Shanghai Chinese Medicine Innovation Research Center

作者 | 蒲公英创始人 张金巍编辑 | Jamie近两年，法规新政频出，对医药行业影响深远，其业态格局正在发生本质的改变，尤其对于中药行业，新药法、新药典等组合出击，未来中医药行业何去何从？企业困惑与迷局，又路在何方？党的二十大报告指出：推进健康中国，把保障人们健康放在优先发展的战略地位，尤其提到了中药传承创新，毫无疑问，实施积极应对人口老龄化国家战略，健全公共卫生体系，加强重大疫情防控救治体系和应急能力建设，有效遏制重大传染疾病传播，将成为发展的重要战略，我们将迎来新中药产业。在新药品管理法中，多次对传统药、中药等进行了特别规定。虽然传统药和现代药的提法是老生常谈，但结合后边注册条款中“建立适合中药特点”的监管要求，可以发现新版《药品管理法》中，在承认这两种药品管理特异性的基础上，对既往监管政策给予了某种程度上的否定。此种否定的积极意义不待言说。历数2001年以来的中药新药数量，以及中药产业的景象，中药可谓已到低谷，不得不变。《中医药法》之后，《药品管理法》也做出了相应改变，今后期待如何落地操作。民族复兴的过程中，作为中华民族特征标签之一的中医药何去何从，亟待有智慧的政策调整。中药品种保护在当前政策下，是否会柳暗花明？是否继续坚持还是旧瓶新酒？我相信会有所变化！既然无法突破创新局面，出于现实考虑，过渡保护既无奈又务实。中药监管范畴之外的遗留，鼓励运用现代科学技术和传统中药研究方法开展中药科学技术研究和药物开发，建立和完善符合中药特点的技术评价体系，促进中药传承创新，是否能让中药行业走出低迷，跨过拐点？2022年11月17日上海创新中药转化联盟及平台正式成立：上海张江（集团有限公司）上海药品审评核查中心上海中医药大学上海市生物医药科技发展中心上海中药创新研究中心五家联盟发起单位强强联手，提出了以“经验方、协定方及医疗机构制剂向创新中药的转化”为突破点，以“培育中药新药大品种”为聚焦点，探索政产学研医用紧密协同的转化之路的联盟宗旨，公益定位，引领发展方向，同步推动建立上海创新中药转化平台，发挥联盟+平台两个载体不同作用。根据以往案例，很多中药重磅产品来自于医疗机构制剂的转化，如何让众多有效有用的医疗机构中药制剂通过筛选转化为创新中药，服务大众，惠及健康，正是上海创新中药转化联盟和平台成立的初衷。近年来，国家持续深化中药审评审批改革，推进构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的审评证据体系，新的中药注册分类以及《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》等政策文件导向明确，支持研制基于名老中医方、医疗机构中药制剂等具有丰富中医临床实践经验的中药新药，为医疗机构制剂加速转化为中药新药创造了更加有力的制度环境。而从中药创制特点看，“从临床到临床”的特点，也决定了医疗机构制剂转化为中药新药具有更高的成功率。上海药品审评核查中心，作为联盟发起单位之一，是上海市医疗机构制剂注册、备案的技术审评部门，基于对法规政策和技术要求的把握，可以起到很好的政策引领作用。通过上海药品审评核查中心的牵头，上海创新中药转化联盟提出的人用经验收集研讨及相关指南制订，政策法规、技术要求培训等，也更易取得实质进展。推动中医药产业高质量发展，上海创新中药转化联盟可学可鉴，促进优质中医经验方、医疗机构制剂创新转化的新路径上，迈出了坚实一步。无独有偶，蒲公英孵化的药建联盟，以“中药企业一贯制服务平台”为宗旨，为中药产业上下游产业链提供优质的资源和服务。回归临床，重视经方验方，才是中药发展的正确途径，相关主管部门如何牵手，如何利用好中医药法，期待创新中药，走出低迷、跨过拐点。

医疗机构中药制剂将迎来转化创新研发的历史机遇期。国家药监局前不久发布了最新版的《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》，此前还有多项指南如《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》等，都鼓励医疗机构制剂采用中医药理论、人用经验和临床试验“三结合”证据申请新药注册。在上海张江，其生命健康重要版图亦将中医药发展纳入，并推出中药转化研发创新落地举措。11月17日，上海创新中药转化联盟及转化平台揭牌成立。该联盟及平台将推动经验方、协定方、医疗机构制剂的特色优秀品种向创新中药转化，成为国家药监局批准上市的中药新药，作为其核心使命。