A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIc clinical trial was conducted to evaluate the efficacy and safety of youxinding capsule in the treatment of depression

开始日期2021-10-29

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2016-09-01·Journal of chromatography. B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences3区 · 医学

A highly sensitive HPLC–MS/MS method for quantification of 20( S )-protopanaxadiol in human plasma and its application in phase IIa clinical trial of a novel antidepressant agent

3区 · 医学

Article

作者: Ling, Jin ; Wang, Liping ; Ling, Li ; Li, Yan ; Yu, Yingjia ; Xu, Changjiang ; Duan, Gengli ; Zhu, Jiajun

A highly sensitive HPLC-MS/MS assay method was established to quantify 20(S)-protopanaxadiol (PPD) in human plasma with dexamethasone as an internal standard. The electrospray ion mass spectrometry (ESI-MS) was operated under the multiple reactions monitoring mode (MRM) using positive ion mode. PPD was extracted from 500μL plasma samples by liquid-liquid extraction then separated by a C18 analytical column with gradient elution. The concentration of PPD could be determined by this HPLC-MS/MS method over the range of 0.05-20ng/mL with the lower limit of quantification (LLOQ) of 0.05ng/mL. The method was successfully applied to phase IIa clinical trial of Yuxintine (PPD capsule) in which plasma samples of 87 subjects were analyzed following 6 weeks of oral administration of placebo or PPD capsules in 5 different doses. In this study, the measured concentration was linearly related to the oral dosage with R=0.9901. The minimum and maximum values of measured concentration were 0.06 and 11.60ng/mL, respectively. In addition, plasma concentrations of PPD in depression patients were reported for the first time in our study.

2010-12-01·Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry2区 · 医学

20(S)-protopanaxadiol, an active ginseng metabolite, exhibits strong antidepressant-like effects in animal tests

2区 · 医学

Article

作者: Weidong Chen ; William Jia ; Zhiqi Yang ; Qiang Ge ; Chunying Yu ; Jijun Teng ; Changjiang Xu ; Zirong Yang

Ginseng has been used for mood adjustment in traditional Chinese medicine for thousands of years. Our previous study has shown that, total ginsenosides, the major pharmacologically functional ingredients of ginseng, possess antidepressant activity. In the present study, we hypothesized that an intestinal metabolite of ginseng, 20(S)-protopanaxadiol (code name S111), as a post metabolism compound (PMC) of ingested ginsenosides, may be responsible for the antidepressant activity of ginseng. To test this hypothesis, antidepressant-like activity of orally given S111 was measured in animal tests including tail suspension test, forced swimming test and rat olfactory bulbectomy depression model. In all those tests, S111 demonstrated antidepressant-like activity as potent as fluoxetine. S111 treated bulbectomy animals had higher levels of monoamine neurotransmitters in the brain and in vitro reuptake assay showed that S111 had a mild inhibitory effect. Furthermore, S111 but not fluoxetine significantly reduced brain oxidative stress and down-regulated serum corticosterone concentration in bulbectomy animals. No disturbance to central nervous system (CNS) normal functions were found in S111 treated animals. These results suggest that the ginseng active metabolite S111 is a potential antidepressant. Since the monoamine reuptake activity of this compound is rather weak, it remains to be investigated whether its antidepressant-like effect is by mechanisms that are different from current antidepressants. Furthermore, this study has demonstrated that post metabolism compounds (PMCs) of herb medicines such as S111 may be a novel source for drug discovery from medicinal herbs.

1978-01-01·Immunology

Responses to polyvinyl pyrrolidone and pneumococcal polysaccharide in protein-deficient mice.

