I期临床试验。 （六）SYN818 1、药品信息 ①药物名称： SYN818片。 ②研发公司： 圣域生物。 ③适应证： 晚期实体瘤。 2、药物介绍 SYN818片是由圣域生物自主研发的一款新型强效且高选择性的1类小分子化合物，可精准靶向并高效抑制Polθ（DNA聚合酶θ）的活性，从而抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复，最终达到抗肿瘤的目的。2024年9月30日，——SYN818片的新药IND申请，获得中国NMPA批准，用于晚期实体瘤的治疗。 （七）GTA182 1、药品信息 ①药物名称： GTA182片。 ②研发公司： PRMT5。 ③适应证： MTAPnull/lost晚期实体瘤。 2、药物介绍 GTA182是一种是一款可穿透血脑屏障的第二代蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂，具有甲硫腺苷(MTA)协同作用，对MTAP缺失的癌细胞具有高度选择性，而且不针对MTAP正常表达的非癌细胞，这种选择性有望为MTAP缺失型癌症患者提供更有效、更安全的治疗选择。 约有10%的实体瘤存在MTAP缺失，包括胶质母细胞瘤、肺癌、胰腺癌和膀胱癌等，这些肿瘤的治疗选择很有限，患者的大量临床需求尚未得到满足。而GTA182对MTAP缺失型肿瘤的高选择性及其穿透血脑屏障的能力，使其成为可能治疗中枢神经系统肿瘤和非中枢神经系统适应症的临床开发的best-in-class药物，已在先前的研究中展现出具有抑制肿瘤生长和肿瘤消退的显著效果。 （八）PTX-912 1、药品信息 ①药物名称： 注射用PTX-912。 ②研发公司： 博致生物。 ③适应证： 局部晚期/转移性实体瘤。 2、药物介绍 注射用PTX-912是由博致生物自主研发的新一代免疫细胞靶向的IL-2前药融合蛋白，显示出对 PD-1 通路的剂量依赖性抑制，可使IL-2前药在肿瘤微环境中被特异性激活，有助于改善IL-2的外周毒性问题，还可充分发挥IL-2的免疫激活及抗肿瘤功效。2024年10月12日，注射用PTX-912的临床试验默示许可获中国国家药品监督管理局批准，拟用于治疗局部晚期/转移性实体瘤。 （九）YY2201 1、药品信息 ①药物名称： YY2201片。 ②研发公司： 亚尧生物。 ③治疗靶点： ATR。 ④适应证： 晚期实体瘤。 2、药物介绍 YY2201片是由亚尧生物自主研发的一款口服ATR小分子抑制剂，在此前的研究中，展现出良好的体内/体外活性。该药已获得中国NMPA及美国食品药品监督管理局（FDA）的IND临床批件（IND173030），用于晚期实体瘤的治疗。 二、首次在中国获批临床的新技术大汇总 （十）IM96 CAR-T 1、药品信息 ①药物名称： IM96 CAR-T细胞注射液。 ②治疗靶点： GUCY2C。 ③适应证： 结直肠癌。 2、药物介绍 IM96 CAR-T细胞注射液是由我国自主研发的一款靶向GUCY2C的CAR-T细胞产品，目前新药IND申请已获我国NMPA批准，用于治疗晚期结直肠癌。 值得欣慰的是，在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，我国研究团队携IM96 CAR-T的I期临床数据（NCT05287165）惊艳亮相！结果显示：在19例可评估患者中，疾病控制率（DCR）高达73.7%，客观缓解率（ORR）达到26.3%（详见下图），可见IM96 CAR-T在转移性结直肠癌患者中，具有持久的疗效且安全性可控。此外，在DL3亚组中，无论有无肝转移，客观缓解率（ORR）均能达到40.0%，可见该药在肝转移患者中显示出很高的治疗潜力！ ▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （十一）IPM001 1、药品信息 ①药物名称： IPM001注射液。 ②研发公司： 臻知医学。 ③治疗靶点： 多抗原靶点。 ④适应证： 进展期原发性肝细胞癌。 2、药物介绍 IPM001注射液是由北京臻知医学自主研发的一款多抗原靶点的自体工程化T细胞（TCR-T）注射液，可靶向数十种肝癌相关抗原与新生抗原。2024年10月9日，IPM001注射液的新药临床研究申请，正式获得国家药品监督管理局（NMPA）默示许可，用于经二线系统性抗肿瘤治疗失败或不耐受的进展期原发性肝细胞癌的治疗，有望成为中国晚期肝癌患者的重要治疗选择之一。 （十二）IX001 TCR-T 1、药品信息 ①药物名称： IX001 TCR-T注射液。 ②研发公司： 镔铁生物。 ③治疗靶点： KRAS G12V突变。 ④适应证： 晚期胰腺癌。 2、药物介绍 IX001 TCR-T注射液是一款针对KRAS G12V突变的创新型TCR-T细胞疗法，可将特异性识别KRAS G12V突变的TCR基因序列，转入T细胞中，使其精准识别并杀伤胰腺癌细胞。2024年10月9日，该药的临床试验默示许可获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，拟用于HLA-A*11:01基因型、KRASG12V抗原表达阳性晚期胰腺癌的治疗。 三、小编寄语 以上新药/新技术仅为众多研发热点中的一小部分，还有多款抗癌新药或新型免疫疗法正在研发中，而且目前有多款在研药物已相继开展临床试验。对现有治疗方案不满意的患者，可将近期影像学及病理检查报告、治疗经历等资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，进行初步评估或了解详细的入排标准。 四、参考资料 [1]QI C,et al.Phase I study of GUCY2C CAR-T therapy IM96 in patients with metastatic colorectal cancer[J]. 2024. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/234018 [2]Chandana S R,et al.First-in-human study of ABBV-706, a seizure-related homolog protein 6 (SEZ6)–targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced solid tumors[J]. 2024. https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.3001 [3]https://www.cde.org.cn/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料，近两周（9月30日~10月12日），有21款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND），药物类型包括了双抗、抗体偶联药物（ADC）双抗、ADC、核药、蛋白降解疗法、基因编辑疗法、TCR-T细胞疗法、间充质干细胞药物、治疗实体瘤的CAR-T细胞药物、双环肽偶联药物以及小分子药物等等。本文将根据公开资料对这些产品进行介绍。 图片来源：123RF 瑞核医药：镥[177Lu]PSMA-0057注射液、镓[68Ga]PSMA-0057注射液 作用机制：靶向PSMA的核药 适应症：前列腺癌 瑞核医药1类新药镥[177Lu]PSMA-0057注射液获批临床，拟用于前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性前列腺癌的治疗。同时该公司的镓[68Ga]PSMA-0057注射液获批临床，拟用于筛选适合接受镥[177Lu]PSMA-0057注射液治疗的PSMA阳性的前列腺癌患者。公开资料显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达，以其为靶点的放射性药物治疗前列腺癌已经得到临床研究验证。 广东省创新药转化医学研究院有限公司；原力生命科学：INV-9956胶囊 作用机制：CYP11A1抑制剂 适应症：前列腺癌 广东省创新药转化医学研究院有限公司和原力生命科学联合申报的INV-9956胶囊获批临床，拟开发用于晚期转移性去势抵抗性前列腺癌。根据原力生命科学新闻稿，这是其自主研发的一款强效且高选择性的口服CYP11A1抑制剂，此前已经在美国获批IND。类固醇激素是驱动前列腺癌的关键因素之一，细胞色素P450 11A1（CYP11A1）是类固醇合成过程中的重要限速酶，靶向CYP11A1提供了抑制类固醇激素生产的有效手段。 