Nuance Pharma (Shanghai) Co., Ltd.

//  • 一些公开信息将3.4类产品混淆为3.3类生物类似药；• 原研药转地产后被划分到3.4类可能削弱其创新属性；• 3.4类通用名命名规则尚不明确，临床可互换评价应得到重视；• 业界建议提升药品注册类别信息透明度，考虑3.4类是否有必要拆分为更详细的注册类别。3.4类生物制品（以下简称“3.4类”）的注册和上市申请近两年开始活跃。由于该注册类别的产品组成非常复杂，业界因此担忧会使得相关产品的属性模糊难以界定，进而对临床用药、产品推广和销售等环节造成一定影响。根据国家药监局发布的《2024年度药品审评报告》，近两年3类生物制品的上市注册申请数量大幅增加，其中3.4类占了不小的比重。2024年，3.4类批准/建议批准的临床注册申请有11件（10个品种），上市申请有7件（4个品种）。来源|国家药监局《2024年度药品审评报告》3.4类下的产品情况五花八门，一些产品按生物类似药旧要求开发因故转以3.4类注册上市，一些产品属于原研药转地产，还有一些产品按生物类似药新规开发，将原研药作为参比制剂，后来因工艺发生变化或原研药尚未在国内上市转而以3.4类注册等。来源|2020《生物制品注册分类及申报资料要求》在3.4类活跃的同时，研发客留意到2.4类改良型生物制品的注册申请正在萎缩。2.4类：在已上市制品基础上，具有重大技术改进的生物制品，如重组技术替代生物组织提取技术；较已上市制品改变氨基酸位点或表达系统、宿主细胞后具有明显临床优势等。在2类改良型生物制品注册分类刚推出时，2.4类改良型新药吸引了不少企业布局。同3.4类相似，有些2.4类产品同样是法规更迭期转换了开发策略的生物类似药。后来，审评要求逐渐收紧，如要求2.4类与原研药开展头对头研究并证明优势，使得这一路径的热度逐渐冷却。据《2024年度药品审评报告》，去年2.4类临床试验申请获批的只有4个品种，获批上市的仅有1款产品。拓展阅读尴尬的2.4 类是否会退出历史舞台？2.4类注册门槛的抬高，推动企业寻求更容易成功的注册通道，譬如3.4类。照目前来看，3.4类在执行过程中仍会产生一些问题。与生物类似药混淆研发客发现，某些产品的媒体报道和宣传资料将3.4类混淆为3.3类生物类似药。尽管3.4类的临床价值和安全性同样经过了药监部门的审评验证，但生物类似药在临床用药互换、适应症外推等方面的应用与非生物类似药有很大的不同（即便该产品具有生物类似药的部分特点）。理论上，在没有额外研究支持的情况下，3.4类产品在临床上不能与原研药（或其他生物类似药）互换，不能外推原研药的适应症。此外，在3.3类和3.4类易被混淆的情况下，作为辨识标志之一的药品通用名命名，作用变得更加重要。研发客曾撰文探讨，生物类似药通用名的命名关乎临床用药、药物警戒等环节。3.4类的命名同样值得关注。拓展阅读生物类似药监管的处方可追溯为何亟待完善？目前，尚未有法规明确说明3.4类的命名规则。根据现有的案例，国家药监局和国家药典委员会对于3.4类通用名的命名方式可能为：原研药通用名+N01（后缀）。例如，注射用罗普司亭N01的申请上市技术审评报告提到，该产品的结构特征为“其他，治疗用生物制品”。其实关于生物药通用名的命名，《中国药典》已有相关规定，即生物制品的通用名称原则上应采用WHO国际非专利名称（INN）。以单抗为例，氨基酸序列相同、糖基化修饰不同的单抗，应以希腊字母（从β开始）作为后缀加以区分。不同于INN规则，N01后缀是我国特别制定的命名方式。依据过往经验，生物药通用名的命名和药品注册分类紧密挂钩，比如2.4类改良型新药西妥昔单抗β、按照3.3类生物类似药获批的药品默认使用和原研药一样的通用名。然而，目前尚不能直接得出以N01为后缀的药品一定是3.4类的结论。比如，罗普司亭N01、西妥昔单抗N01和替妥尤单抗N01在上市申请时注册分类公示分别为3.4类、3.3类和2.1类，但药品注册证书中并未标明获批的分类信息，上市时的公开资料中也鲜少提及。由此，今后3.4类是否都以N01后缀命名、原研转地产后命名是否需要加后缀、后续若有同类产品上市是否会采用N02、N03类推的后缀等等，目前尚属谜团。值得留意的是，上述三款带有N01后缀的生物药的临床开发策略大不相同（如对照组的选择），也提示了3.4类组成潜在的复杂性。从通用名命名的不确定性来看，3.4类的信息披露得并不充分，不同后缀的产品未来在临床应用上可能面临着比生物类似药更复杂的境况。例如，在没有严谨设计的药学、非临床和临床对比研究支持产品在质量、安全性和有效性高度相似的前提下，3.4类在临床“可互换性”评价和转换应用时需格外谨慎。结合罗普司亭N01的上市技术审评报告和相关专家会议中的讨论，虽然该3.4类产品预期与原研产品具有相似的获益风险比，但生物类似药的概念和可替代性等相关问题仍不容忽视。