Article

作者: Price, P

Indirect haemagglutination titres induced by polyvinyl pyrrolidone (PVP) or pneumococcal polysaccharide Type III (S111) were determined in mice maintained on a 4% albumin diet from weaning and normally-fed littermates. Responses to PVP, given intravenously (i.v.) or intraperitoneally (i.p.), were elevated by protein-deficiency at low antigen doses and increasingly depressed at high doses. Increases in the duration of protein-deficiency generally improved these responses. The persistence of tolerance was reduced by protein-deficiency and priming was evident in both groups when tolerance was broken. The low protein diet depressed responses to moderate doses of S111 given i.p. to C57Bl mice, but such responses were normal in BALB/c mice and in C57Bl mice injected i.v. High doses of S111 (i.p., i.v.) elicited poor responses in deficient mice. These findings are discussed in relation to previous studies using other antigens, with a view to elucidating mechanisms responsible for the effects of protein-deficiency.

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2024-07-19

·药融云

中药创新爆发！三年上市34款新药，研发投入加码，天士力创新高！

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。近年来，伴随国家层面对于中医药传承与创新的持续强化与支持，中药新药研发领域正经历着一段蓬勃发展的黄金时期。自2021年以来，中药新药研发呈现出加速态势，截止2024年6月，短短数年间，已获批上市的新药数量跃升至34款，较以往显著增长。这不仅是中药科研人员不懈努力与创新的成果，也是国家政策对中医药传承与发展坚定支持的体现。本文依据药融咨询最新发布的《中药行业现状与未来趋势白皮书》精华内容，将对中药新药研发的现状进行全面剖析，深入解读其发展趋势，同时锁定中药新药研发的关键领域与未来走向，旨在为行业提供一份具有前瞻性与指导意义的参考。 01 中药临床试验数量逐年攀升，步入规范化、科学化阶段国家药监局于2015年发布《中药新药临床研究一般原则》，旨在进一步提高中药新药临床试验的水平和质量，推动中药新药的研究与发展。目前，我国中药新药临床试验已逐渐步入规范化、科学化的深入阶段。据药融云数据库显示，2016-2023年我国中药申请临床试验数量呈逐年攀升的趋势，尤其是自2021年起，申请临床试验的数量迅速增长，至2023年达到历史高峰（73项）。来源：药融云中国临床试验数据库获批临床方面，2016-2023年我国获批临床试验数量整体保持上升趋势，从2021年起，获批临床数量迅速增长至48项，2022年短暂下跌，2023年增长至60项，反映出中药新药研发的活力。来源：药融云中国临床试验数据库 02 中药临床试验阶段分布与重点品种聚焦中药临床试验Ⅱ期数量最多，Ⅲ期重磅中药品种值得关注。据药融云数据库统计，目前已完成/正在进行的Ⅰ至Ⅳ期中药临床试验共计1086项，其中临床Ⅰ期有127项，Ⅱ期有639项，Ⅲ期有218项，Ⅳ期有42项；Ⅱ期中药临床试验数量最多，占比近6成，成功进入Ⅲ期的临床试验占比为20.1%。来源：药融咨询深度报告其中，值得关注的处于Ⅲ期临床的中药品种有： ①　健胃祛痛微丸，方盛制药中药1类新药，主要用于健脾益胃，清热祛湿，化瘀止痛，该品种为湖南方盛制药独家品种，于今年1月进入临床Ⅲ期，并于5月7日完成首例患者入组； ②　五加益智颗粒，为康弘药业子公司济生堂自主研发的6.1类中药创新药物，用于治疗阿尔兹海默病，上市后有望成为AD治疗领域的重磅中药品种； ③　小儿连花清感颗粒，以岭药业1类中药创新药，以连花清瘟组方为基础，适用于小儿急性上呼吸道感染； ④　安体威颗粒，天士力1类中药创新药，具有解表散寒、生津舒筋、宣肺止咳的功效，拟用于普通感冒中医辨证属风寒证的治疗。 