艾伯维（AbbVie）：ABBV-706注射用冻干粉 作用机制：靶向SEZ6的ADC 适应症：小细胞肺癌 艾伯维研发的1类新药ABBV-706注射用冻干粉获批临床，拟单药治疗复发/难治小细胞肺癌。公开资料显示，ABBV-706是一种靶向SEZ6的抗体偶联药物（ADC），有效载荷为TOP1i，目前正在国际范围内处于1期临床研究阶段。该产品有望用于治疗小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤和神经内分泌癌。 睿跃生物：注射用CG009301 作用机制：GSPT1靶向蛋白降解剂 适应症：血液恶性肿瘤 睿跃生物1类新药注射用CG009301获批临床，拟开发治疗复发/难治性血液恶性肿瘤（包括但不限于AML、ALL、高危型MDS等）。根据睿跃生物新闻稿介绍，CG009301是高选择性GSPT1靶向蛋白降解剂。公开资料显示，GSPT1是一种在许多癌症中高度表达的蛋白质，包括血液学和实体瘤。 圣域生物：SYN818片 作用机制：靶向DNA聚合酶θ（Polθ）的小分子抑制剂 适应症：晚期实体瘤 圣域生物1类创新药物SYN818片获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤。根据圣域生物新闻稿介绍，SYN818是一种新型强效、高选择性的抑制剂药物，其通过精准靶向DNA聚合酶θ（Polθ），有效抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复，从而有选择性的杀死肿瘤细胞。研究表明，SYN818不仅对同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤细胞具有单独成药的潜力，还具有与PARP抑制剂、放化疗、抗体偶联药物等联合用于多种肿瘤治疗的潜质。 湃隆生物：GTA182片 作用机制：脑通透性PRMT5抑制剂 适应症：MTAPnull/lost晚期实体瘤 湃隆生物1类新药GTA182片获批临床，拟开发治疗MTAPnull/lost晚期实体瘤。根据湃隆生物公开资料，GTA182片是一款可穿透血脑屏障的蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂，具有甲硫腺苷 (MTA) 协同作用，对MTAP缺失的癌细胞具有高度选择性，不针对MTAP正常表达的非癌细胞。这种选择性有望为MTAP缺失型癌症患者提供更有效、更安全的治疗选择。 镔铁生物：IX001 TCR-T注射液 作用机制：针对KRAS  G12V突变TCR-T细胞疗法 适应症：胰腺癌 镔铁生物1类新药IX001 TCR-T注射液获批临床，拟开发适应症为基因型为HLA-A*11:01，肿瘤抗原KRAS G12V表达为阳性的晚期胰腺癌。根据镔铁生物公开资料，这是该公司首个申报注册临床试验的在研产品，是一款针对KRAS  G12V突变TCR-T细胞疗法。该产品通过基因修饰技术，将能够特异性识别KRAS G12V突变的TCR基因序列转入T细胞，使其能够精准识别并有效杀伤胰腺癌细胞。 臻知医学：IPM001注射液 作用机制：多抗原靶点自体免疫细胞注射液 适应症：原发性肝细胞癌 臻知医学申报的IPM001注射液获批临床，拟开发用于治疗经二线系统性抗肿瘤治疗失败或不耐受的进展期原发性肝细胞癌。根据臻知医学新闻稿介绍，IPM001是其自主研发的多抗原靶点自体免疫细胞注射液，为一种工程化T细胞注射液，可靶向数十种中国人群肝癌相关抗原与新生抗原。在前期研究者发起的临床试验（IIT）中，该产品展现了良好的药物安全性，对于经多线系统性抗肿瘤治疗失败的进展期原发性肝细胞癌患者表现出良好的临床疗效。 原天生物：YT001注射液 作用机制：间充质干细胞治疗产品 适应症：膝骨关节炎（KOA） 原天生物1类生物制品新药YT001注射液获批临床，拟开发治疗膝骨关节炎（KOA）。根据原天生物新闻稿介绍，这是其研发的一款间充质干细胞治疗产品。间充质干细胞具有免疫调节作用，能够缓释炎症反应，促进损伤修复，其免疫调节和损伤修复功能可帮助调节关节腔内紊乱微环境，缓解软骨的降解。 恒瑞医药、拓界生物：SHR-6934注射液 作用机制：生物制品新药 适应症：心力衰竭 恒瑞医药和拓界生物联合申报的SHR-6934注射液获批临床，拟开发用于治疗心力衰竭。