拓展阅读生物类似药全部“可互换”，FDA证据充分吗？会削弱转地产原研药的创新属性？3.4类还因原研药转地产的问题，被推上风口浪尖。去年，围绕鼓励原研药在中国地产化的目标，国家药监局发布了一系列政策。依据申报要求，已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，化学药按仿制药申报，治疗用生物制品以3.4类申报，预防用生物制品以3.3类（境内已上市疫苗）申报。“这从本质上更改了药品的创新属性，一定程度会影响很多跨国药企将原研新药转到境内生产的积极性。”优锐医药注册事务副总裁付洁鹰接受研发客采访时曾表示。“产品的创新身份可能会影响企业在地方上申优评先，以及能否获得地方园区和政府的奖励，关乎企业的荣誉感和实际的金钱和政策激励。”一位医药法规专家表示，“不只针对跨国药企，部分通过授权引进国外创新产品的本土药企也可能会受到影响。”最直接的压力来自地产后的集采，这需要企业在转地产后能够大幅降低药品生产成本。但这在实践中并不容易。在集采背景下，已有一些进口药品退出了医院市场。不过，一位本土创新药企的研发高级副总裁指出，“虽然在销售准入环节可能会受到一定影响，但不宜过分夸大注册分类相关规定对产品创新身份的影响”，按照3.4类注册在监管层面更多是为了便于注册路径的管理，具体体现在递交的相关技术审评资料不同，而并不过多承载创新性评级的作用。“事实上，不同企业可能对产品创新属性定义的要求也有所差异，如强调已过专利期产品的创新属性的需求可能会较弱。“她说。她还提到，地方园区、政府和药监部门对于原研转地产的鼓励和支持政策是多维的，创新属性只是其中之一。例如，其所在公司就一款转地产的产品正在和药监部门沟通是否可以使用公司在本地生产的制剂、是否可以获得优先审评等。此外，“转地产的产品在国内的急需程度并不同，所以注册规定对药品价值判断与回报的实际影响需要综合评价，不能一概而论。”她补充说。中美两国的生物医药“军备竞赛”已蔓延到数据跨境、临床研究、BD交易和药品本地化生产等多个方面。在这样的背景下，创新药本地化生产的战略属性和地位在不断提高，需进一步思考如何从全链条解决原研药转地产各环节面临的挑战。拓展阅读中国Biotech崛起，威胁到美国了吗？分段、跨境、原研地产，MAH制度改革热词 药品注册类别信息透明度亟待提升研发客采访的多位业内专家，都提出了优化生物药注册分类政策优化的建议，大致是：▶ 可考虑加强生物制品的注册类别的公开透明度，明确3.4类等生物制品的命名规则。对于原研转地产这样的特殊情况，若按照仿制药或3.4类批准上市，可以考虑增加特殊标识以便于其在市场准入环节保有原研药的身份。▶ 未来，在合适的情况下，可考虑3.4类是否有必要拆分为更详细的注册类别，将其目前包含的不同情况的产品做出进一步的区分，为合理的临床用药决策提供支持。▶ 还应加强药监部门和医保部门等多部门的信息沟通和联动，推动全国各省市药品招标采购标准的一体化进程，这样才能进一步明确不同注册类别药品在市场准入环节的价值判断。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com总第2454期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com

近日，优锐医药（Nuance Pharma）宣布恩司芬群Ensifentrine在中国开展的COPD三期临床试验ENHANCE-CHINA取得积极顶线结果。该药于2024年6月首次在美国获批上市，是COPD治疗领域近20年以来首个获批上市的新机制吸入制剂，上市8个月累计销售额已达到1.14亿美元。ENHANCE-CHINA是一项针对中国患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验（n=526），该试验成功达到主要终点及多项次要终点。主要终点（FEV1 AUC 0-12h）：第12周时，恩司芬群组较安慰剂组的基线校正平均FEV1曲线下面积（0-12小时）改善110 mL（p<0.0001）。次要终点：第12周峰值FEV1较安慰剂增加174 mL（p<0.0001），晨间谷值FEV1和晚间谷值FEV1分别较安慰剂增加36 mL（p=0.0533）和65 mL（p=0.0038），0-4小时和6-12小时平均FEV1较安慰剂分别增加162 mL（p<0.0001）和77 mL（p=0.0003）。此外，恩司芬群组24周内中重度COPD急性加重率较安慰剂组降低28%（RR=0.72，95%CI：0.43-1.22），首次中重度急性加重时间风险降低25%（HR=0.75，95%CI：0.44-1.28）。在呼吸困难改善、患者生活质量、呼吸症状评分方面也有改善。安全性方面，恩司芬群耐受性良好，治疗相关不良事件发生率与安慰剂相似。