03 中药临床试验品种排行榜TOP10 申办品种方面，淫羊藿素软胶囊、清肺消炎丸为开展临床试验最多的品种，临床试验数量达到7项；在中药临床试验品种排行榜TOP10中，排名前三的中药品种依次为淫羊藿素软胶囊/清肺消炎丸、注射用羟基红花黄色素A/黄岑素片、优欣定胶囊等。来源：药融咨询深度报告淫羊藿素软胶囊：活性成分为淫羊藿素，适用于不适合或患者拒绝接受标准治疗，且既往未接受过全身系统性治疗的、不可切除的肝细胞癌患者，在研企业包括北京珅奥基医药、北京康尔福药业等。清肺消炎丸：源于张仲景的经典名方麻杏石甘汤，组方为麻黄、石膏、地龙、牛蒡子、葶苈子、人工牛黄、炒苦杏仁、羚羊角，主要用于清热化痰止咳，在研企业为天津达仁堂集团。注射用羟基红花黄色素A：主要成份为羟基红花黄色素A，羟基红花黄色素A为单一化合物，是从中药红花中提取分离得到的一种单查尔酮苷类化合物，也是红花活血化瘀功效中最有效的水溶性成分。其生产企业为悦康药业，是用于治疗急性缺血性脑卒中的1.2类中药创新药。 04 中药临床试验企业排行榜TOP10 申办企业方面，江苏康缘药业开展的中药临床试验数量最多，高达46项，其中Ⅰ期有6项，Ⅱ期有26项，Ⅲ期有9项；排名前三的申办企业分别为康缘药业、天士力、以岭药业。来源：药融咨询深度报告康缘药业：紫辛鼻鼽颗粒（治疗过敏性鼻炎）、参蒲盆炎颗粒（治疗盆腔炎性疾病后遗症）、健肾片（治疗慢性肾炎）、六味地黄苷糖片（治疗更年期综合征）、热毒宁颗粒（治疗流行性感冒风热证）等均处于Ⅲ期临床阶段，处于Ⅱ期临床的管线超10个。天士力：脊痛宁片（治疗脊柱关节炎）、青术颗粒（治疗急性痛风性关节炎）、安体威颗粒（治疗普通感冒中医辨证属风寒证）、香橘乳癖宁胶囊、连夏消痞颗粒、苏苏小儿止咳颗粒等9款创新中药处于Ⅲ期临床。以岭药业：小儿连花清感颗粒（治疗小儿急性上呼吸道感染/风热感冒证）、玉屏通窍片（治疗持续性变应性鼻炎）、柴黄利胆胶囊（治疗慢性胆囊炎）、络痹通片（治疗类风湿关节炎）等6款中药处于III期临床。 05 中药创新提速明显，中药企业持续加大研发投入在鼓励中医药传承创新的背景下，中药企业逐渐加大对研发的投入力度。回顾中药板块上市公司2023年研发费用情况，研发费用最高的企业为天士力，2023年研发费用为9.17亿元，同比增长8.51%，创下历史新高。 2023年中药上市公司研发费用排行榜TOP10中，排名前五的企业分别为天士力、以岭药业、白云山、康缘药业及华润三九。排名第二的以岭药业2023年研发费用8.53亿元，2022年曾突破10亿元；此外，白云山、康缘药业、华润三九研发费用均超过7亿元。来源：药融咨询深度报告以代表性中药创新药公司为例，康缘药业、天士力等企业研发费用率逐年提高，2017-2023年康缘药业研发费用率分别为7.23%、7.57%、9.69%、12.55%、13.69%、13.92%、15.85%，整体保持较快增长。来源：药融咨询深度报告从研发费用增长变化来看，超10家企业研发费用增速超20%；其中，太极集团大增113.52%，康恩贝、方盛制药均增长超50%，吉林敖东大增45.87%，葵花药业、江中药业、千金药业均增长超30%，反映出中药行业整体上对科研创新的高度重视与持续加码。结语中药新药研发正步入快速发展期，临床试验的规范化与科学化进程加速，重点品种与企业脱颖而出，研发投入持续增长。未来，随着中药创新能力的不断提升和政策的持续支持，中药新药研发将迎来更加广阔的发展空间，为中医药事业的传承与创新贡献力量。本篇药融咨询深度报告完整版识别二维码领取下载 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权近期热门报告获取后台回复“GLP-1深度报告”，获取完整《GLP-1产业现状与未来发展》PDF版。后台回复“中国 I 类新药”，获取完整《中国 I 类新药靶点》PDF版。后台回复“NAFLD/NASH”，获取完整《NAFLD/NASH报告》PDF版。后台回复“AI+制药”，获取完整《中国AI制药企业白皮书》PDF版。后台回复“XXG”，获取完整《中国心血管系统药物分析报告》PDF版。后台回复“FZZJ”，获取完整《基于剂型改良的复杂注射剂分析》PDF版。后台回复“药品进出口”，获取完整《中国药品进出口白皮书》深度报告-PDF版。后台回复“YLY”，获取完整《原料药产业深度报告》PDF版。后台回复“XRZJ”，获取完整《吸入制剂深度报告》PDF版。后台回复“YYSJ”，获取完整《医疗大数据赋能药企市场准入》PDF版。后台回复“GZLLX”，获取完整《医疗大数据赋能药企市场准入》PDF版。后台回复“XFZYW”，获取完整《2024年十大重磅小分子药物》PDF版。联系我们，体验药融云更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作点击阅读原文，申请药融云企业版免费试用！