上海创新中药转化联盟由张江(集团)有限公司、上海药品审评核查中心、上海中医药大学、上海市生物医药科技发展中心、上海中药创新研究中心五方共同发起成立，中医药领域顶尖专家、大型医疗机构、产业伙伴携手参与。该联盟计划以“经验方、协定方及医疗机构制剂向创新中药转化”为突破点，以“培育中药新药大品种”为聚焦点，探索政产学研医用紧密协同转化道路。上海创新中药转化联盟签约现场同步揭牌的上海创新中药转化平台，将围绕中药创新转化步骤，整合各类资源，打造集“定义需求、科学筛选、赋能成长、转化转让”于一体的全站式转化平台，系统性解决经验方、协定方及医疗机构制剂向中药新药转化过程中，项目筛选机制缺失、医企对接通道不畅、资金存在缺口、研究能力和研究人员不足、政策法规理解不到位等诸多转化痛点，降低转化壁垒，提高转化效率。从惠及小众到服务大众近年来国内中药新药开发审批步伐正在提速，大量中药院内制剂潜力有待进一步挖掘。据上海中医药大学副校长王拥军介绍，上海中医药大学附属8家医院共有近1600种中药制剂，部分品种有数十年临床使用基础和患者口碑。医疗机构制剂在临床疾病治疗中有独到的用武之地，例如在性早熟、肢体动脉硬化闭塞症等治疗上，能弥补临床用药不足，填补常规药物使用空白。同时，中药创制“从临床到临床”的特点使院内制剂转化为中药新药具有较高的成功率。院内制剂经过多年临床使用，具备一定的安全有效基础，同时针对疗效机制及制剂工艺等也已有一定研究基础。院内制剂是产生中药新药的重要来源。从以往成功案例看，不少重磅中药产品来自院内制剂的转化，如复方丹参滴丸、急支糖浆等。其中，复方丹参滴丸近年来稳居我国心脑血管类中成药的销售额榜首。由此可见，充分挖掘经验方、协定方及医疗机构制剂的潜在价值，既能降低新药研发成本，又能拓展中药使用范围，让医院研究成果发挥更大社会效益。这类院内制剂若能转化为中药新药，就能走出深闺大院，从惠及小众到服务大众，这也正是上海创新中药转化联盟和平台成立的初衷。目前该联盟已结合政策及审评鼓励方向、未满足临床需求、中医优势病种、患者疾病负担及市场热点等，初步提出多个院内制剂转化的重点攻关方向，包括骨伤科疾病如腰椎病、颈椎病，血管疾病如周围血管病变，妇科疾病如盆腔慢性疾病，以及儿科疾病如儿童性早熟、儿童反复呼吸道感染等。政产学研医用多方协同上海创新中药转化联盟及平台以政产学研医用紧密协同为特色，联盟成员组成包括科研单位、医疗机构、医药企业、高等院校、投融资机构等。通过各方紧密配合，转化平台可在遵循中医药发展规律的基础上，结合现代先进的药物研发技术，共同推动中医药发展和创新，可完成从项目征集、项目预审、编制可研报告、专家评估、转化决策或合作、制定新药开发方案、一站式临床前研究和注册申报服务，到最终实施成果转让的全流程转化步骤。首先，平台以揭榜挂帅方式，面向全市乃至全国范围征集遴选具有转化潜力的品种项目。首期共征集项目超150项，经过项目预审，最终确定10个首批征集项目清单对外公布（详见下表）。随后，项目进入综合评估阶段。此时平台会邀请药品审评、中医临床、新药研发、市场分析等多方面专家介入，基于真实人用经验、大数据评估等，与医疗机构共同量化品种的临床优势、市场潜力、成药潜能。“多方专家参与评估，可以对项目质量做更全面把关，评估结果也更具权威性。过往企业主要依靠自身研发团队的知识和经验讨论筛选项目，难免顾此失彼、有失偏颇。”上海中药创新研究中心主任杨子荣特别提到，在联盟指导下，转化平台建立规范的项目筛选评估流程，并开展多维度综合评估，筛选评估结果自然更科学、更全面、也更可靠。因此，医院也更放心地把产品交给平台运作转化。上海市第七人民医院一款治疗阴虚内热型更年期妇女失眠症的院内制剂，作为转化平台的首个对接项目，受到院方和平台的高度重视。双方开展了十多场专家交流讨论会，安排了一场专家研讨评估会，共有10位涵盖妇科临床、睡眠障碍、药品审评、药理毒理等多领域的专业人士，就项目临床疗效、安全性、成药性等多角度进行综合评估。同时，基于21180条数据（8585诊次，2705人）开展了回顾性人用经验分析，初步判断该制剂的安全性及有效性具备真实世界数据支持，评估过程亦为产品的临床定位、优势特点以及实现差异化市场开发等提供建议。而在后续的新药研发实操阶段，平台则加入商业化元素，引入多种市场化合作模式，目前考虑的模式包括平台向医院“里程碑付款”、受让企业“提前介入、适时锁定”；合作服务机构“当前服务收入+未来收益分成”；运营团队“平台持股+项目跟投”、平台公司“发起方启动资金、逐步开放融资”等。在整个转化链条中，主要参与方共担风险、共享收益。