优锐医药计划在2025年下半年向NMPA提交新药申请，此前该药已在澳门获批、并在海南博鳌乐城先行区落地，中国市场商业化进程加速。1.全新机制慢性阻塞性肺疾病（COPD,chronic obstructive pulmonary disease）简称慢阻肺，是一种严重的慢性呼吸系统疾病。根据世界卫生组织统计，COPD是人类的第三大死因，我国就有近1亿COPD患者，40岁以上成人COPD患病率达13.7%。目前，COPD的治疗药物主要有吸入性糖皮质激素、支气管扩张剂、磷酸二酯酶-4抑制剂、抗生素、黏液溶解剂及抗氧化剂。但这些药物多为使用多年的“老药”，且仍有部分患者的COPD急性加重难以控制，存在巨大的临床未满足需求。恩司芬群（Ensifentrine，Ohtuvayre）是Verona Pharma开发的一款全球首创的磷酸二酯酶3/4（PDE3/4）抑制剂，其对PDE3和PDE4的双重抑制可产生叠加或协同效应，从而增强对支气管扩张、气道炎症和黏膜纤毛清除的作用。使用上，该产品通过标准喷射雾化器直接进入肺部，无需高吸入气流或复杂的手呼协调。2024年6月，该药获美国FDA批准上市，作为维持疗法治疗慢性阻塞性肺病（COPD）成人患者，成为二十年来首个获批的COPD新机制吸入剂，为COPD治疗领域注入新活力。图片来源：Verona Pharma美国FDA的批准是基于ENHANCE-1和ENHANCE-2两项三期临床研究数据，Ensifentrine在肺功能、生活质量、急性加重风险方面都有改善。图片来源：Verona Pharma凭借新机制和在COPD患者群体的广泛适用性，Ensifentrine上市后销售额快速增长，8个月累计销售额已超过1亿美元，仅2025Q1销售额就达到了7130万美元。而且，Verona Pharma还在探索Ensifentrine用于治疗非囊性纤维化支气管扩张、囊性纤维化和哮喘等适应症。Verona Pharma还开发了Ensifentrine+LAMA(Nebulizer)固定剂量组合疗法，以及ensifentrine吸入粉雾剂(DPI)和定量吸入气雾剂(MDI)。未来呼吸领域大品种预定。在中国，2021年，优锐医药从Verona Pharma引进Ensifentrine在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）临床开发与商业化的独家权利，潜在交易总金额高达2.19亿美元。本次ENHANCE-CHINA研究结果证明，恩司芬群在中国患者中同样表现出肺功能显著改善、生活质量改善，以及急性加重风险降低趋势。优锐医药计划于今年下半年向NMPA提交新药申请，上市进程进入倒计时。此前，恩司芬群已于去年12月通过海南博鳌乐城先行先试项目落地中国，今年2月又在澳门获批用于成人COPD维持治疗。2.国产已在路上Ensifentrine的成功上市及优秀的商业化表现，打破了COPD治疗僵局，也开启了PDE3/4抑制剂研发热潮。药智数据显示，目前国内已有多家药企布局PDE3/4抑制剂，其中正大天晴的TQC3721、海思科的HSK39004和恒瑞医药的HRS-9821三款已进入临床阶段。TQC3721TQC3721吸入混悬液由正大天晴开发，是国内研发进度最快的国产PDE3/4抑制剂（用于治疗中重度慢性阻塞性肺病），目前位于全球进度第二。去年，TQC3721吸入混悬液两项研究成果登上欧洲呼吸学会国际大会（2024 ERS），其IIa期临床数据显示其有同类最优的潜力，预计2025年启动治疗慢阻肺病（COPD）的3期临床。同时正大天晴还开发了该产品的吸入粉雾剂剂型，目前也已处于治疗COPD的1期临床阶段。HSK39004海思科的HSK39004也开发了吸入混悬液和吸入粉雾剂两种剂型。临床前研究结果显示，HSK39004在离体气管环和体内疾病模型中表现出显著的气道舒张和抗炎作用，且安全性良好。药智数据显示，海思科已登记一项评价HSK39004吸入混悬液和HSK39004吸入粉雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的药代动力学、有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的Ⅱ期临床研究。HRS-9821恒瑞医药的HRS-9821吸入混悬液已在去年获批临床试验默示，适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的维持治疗。3.结语Ensifentrine的上市打破了COPD领域多年无新机制药物的僵局，预计这一突破性药物很快也将惠及国内患者。除了PDE3/4抑制剂，生物制剂也在COPD治疗领域撕开了口子，赛诺菲和再生元的达必妥（度普利尤单抗）已在美国、欧洲、中国及日本获批用于COPD治疗，GSK的Nucala（美泊利珠单抗）也已提交COPD适应症的上市申请，未来，或许还有更多新机制创新药上市，为COPD患者带来治疗希望。