临床3期申请上市临床2期

2024-02-16

·生物制品圈

带状疱疹疫苗的研究及应用

摘要:带状疱疹是由潜伏在体内的水痘-带状疱疹病毒再激活引起的一种急性皮肤病,主要发生于老年人等免疫力低下人群｡带状疱疹是一种自限性疾病,临床主要表现为带状､成片的皮疹,而其后遗神经痛为该病中最复杂且最常见的不良并发症｡带状疱疹的发病机制较为复杂,推测与机体的特异性T细胞免疫水平降低有关｡本文就带状疱疹与T细胞之间的关系,最新疫苗研究进展进行综述,为疫苗的研发及带疱疹的预防提供参考｡随着我国人口老龄化,带状疱疹发病率越来越高,对于带状疱疹疫苗的需求也越来越迫切｡我国多家企业研发的减毒活疫苗已经进入临床研究阶段,但其保护率较为低下,迫切需要新型带状疱疹疫苗的研发｡本文就水痘-带状疱疹病毒､带状疱疹的发病机制和疫苗研发情况进行综述｡概述水痘-带状疱疹病毒(varicella zoster virus,VZV)属疱疹病毒亚科,即人疱疹病毒3型,是双链DNA病毒,病毒颗粒150-200nm,病毒糖蛋白E(gE)是宿主免疫系统识别的最主要糖蛋白｡VZV的初次感染一般发生在幼儿期,以水痘为其极高的自然感染率,据报道全世界>50岁人群中约99%的血清VZV呈阳性反应｡病毒感染人体后潜伏于机体神经节的神经元内,呈隐匿性感染｡当机体免疫力下降时,病毒再次活化并大量复制,可在周围感觉神经及该神经所支配的单侧皮节发生免疫反应,引起以红斑､簇集分布的水疱以及神经痛为主要特征的带状疱疹｡图1 水痘-带状疱疹病毒感染的不同阶段带状疱疹发病率在世界范围内有逐年升高趋势,在北美,发病率增长了3-5倍,全人群发病率达到25%-30%;带状疱疹发病率有随个体年龄增加而升高的趋势｡有报道显示,在欧洲每1000人发病率约为2.0-4.6人,年龄<10岁的儿童每1000人发病率约为1人,年龄≥50岁者发病率每1000人约为7-8人,年龄≥80岁的老年人发病率每1000人达到10人｡有报道显示中国发病率与欧美国家相似,发病率也随个体年龄增加而升高,年龄≥50岁者发病率约每1000人为2.66人,年龄≥80岁的老年人发病率达到每1000人为8.55人｡带状疱疹后遗神经痛(post herpetic neuralgia,PHN)为带状疱疹的临床症状中最复杂且最常见的一种不良并发症,表现为烧灼样疼痛或是电击样痛,部分患者还会出现瘙痒性疼痛,以持续性疼痛､跳痛为主,甚至还伴有痛觉过敏或是异常性疼痛,身体､心理､功能和社交等方面严重影响患者的生活质量｡对PHN目前还没有统一定义,传统的定义为皮疹发作后90d疼痛仍在持续,现有人认为应为确定皮疹发作后1-6个月不等｡由于缺乏共识,PHN的发病率为5%-30%,但是,当患者年龄>85岁时,发病率可达50%｡带状疱疹的发病机制当机体免疫力下降,如年龄增大､HIV感染和患有慢性肾病等疾病时,带状疱疹的发病率显著上升｡其发病机制目前未完全清楚,但有学者提出,与体内细胞免疫应答的关系十分密切｡因为人是VZV的唯一宿主,这给相关机制研究带来很大难度｡Haberthur等通过猿猴水痘病毒(simian varicella virus,SVV)感染恒河猴,建立动物模型,以此评价CD4+T细胞､CD8+T细胞和B细胞在疾病发生中的功能｡