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制，从受理号可知这是一款治疗用生物制品。心力衰竭的发病率和致死率都极高，并且预后不良，约一半的心衰患者在确诊后五年内死亡。随着心脏疾病、糖尿病等患者的生存期延长、老龄化程度加深，全球心衰患者数量将持续增长。 思道医药：注射用DM001 作用机制：EGFR/TROP2双抗ADC 适应症：实体瘤 思道医药1类新药注射用DM001获批临床，拟开发用于晚期或转移性HR+、HER2-乳腺癌、转移性三阴性乳腺癌、晚期或转移性EGFRmut或EGFRwt非小细胞肺癌和其他实体瘤。根据思道医药新闻稿介绍，DM001是一款注射用EGFR/TROP2双抗ADC。该产品此前获得美国FDA IND批准，目前正在美国和澳洲开展临床1期研究。 瑞风生物：RM-101注射液 作用机制：基于AAV的基因编辑类药物 适应症：Usher综合征2型相关RP 瑞风生物申报的RM-101注射液获批临床，拟开发用于治疗USH2A基因外显子13突变所致的Usher综合征2型相关RP（视网膜色素变性）或非综合征型RP。根据瑞风生物公开资料介绍，RM-101是基于AAV的基因编辑类药物，能特异靶向USH2A RNA，调控可变剪接生物学过程，诱导功能正常蛋白的表达恢复。该产品通过视网膜下注射给药，有望实现一次性给药并长期有效。Usher综合征是与视网膜色素变性有关的最常见综合征，USH2A基因突变导致视网膜色素变性，患者通常在青少年时期逐渐出现夜盲和周边视野缺失，最终可能导致全盲。 瑞宏迪医药：RGL-193注射液 作用机制：AAV双基因药物 适应症：帕金森病 恒瑞医药子公司瑞宏迪医药申报的1类新药RGL-193注射液获批临床，拟开发治疗帕金森病。公开资料显示，这是瑞宏迪医药针对帕金森病自主研发的一款AAV双基因药物，采用立体定向技术注入患者脑内。它可以提高左旋多巴的转化效率，同时还起到保护和修复受损多巴胺能神经元的作用，具有潜在的延缓病情进展、减少口服抗帕金森病药量的效果。 艺妙医疗：IM96嵌合抗原受体T细胞注射液（IM96 CAR-T细胞注射液） 作用机制：靶向GUCY2C的CAR-T疗法 适应症：结直肠癌 艺妙医疗申报的IM96 CAR-T细胞注射液获批临床，拟开发用于治疗结直肠癌。根据艺妙医疗新闻稿介绍，这是其与北京大学肿瘤医院合作开发的用于治疗转移性结直肠癌的全新一代抗肿瘤药物，是一款靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T疗法。该产品的临床前研究数据于今年6月入选美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，研究显示IM96针对结直肠癌的最佳客观缓解率（ORR）达到50%，且仅有5.0%的患者出现神经毒性和≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）。 BicycleTx：BT8009 作用机制：靶向Nectin-4的双环肽偶联药物 适应症：尿路上皮癌 Bicycle公司申报的BT8009获批临床，拟开发治疗尿路上皮癌。公开资料显示，BT8009是Bicycle Therapeutics公司研发的第二代双环肽偶联毒素在研疗法，靶向Nectin-4。Bicycle公司致力于利用诺贝尔化学奖获得者Gregory Winter爵士的科研成果以及双环肽技术开发变革性药物。双环肽是由9-20个氨基酸组成的多肽，能以高亲和性和选择性与靶标结合，具有高肿瘤渗透性特性，且肽类的性质提供了“可调控”的药物动力学半衰期和肾脏清除途径。在全球范围内，BT8009已启动在转移性尿路上皮癌症中的2/3期注册试验。 康抗生物：KGX101 作用机制：细胞因子IL-12前药产品 适应症：晚期或转移性实体瘤 康抗生物在研新药KGX101（注射用肿瘤特异性重组IL-12 Fc融合蛋白）获批临床，拟开发用于晚期或转移性实体瘤。根据康抗生物公开资料介绍，KGX101为一款新一代细胞因子IL-12前药产品。它通过肿瘤特异性蛋白酶切Linker融合掩蔽蛋白，既提高了活性药物在肿瘤区域的富集程度，又降低了细胞因子的系统性毒性。一旦Linker被肿瘤微环境中的特异性金属基质蛋白酶切除，KGX101就能够像IL-12一样，有效刺激肿瘤中的免疫细胞，重塑肿瘤微环境，从而达到治疗目的。 