#COPD #呼吸 #创新药 参考资料：1.https://www.prnewswire.com/apac/zh/news-releases/ensifentrinecopdenhance-china-302459815.html2.Verona Pharma公司官网3.药智数据4.正大天晴2款创新药首登呼吸医学全球盛会https://mp.weixin.qq.com/s/bFp2DGxJdiNiI3luo8FKgA声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 小月石合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

5月20日，优锐医药（Nuance Pharma）公布其了评估恩司芬群（ensifentrine）用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）维持治疗的3期临床试验ENHANCE-CHINA的顶线结果。该试验成功达到主要终点及多项次要终点，显示出肺功能改善。恩司芬群是一款磷酸二酯酶3、4双靶点抑制剂（PDE3，PDE4），双重抑制机理使其能够凭借单个化合物同时实现支气管扩张以及抗炎作用。此外，该产品可通过普通雾化器直接递送到肺部，不需要复杂的手口协调操作。该疗法也在2024年初被行业媒体Evaluate列为2024有望获批的10款重磅疗法之一。2021年，优锐医药与Verona Pharma签署协议，获得在大中华区临床开发与商业化恩司芬群的独家权利。2024年6月，恩司芬群获美国FDA批准用于成人COPD维持治疗。在中国，2025年2月，恩司芬群获中国澳门特别行政区药物管理局批准用于成人COPD维持治疗。2024年11月，恩司芬群通过海南博鳌乐城先行先试项目落地中国。2024年9月，ENHANCE-CHINA 3期临床试验完成受试者入组。ENHANCE-CHINA研究的亮点包括：研究人群（n=526例随机受试者）：治疗组间受试者人口统计学和疾病特征均衡；约46%受试者接受COPD背景治疗（长效毒蕈碱拮抗剂LAMA或长效β2受体激动剂LABA），约38%同时使用吸入性糖皮质激素（ICS）。主要终点（FEV1 AUC 0-12h）：第12周时，恩司芬群组较安慰剂组的基线校正平均FEV1曲线下面积（0-12小时）改善110 mL（p<0.0001）；在年龄、吸烟状态、COPD严重程度、背景用药、ICS使用、慢性支气管炎、FEV1可逆性等关键亚组中均显示统计学显著且具临床意义的改善。肺功能次要终点：第12周峰值FEV1较安慰剂增加174 mL（p<0.0001）；第12周晨间谷值FEV1和晚间谷值FEV1分别较安慰剂增加36 mL（p=0.0533）和65 mL（p=0.0038），证实每日两次给药方案；第12周给药后0-4小时和6-12小时平均FEV1较安慰剂分别增加162 mL（p<0.0001）和77 mL（p=0.0003）。COPD症状与生活质量：通过呼吸困难变化指数（TDI）评估的呼吸困难改善结果提示，恩司芬群组在所有时间点（第6、12、24周）的改善均具临床意义，第24周较安慰剂显著改善0.8个单位且具有统计学意义；通过圣乔治呼吸问卷（SGRQ）衡量的患者生活质量结果提示，恩司芬群组第24周从基线改善超过最小临床重要差异（MCID）-4个单位，较安慰剂显著改善-2.9个单位；呼吸症状评分（E-RS）结果提示，恩司芬群组从第6周起持续改善至12周及24周，在各时间点数值均优于安慰剂。急性加重率降低：恩司芬群组24周内中重度COPD急性加重率较安慰剂组降低28%（RR=0.72，95% CI：0.43-1.22）；首次中重度急性加重时间风险降低25%（HR=0.75，95% CI：0.44-1.28）。良好的安全性：恩司芬群耐受性良好，治疗相关不良事件发生率与安慰剂相似。优锐医药新闻稿表示，这些数据进一步验证了恩司芬群作为兼具支气管扩张和抗炎效应的COPD治疗方案的潜力。他们计划于2025年下半年向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交新药申请。优锐医药计划在后续学术会议上公布ENHANCE-CHINA更多数据。参考资料：[1]优锐医药宣布恩司芬群Ensifentrine在COPD三期临床试验ENHANCE-CHINA中达到主要终点. From https://www.prnasia.com/story/489668-1.shtml免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。