结果显示,当去除恒河猴CD8T细胞时,病毒载量轻微上升;而当去除恒河猴CD4+T细胞时,病毒载量大幅上升,并引起播散性水痘,且CD8+T细胞反应和抗体水平也有明显下降｡提示CD4+T细胞在控制带状疱疹中起至关重要的作用｡Xing等研究了急性带状疱疹和PHN患者淋巴细胞的功能,这些患者中CD4+T细胞和CD4+T/CD8+T细胞比例相比正常人明显下降,且病情严重者的CD4+T细胞较中､轻度患者有显著下降;患者的调节性T细胞(regulatoryT cells,Treg细胞)或CD4+CD25+FoxP3+T细胞的比例比正常人明显升高,且严重患者升高的比例明显高于中､轻度患者｡Treg细胞的上升抑制了病毒特异性CD4+T细胞发挥的抗病毒功能｡在类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者中带状疱疹的发病率明显上升｡Krasselt等研究RA患者VZV体液免疫应答,即VZV抗体效价与疾病的关系｡结果显示,RA患者中,VZV抗体效价明显低于正常对照者;当患者年龄>60岁时,抗体效价下降幅度更加明显｡该研究提示体液免疫可能与疾病的控制有一定的相关性,在疫苗研发中应考虑能否诱导机体的体液免疫应答｡当免疫力下降时,CD4+T细胞水平降低,隐匿性感染的VZV复发,病毒大量复制,导致患者的皮肤出现皮疹,引发炎症反应;外周神经亦可出现炎症,相对应的感觉神经也出现炎症及出血性坏死现象,严重时还出现神经元的受损或坏死｡患者的严重炎症浸润在被治愈过程中出现永久性的病理改变(外周神经重塑性改变),最终出现与损伤前不一样的外周神经功能的非正常愈合,使得PHN疼痛持续存在｡有研究表明,中枢神经的病变也可引起难以根治的PHN,导致病程迁延｡Ji等发现脊髓胶质细胞异常激活引发的炎症反应参与了神经病理性疼痛的发生｡Zhang等建立了PHN的大鼠模型,感染病毒后脊髓星形胶质细胞明显激活｡鞘内注射L-α-氨基己二酸(星形胶质细胞特异抑制剂),可明显减弱机械性异常疼痛,而米诺环素(小胶质细胞特异抑制剂)则无效,表明是脊髓星形胶质细胞而非小胶质细胞对PHN大鼠的慢性疼痛有促进作用｡中枢神经的电生理改变也是发生PHN的原因之一,VZV复制导致中枢疼痛传导神经元与粗传入纤维(非感觉伤害)之间形成新突触联系｡当机体外周神经遭受损伤时,脊髓､外周神经发生生理､生化改变,包括肽类物质生成､增多等,产生自发性放电,引起疼痛。疫苗的研发接种疫苗是控制水痘有效和可靠的预防手段｡日本大阪大学Takahashi等在1974年成功研发了水痘减毒Oka株,即为现在国内外上市的疫苗｡该水痘疫苗为冻干减毒活疫苗,由生产用毒种接种人二倍体细胞,培养､收获病毒,加入冻干保护剂后而制成｡冻干水痘减毒活疫苗标准为每剂病毒量不少于2000PFU,能诱导一定的中和抗体｡此疫苗具有良好的保护效果,单剂水痘疫苗接种,其水痘预防有效率为80%-85%,重症水痘预防有效率为95%｡老年人和免疫缺陷患者预防接种疫苗是防治带状疱疹的主要策略｡