恒瑞医药：HRS-9563注射液 作用机制：化药新药 适应症：高血压 恒瑞医药HRS-9563注射液获批临床，拟用于治疗高血压。目前尚未从公开渠道查询到该产品的适应症，从受理号可知这是一款化药新药。 武汉人福创新药物研发中心：HW211026软膏 作用机制：化药 适应症：光化性角化病 武汉人福创新药物研发中心申报的1类新药HW211026软膏获批临床，拟用于光化性角化病的治疗。从受理号可知这是一款化药新药。光线性角化病（日光性角化病）是长期暴晒所引起的癌前增生，会导致皮肤粗糙、有鳞屑，呈各种颜色，并且可进展为鳞状细胞癌。 强生：JNJ-78278343注射液 作用机制：KLK2-CD3双抗 适应症：前列腺癌 强生公司（Johnson & Johnson）1类新药JNJ-78278343注射液获批临床，拟开发用于治疗晚期前列腺癌成人男性患者。根据强生公开资料，这是一款KLK2-CD3双特异性抗体在研新药，在国际范围内处于1期临床研究阶段。KLK2是一种高度前列腺特异性抗原。JNJ-78278343被设计用于靶向KLK2，并通过与T细胞上的CD3结合而诱导T细胞活化。该产品给药后可结合T细胞上的CD3和表达KLK2的肿瘤细胞上的KLK2，将T细胞重定向到肿瘤细胞，产生T细胞介导的KLK2表达肿瘤细胞的裂解。 博致生物：注射用PTX-912 作用机制：IL-2前药融合蛋白 适应症：局部晚期/转移性实体瘤 博致生物申报的注射用PTX-912获批临床，拟开发用于治疗局部晚期/转移性实体瘤。根据博致生物公开资料，PTX-912是该公司自主开发的新一代免疫细胞靶向的IL-2前药融合蛋白，利用独创的前药技术，使IL-2前药在肿瘤微环境中被特异性激活，从而解决IL-2的外周毒性问题。同时，PTX-912可将激活后的IL-2靶向定位至肿瘤特异性的效应T细胞亚群中，以充分发挥IL-2的激活免疫和抗肿瘤的功效。目前，该产品已经启动美国1期临床试验。 亚尧生物：YY2201片 作用机制：ATR激酶抑制剂 适应症：晚期实体瘤 亚尧生物申报的YY2201片获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。公开资料显示，这是亚尧生物研发的ATR激酶抑制剂小分子药物。ATR是一种DNA修复的关键激酶，也是一种“合成致死”抗肿瘤靶点。在已完成的系列非临床研究中，YY2201片展现出良好的体内、外活性、药代动力学特征及安全性。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 13，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

本文结合文献与专利介绍一下近期E3新配体的开发现状。这次首先讲一下DCAF1。 DCAF1生物学背景 DCAF1（也称为VprBP）是一个多功能的E3泛素连接酶底物受体，参与调控多种细胞过程。它是Cullin-RING连接酶（CRL）家族的一部分，特别是CRL4连接酶复合物的一部分。DCAF1在细胞周期、细胞生长和细胞分裂中起着重要作用，并且与某些癌症的发展有关。此外，DCAF1还在葡萄糖剥夺条件下通过失活Rheb-mTORC1途径促进癌细胞存活。在低葡萄糖条件下，DCAF1增强了Rheb的K48链多聚泛素化和蛋白酶体依赖性降解，从而抑制mTORC1活性，诱导自噬，并促进癌细胞在葡萄糖剥夺条件下的存活。DCAF1 也是一些病原体（如 HIV 和 SIV）的靶点，这些病原体通过劫持 DCAF1 的功能来抑制宿主免疫反应。 由于 DCAF1 在细胞生理和病理过程中的重要作用，它被认为是靶向蛋白质降解 (TPD) 领域的一个新兴的连接酶靶点。 对DCAF1的表达分析也可以发现，其存在一定的组织特异性与肿瘤特异性，是个高价值的E3连接酶，进一步证明了其在TPD领域的开发潜力。 然而，缺乏有效针对 DCAF1 的已知配体限制了对其功能和治疗潜力的研究。 不过近期一些DCAF1小分子配体与相关PROTAC的报道， 似乎打开了DCAF1应用的大门。 文献报道 MY-11B The Scripps Research Institute于2022年在JACS上报道了利用化学蛋白质组学方法，发现了一类可以立体选择性和位点特异性地与 DCAF1 蛋白上的半胱氨酸 C1113 共价反应的氮杂环丁烷丙烯酰胺化合物MY-11B（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 40, 18688–18699）。