这也是上海创新中药转化联盟及平台模式的一大创新点，将创造效益承担风险的部分交由市场机制完成，该方式既解决平台公信力、号召力问题，又兼顾可持续经营与市场活力。上海中医药大学副校长王拥军期待通过组建联盟和平台，吸引更多的功能资金、市场资金参与中药研发，把医院自制制剂转化为中药1类新药。上海药品审评核查中心提到，在此前院内制剂备案过程中，人用经验收集方面问题比较突出，包括处方信息收集不全，病症、辩证分型与申报主治不一致，不良反应资料欠缺等。未来需要鼓励在中医临床实践过程中开展高质量人用经验研究，明确中药临床定位和临床价值，从而为中药新药注册提供充分证据支持。联盟将尽早组织医疗机构制剂人用经验收集研讨及相关指南制订，同时为成员单位提供政策咨询、业务指导，以及法规技术、知识产权、成果转化等全方位培训，帮助联盟成员不断提高创新、合规研发意识和能力，促进高质量、高速度的中药新药转化开发。上海创新中药转化平台计划通过3~5年的努力，惠及10~15个医疗机构制剂转化，成为批量化中药新药转化平台。联盟引领方向，平台精耕细作，走出一条政产学研医用共同助力创新转化的新路，产生一系列增进人民健康福祉的创新中药成果，并形成一系列引导引领业界发展的行业标准，加速推动中医药产业现代化和国际化进程。总第1761期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com

2022年11月3日，国家药品监督管理局批准山东绿叶制药有限公司申报的1类创新药盐酸托鲁地文拉法辛缓释片（商品名：若欣林）上市。该药为我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，适用于抑郁症的治疗。来源：NMPA官网关于抑郁症抑郁症是一种全球常见疾病，根据世界卫生组织数据，全球有超过3.5亿人罹患该病，这种疾病为患者带来痛苦和困难，尤其令其于社交生活中受苦，具有高发病、高复发、高致残的特点，是全球各地的首要致残原因，也是导致全球疾病负担的一项重大因素。抑郁症在中国的发病率估计约为4.2%。根据IQVIA资料，抗抑郁药在2020年于中国市场规模达到63.1亿元人民币。大量临床证明抗抑郁药物对焦虑症状也有较好的疗效。一线抗抑郁药物为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类药物，同时也是广泛性焦虑障碍的一线治疗药物。但SSRI和SNRI类药物常见的不良反应包括性功能障碍、嗜睡等，是当前此类药物治疗中断的常见原因之一。这些不良反应严重影响患者的依从性，进而影响治疗效果。三重再摄取抑制剂（SNDRIs）相比5-HT/NE选择性双重再摄取抑制剂（SNRIs），增加了DA的再摄取抑制，与之相关的奖赏机制有助于改善患者的快感缺失现象，激活大脑皮层的BDNF（脑源性神经生长因子）可改善患者认知能力，激活下丘脑-性腺轴有助于改善患者性功能。关于盐酸托鲁地文拉法辛缓释片盐酸托鲁地文拉法辛缓释片（商品名：若欣林，产品代号LY03005，研发阶段也被称为盐酸安舒法辛缓释片）是绿叶制药自主研发的1类化学新药，也是目前全球唯一一个从药物作用机制到临床效果均被证实的5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）三重再摄取抑制剂（SNDRIs），为同类首创产品（First-in-class）。LY03005能够全面而且稳定的改善抑郁症状，快速改善焦虑状态，明显改善快感缺失和认知功能，而且不引起嗜睡、不影响性功能、体重和脂代谢，特别是能够更好的促进抑郁症患者社会功能的恢复。来源：绿叶制药官网临床前研究文拉法辛是第一款上市的5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）抗抑郁药，其主要活性代谢物O-去甲基文拉法欣（ODV；其琥珀酸盐一水合物[DVS]商品名为Pristiq®）也是一种SNRI，后来作为一种改良的抗抑郁药上市，但两者仍有显著的不良影响，如胃肠不适和性功能障碍。因此，为了满足临床需求，对更安全有效的抗抑郁药的需求越来越高。由绿叶制药自主研发的盐酸托鲁地文拉法辛（Toludesvenlafaxine，LY03005）是文拉法辛的前药，可以在人体内普遍存在的酯酶水解下快速转化为SNRI去甲基文拉法辛（ODV）。微透析试验表明，灌胃给药LY03005后可以增加纹状体中的5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）水平；而直接灌胃给药ODV并不会增加纹状体内的DA水平。