2006年美国食品药品监督管理局(Foodand Drug Administration,FDA)批准上市的第1个带状疱疹疫苗Zostavax,同样为Oka减毒株｡工艺同水痘减毒活疫苗类似,其标准为每剂病毒量19400PFU,是水痘减毒活疫苗的10倍｡高滴度的病毒量能诱导一定程度的病毒特异性T细胞免疫反应｡Ⅲ期临床结果显示,该疫苗在>60岁人群中能降低51%的带状疱疹发病率,减少61%的疼痛压力,降低67%的PHN｡但是,该疫苗的保护率随年龄增长而显著下降,在60-69岁人群中,抗带状疱疹的整体保护率约为64%,而在>70岁的人群中,保护率下降到38%｡2017年美国FDA批准新上市的带状疱疹疫苗Shingrix,是美国葛兰素史克公司(GSK)研发的新型重组蛋白疫苗,含有中国仓鼠卵巢细胞(Chinese hamster ovarycell,CHO细胞)表达的gE糖蛋白和新型佐剂AS01B｡Ⅲ期临床试验结果显示该疫苗的整体有效性为97.2%,在50~59岁人群中保护率为96.6%,对60-69岁的人群保护率为97.4%,而在≥70岁人群中保护率也能达到97.9%,且保护率持续3年而不下降｡在评价该疫苗的安全性和有效性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,研究者同时用gE/AS01B和104PFU的VZV减毒活疫苗(模仿Zostavax)进行接种｡结果显示,在体液免疫反应中,相比VZV减毒活疫苗gE/AS01B诱导出更高的抗gE和抗VZV抗体水平;在细胞免疫评价中,胞内因子染色分析2种细胞因子以上的VZV特异性CD4+T细胞水平,显示gE/AS01B诱导出明显高于VZV减毒活疫苗的VZV特异性CD4+T细胞水平,但未能诱导出CD8+T细胞｡在另外2篇Ⅱ期临床试验报道中,>70岁接受gE/AS01B的受试者在第3个月细胞免疫应答水平与其他年龄受试者相似,提示该疫苗在>70岁老年人有很好的效应｡随访结果显示,长达6年后,受试者的gE/AS01B特异性CD4+T细胞水平仍比接种前高3.8倍｡除了上述2个已上市的疫苗外,其他正在研究的疫苗首选是重组蛋白疫苗｡Jacquet等用CHO细胞表达的重组嵌合抗原gE-IE63免疫豚鼠,结果显示,能诱导出较强的体液免疫反应,免疫后血清能中和VZV;同时,淋巴细胞增殖实验显示细胞免疫应答也能被诱导｡另外,Zhu等以HBcAg作为载体,在其中插入VZVgE蛋白的表位肽(121-135位氨基酸),可自发形成病毒样颗粒｡采用该病毒样颗粒免疫小鼠后亦能诱导产生一定效价的gE特异性抗体,且能中和VZV病毒｡有研究者使用DNA疫苗来预防带状疱疹｡Bao等将VZVgE蛋白基因插入pcDNA3.1,构建了DNA疫苗｡免疫小鼠后能诱导产生抗原特异性的抗体反应,且能诱导细胞免疫反应｡Kim等用含有VZV的gE､IE(immediate early)3､IE62蛋白的质粒作为DNA疫苗免疫小鼠,能诱导出一定的VZV特异的细胞和体液免疫｡而且该质粒含有IL-7和IL-33基因(作为内源性佐剂),能诱导更强的细胞和体液免疫｡