当然他们还对此申请了专利（WO2023225625A2）。 文章中展示了 DCAF1 蛋白的结构域组成，以及 C1113 位于 DCAF1-Vpx 复合物中与 HIV 病毒蛋白相互作用的界面。 基于MY-11B开发了靶向降解 FKBP12 和 BRD4 蛋白的亲电 PROTACs，表现出良好的降解活性（DC50 < 0.5 μM），并证明其有立体选择性和 DCAF1 依赖性。 至于MY-11B与DCAF1的亲和力，文中提到了用凝胶 ABPP 方法测定出 MY-11B 对 DCAF1 的体外靶点参与度 (TE50) 大约是 25 μM。 CYCA-117-70 AIDD明星公司Recursion Pharmaceuticals在Journal of Chemical Information and Modeling上报道了基于AI筛选发现的新型DCAF1配体(J. Chem. Inf. Model. 2023, 63, 4070−4078)。 本文采用了一种基于人工智能的药物-靶点相互作用 (DTI) 预测模型 MatchMaker，结合化学信息学筛选和分子对接技术，来识别 DCAF1 WD40 结构域 (WDR) 的配体。通过虚拟筛选与体外实验验证，发现了活性化合物 CYCA-117-70。通过X 射线晶体学研究，解析其与 DCAF1 WDR 结构域的复合物结构，确定其结合模式。 不过其活性一般，对DCAF1 WDR 结构域结合活性KD仅为70 μM。 OICR-8268 多伦多大学发表在Journal of Medicinal Chemistry上的文章(J. Med. Chem. 2023, 66, 5041−5060)，该研究通过使用 X-Chem 公司专有的 1140 亿个化合物的 DEL 库对 DCAF1 的 WDR 结构域进行筛选，并结合基于结构的药物设计，成功发现了第一个纳摩尔级的DCAF1配体OICR-8268，其 SPR Kd 值为 38 ± 1.5 nM，ITC Kd 值为 278 nM，并在细胞内具有良好的靶点结合能力 (CETSA EC50 = 10.5 μM)，为开发基于DCAF1的PROTACs提供了新的可能性。 研究人员解析了 OICR-8268 与 DCAF1 WDR 结构域的共晶结构，确认了其结合模式，并为进一步优化提供了结构基础。 Cpd.13 诺华团队也在ACS Medicinal Chemistry Letters上报道了其基于口袋鉴定、苗头化合物发现。共晶结构解析与基于结构的药物设计等策略发现了化合物13，SPR 测定的 Kd 值为 31 nM，可以作为开发 DCAF1 基于的 PROTACs 的起点（ACS Med. Chem. Lett. 2023, 14, 949−954）。 有趣的是，文章中还总结了上图中Cpd.8与前文提到的OICR-8268、CYCA-117-70的共晶结构。，可知这三个骨架各异的化合物具有相近的结合模式。通过比较这些化合物的结合模式，可以为进一步优化 DCAF1 配体提供指导。 故事并没有结束。在今年的nature communications上，诺华进一步报道了基于Cpd.13的PROTAC设计，表明DCAF1 PROTACs是一种很有潜力的克服 PROTACs 耐药性的策略。DCAF1 作为一个必需基因，以及其与 CRBN 和 VHL 不同的细胞定位，使其成为开发新一代 PROTAC 分子的理想靶点（Nat Commun 15, 275 (2024).）。 首先文章中做了DCAF1 与其他 E3 连接酶受体的基因依赖性评分，表明 DCAF1 是一个必需基因，而 CRBN与 VHL不是。目前大多数 PROTAC 分子依赖于 CRBN 和 VHL 这两种 E3 连接酶，而这两种连接酶在临床治疗中都面临着耐药性问题。 接着文章中利用非共价 DCAF1配体Cpd.13，设计了DCAF1-BRD9 PROTAC (DBr-1)、基于酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼的PROTAC (DDa-1)、DCAF1-BTK PROTAC (DBt-10),均表现出良好的降解活性。 