因此，LY03005可能具有独特的药理作用，而不仅仅是在体内转化为ODV发挥药效。母药托鲁地文拉法辛和代谢产物ODV的结构式来源：Haibo Zhu. et al. Front Pharmacol. 2021, 12:7417942021年9月14日，《Frontiers in Pharmacology》杂志上刊登了盐酸托鲁地文拉法辛缓释片（Toludesvenlafaxine，LY03005）的药理特点和作用机制。本次发表的研究结果表明：LY03005的作用机制为通过侵占5-羟色胺转运体（SERT）、去甲肾上腺素转运体（NET）和多巴胺转运体（DAT），以达到对5-HT、NE和DA的再摄取抑制作用。口服给药后，母药托鲁地文拉法辛及其代谢产物去甲基文拉法辛（ODV）均在下丘脑选择性分布，二者浓度大体相当，对5-HT、NE和DA的摄取抑制产生作用；LY03005为缓释片剂，随着药物的释放，托鲁地文拉法辛和去甲基文拉法辛以类似的浓度比例分布于药效靶器官下丘脑，综合表现出SNDRIs活性。此外，通过大鼠抑郁模型研究可以发现：LY03005可明显改善动物的抑郁症状，显著增加糖水消耗和血清睾酮水平，明显降低血清皮质酮水平；这一结论提示了LY03005具有改善快感缺失和性功能障碍的潜力。该论文的主要研究结果如下：LY03005对SERT、NET和DAT具有较强的亲和力：其抑制特异性配体与转运体结合的IC50值分别是1330±82.5nM、2200±278nM和227±21.7nM，其与各受体结合的Ki值分别为763±48.7nM、2040±258nM和197±18.7nM；LY03005对[3H]标记的5-HT、NE和DA体外再摄取的抑制IC50分别达到31.4±0.4nM、586.7±84nM和733.210nM；LY03005灌胃给药大鼠后，其母药托鲁地文拉法辛和代谢产物ODV在药效靶器官下丘脑选择性分布，二者浓度大体相当；对慢性不可预知温和应激（CUMS）抑郁大鼠研究显示：连续灌胃给药8 mg/kg的LY03005后，大鼠的自主活动显著增加（增加跨格数和站立次数），CUMS大鼠的糖水消耗显著增加；对嗅球摘除抑郁大鼠研究显示：连续灌胃给药8~16 mg/kg的LY03005后，大鼠的糖水消耗和血清睾酮水平显著增加，血清皮质酮水平显著降低；大鼠药代研究显示：大鼠灌胃给药8 mg/kg的LY03005后，血浆Cmax为101.23±30.99 ng/mL。在后续的人体临床试验中，在口服80 mg LY03005的推荐剂量下，该Cmax值超过大鼠8 mg/kg剂量下的Cmax值。结合LY03005在大鼠抑郁模型中的研究，推测LY03005在人体内可发挥三重再摄取抑制作用，并具有改善抑郁患者快感缺失和性功能障碍的潜力。这些潜力已在临床试验中得到初步验证。该论文的通讯作者、绿叶制药集团非临床研究部副总裁、新药发现研究部负责人田京伟博士表示：“本项研究从机制上解释了LY03005的抗抑郁作用与5-HT/NE/DA的三重再摄取抑制（SNDRI/TRI）相关；以及有望改善已上市抗抑郁药物普遍存在的：1）起效缓慢、2）无法改善快感缺失（奖励驱动）、3）不能有效改善认知、4）导致性功能障碍的治疗潜力。另外，该项研究还通过非临床药代动力学数据和人体临床药代动力学数据的桥接，证实了LY03005在临床用药剂量下发挥三重再摄取抑制作用的可能，为LY03005上市后的临床使用提供了理论支持。”临床研究2021年3月26日，绿叶制药宣布，LY03005在中国的3期临床试验达到预设终点。此前，LY03005已在中国完成治疗抑郁症的1期至3期临床试验，其上市申请于2021年6月11日获得中国国家药品监督管理局药品审评中心受理。除中国外，LY03005也在美国处于上市审评阶段，并在日本完成1期临床试验，用于治疗抑郁症。此前，已完成的LY03005用于治疗抑郁症的3期临床研究（CTR20182047）显示：LY03005对于汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）总分、HAM-A精神性焦虑因子及躯体性焦虑因子评分、17项汉密尔顿抑郁量表（HAM-D17）焦虑/躯体化因子评分均有显著改善，证实该药物同时具有潜在较好的抗焦虑作用。来源：药物临床试验登记与信息公示平台LY03005的3期临床结果（CTR20182047）于2022年美国精神病学协会（APA）年会上发布。LY03005的中国3期临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，评估LY03005治疗抑郁症的疗效和安全性。