进一步的，研究人员使用 CRBN-BTK PROTAC 耐药的细胞系，证明了 DCAF1-BTK PROTAC 可以有效地降解 BTK 并抑制细胞增殖，而 CRBN-BTK PROTAC 则失去了活性。这表明 DCAF1 PROTACs 可以克服 CRBN 介导的 PROTACs 耐药性。 总而言之，这项研究表明，虽然配体结构与PROTAC活性仍有待优化，DCAF1 PROTACs 是一种很有潜力的克服 PROTACs 耐药性的策略。DCAF1 作为一个必需基因，以及其与 CRBN 和 VHL 不同的细胞定位，使其成为开发新一代 PROTAC 分子的理想靶点。 专利信息 Cullgen，睿跃生物 睿跃生物的主要研发方向便是利用其独有的uSMITE™技术平台，扩展公司的E3泛素连接酶工具箱。 早在2022年，Cullgen便报道具有新颖结构骨架的DCAF1小分子配体，专利WO2022194087A1。 不过本专利的活性却并不尽如人意。代表性化合物与DCAF1的亲和活性仅为Kd ≤ 40 μM（下图）。 专利中也给出了某个化合物与DCAF1的共晶结构，可见与上文三个化合物的共晶结合同一个口袋位点。 WO2024056077A1，Cullgen的第二篇专利。很明显的可以看到专利化合物设计上参考了上文中Recursion发现的CYCA-117-70。 代表性化合物的亲和活性为Kd ≤ 25 μM，相比于上一篇专利有所提升。与第一篇专利一样，也有共晶结构。 同时，专利中还存在一类DCAF1的共价配体，但并未给出其与DCAF1的亲和活性。 进一步的，专利基于CYCA-117-70与多激酶抑制剂TL13-87设计了一系列PROTAC，活性尚可。 自然也少不了BRD4 PROTAC，活性尚可。 还基于CDK2/4/6抑制剂PF-06873600，设计了新的CDK4 PROTAC，活性有一定的提升。 专利中还基于上述提到的新设计的DCAF1配体B-072，设计了TYK2 PROTAC（未给出活性）与ERα PROTAC（活性一般）。 本专利很好的实现了将CYCA-117-70转化成PROTAC的概念验证，但专利中这类PROTAC分子的亲和力、降解活性、以及linker设计上，距离达到成药性预期明显还有一段距离。后续Cullgen在此的发展值得观望。 Kymera WO2024092009A1，Kymera的第一篇DCAF1相关专利。专利中设计了近千个DCAF1配体分子。这类分子分为两类：基于CYCA-117-70的类似物，以及基于OICR-8268的类似物（部分为共价配体设计，但亲和力一般）。专利中部分实施例具有良好的DCAF1亲和活性（Kd < 10 μM）。 进一步的，基于配体分子I-653设计了一系列BRD4-DCAF1 PROTAC分子。不过专利中仅给出了两个实施例的活性数据。可以看到，最优实施例I-907具有不错的降解活性。DC50达到了10~100 nM，Dmax = 70~90%。 WO2024092011A1，Kymera的第二篇DCAF1相关专利。专利中设计了11个IRAK4-DCAF1 PROTAC。可以明显的发现，专利中的DCAF1配体为第一篇专利中的I-886。不过专利中仅给出PROTAC与DCAF1的亲和力，并未给出这类PROTAC分子。 不过Kymera现在在专利撰写中对活性数据有所隐藏。鉴于OICR-8268的亲和力达到了38 nM，I-653这一系列基于此改造得到的化合物，不至于比OICR-8268亲和力差。 可以明显看到，第二篇专利中的I-7采用了与Kymera临床IRAK4 PROTAC分子KT-474完全相同的warhead与linker，区别仅在E3 ligand。想必其成药性，有一定的保证。 后话 总体而言，鉴于DCAF1的必需性，以及其特异性的肿瘤/组织分布，其有望成为TPD领域新的开发方向。同时，MY-11B、CYCA-117-70、OICR-8268、Cpd.13等骨架各异的DCAF1配体也为开发基于DCAF1的PROTAC奠定了基础，也为后人开发新型DCAF1配体提供了良好的参考方向。 同时，Kymera的DCAF1 PROTAC似乎展现出了良好的降解活性与成药性。其后续是否会有新的进展，值得期待。 至于其他新的E3，下一篇文章再作详细介绍吧。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