研究共纳入558例抑郁症患者，随机分配为3组，并接受LY03005（80mg和160mg）或安慰剂治疗，为期8周。研究结果显示，LY03005在抑郁症患者身上展现出良好的疗效及安全性，可全面改善抑郁症状。主要结果如下：疗效稳健两个剂量组的蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（MADRS）总分、有效率及缓解率均显著优于安慰剂组。主要疗效终点数据显示：LY03005两个剂量组（80mg和160mg）8周末的MADRS总分较基线变化均优于安慰剂组；LY03005的80mg剂量组和160mg剂量组相较安慰剂组的LSM差值分别为-5.46和-5.06，且差异在均具有统计学意义（P＜0.0001）。次要疗效终点数据显示：1）LY03005两个剂量组8周末的17项汉密尔顿抑郁量表（HAM-D17）总分较基线的变化均优于安慰剂组，且差异均具有统计学意义（P＜0.0001）；2）LY03005的80mg剂量组和160mg剂量组的MADRS有效率（相对于基线的减分值≥50%）分别达到79.9%和73.9%，两个剂量组的MADRS缓解率（MADRS≤12）分别为51.6%和52.2%，上述组间差异均具有统计学意义。安全耐受，不影响性功能、体重、不影响睡眠，不引起嗜睡安全性数据显示：LY03005耐受良好，具有较好的安全性，不良反应多为轻、中度，较少导致治疗中止，未发生与药物相关的严重不良事件。亚利桑那性体验量表（ASEX）评分结果显示：在性功能影响方面，LY03005与安慰剂无统计学差异；在体重方面，80mg和160mg剂量组的受试者体重较基线略有下降，安慰剂组较基线无明显变化；此外，两个剂量组的嗜睡不良反应仅为1.63%，与其他抗抑郁药相比更低；失眠发生率与安慰剂组相似。竞争格局回溯抗抑郁药的发展历史，第一代摄取抑制类抗抑郁药是选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs），用药后可改善抑郁状态，但无法改善患者行动迟缓的状态，亦会致体重增加。此后，第二代摄取抑制类药物5-HT/NE选择性双重再摄取抑制剂（SNRIs）的问世，使患者的行动迟缓问题和体重增加现象得到改善；这两类药物是目前治疗抑郁症的主要药物，但临床上仍然存在未满足的治疗需求，例如：起效缓慢、无法改善患者的快感缺失（奖励驱动）和认知能力，同时会导致患者的性功能障碍等。最近一个在美国FDA获批的基于单胺类神经递质的一线抗抑郁口服新药Vortioxetine（英文商品名：Brintellix，中文商品名：沃替西汀）要追溯至2013年9月30日。2019年3月5日FDA批准的强生公司的Spravato是第一个也是唯一一个被证明能在24小时内减轻抑郁症状的药物，其为NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂，联合口服抗抑郁药用于治疗难治性抑郁症（TRD）成人患者。而最新获批上市的不基于单胺类神经递质的抗抑郁药物，则是2022年8月20日FDA批准的Axsome公司的Auvelity（右美沙芬+安非他酮）缓释片，其为NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂。与临床需求形成对比的是，长期以来抗抑郁新药的研发进展相对较缓。据药渡数据库不完全统计，目前，全球有数十种抗抑郁药物在研，但是近年来的研究却鲜有重大突破。国外进展较快的是礼来公司的杜洛西汀和默克公司的EMD68843。国内目前约有39款抗抑郁药物处于临床研发阶段，其中进展最快的是贵州同济堂制药有限公司和中国中医科学院中药研究所合作开发的郁枢达片、中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所和石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司合作开发的盐酸阿姆西汀肠溶片和上海中药创新研究中心的优欣定胶囊，均处于临床II期。盐酸托鲁地文拉法辛缓释片有望打破多年来一线抗抑郁新药研发的僵局，为抑郁症患者提供更多的治疗选择。参考来源各公司官网Haibo Zhu. et al. Pharmacological Characterization of Toludesvenlafaxine as a Triple Reuptake Inhibitor [J]. Front Pharmacol. 2021, 12:741794.