国内带状疱疹疫苗的研发基本集中在减毒活疫苗,上海生物制品研究所有限责任公司､长春祈健生物制品有限公司､长春百克生物科技股份公司､北京万泰生物药业股份有限公司等多家疫苗企业的带状疱疹减毒活疫苗均已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验｡而重组蛋白加佐剂疫苗国内暂无产品进入临床研究,基本都在临床前研究阶段｡GSK的重组带状疱疹疫苗Shingrix有效性明显高于带状疱疹减毒活疫苗,且该疫苗已于2019年5月被有条件批准在中国上市,因此未来国内开发策略将会偏向于新型重组蛋白疫苗｡疫苗的应用美国默沙东公司带状疱疹减毒活疫苗(Zostavax)已经在欧盟､美国､加拿大和澳大利亚等52个国家得到批准,免疫程序为皮下接种1剂,应用于>50岁人群,该疫苗尚未在我国上市｡带状疱疹疫苗Shingrix已在美国､欧盟和日本等国家批准上市,免疫程序为2剂肌内注射｡因该疫苗具有良好的保护效率,美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Controland Prevention,CDC)免疫实践顾问委员会(Advisory Committeeon Immunization Practices,ACIP)发表了3条意见:①推荐Shingrix用于≥50岁免疫功能正常的老年人群体,预防带状疱疹及其相关并发症;②推荐Shingrix用于之前已接种美国默沙东公司生产的疫苗Zostavax且免疫功能正常的成人群体,预防带状疱疹及其相关并发症;③Shingrix在预防带状疱疹及其相关并发症方面,优于Zostavax｡为落实国务院常务会议精神,加快临床急需的境外已上市药品进口我国的注册,美国GSK公司研制的带状疱疹疫苗Shingrix于2018年11月入选首批临床急需境外新药名录｡2019年5月22日,国家药品监督管理局有条件批准了重组带状疱疹疫苗的进口注册申请,用于≥50岁成人预防带状疱疹｡关于上述2种上市疫苗的安全性,国内的对带状疱疹减毒活疫苗Zostavax(美国默沙东公司生产)安全性评价结果表明,在中年和老年人群中,安全性均良好,疫苗相关的不良反应及严重不良反应比较差异均无统计学意义｡为了监测可能出现的疫苗不良事件,专门成立了名为“反应性”独立监测组,以观察新型重组疫苗Shingrix的安全性｡结果显示,所有研究参与者中,疫苗接种后30d内记录到231例严重不良事件,其中疫苗组103例,安慰剂组128例｡对不良事件进行评估,4起事件(疫苗组1起,安慰组3起)被认为与疫苗接种相关——低血压伴晕厥,单神经炎和神经性耳聋,肌肉､骨骼和胸部疼痛｡平均随访3.5年,研究者或独立监测者均未发现与疫苗相关的重大安全问题｡结语带状疱疹的发病机制尚未完全清楚,但有研究表明细胞免疫(特别是CD4T 细胞)可能是控制带状疱疹发病的关键因素｡除了细胞免疫,体液免疫在一定程度上也能影响带状疱疹的发病｡在今后疫苗研发中,要同时考虑体液免疫和细胞免疫两方面｡美国GSK公司的带状疱疹疫苗Shingrix虽有很好的保护率,但该疫苗配方复杂,佐剂产能有限,从而导致疫苗供应不足,故有必要研发安全､有效,且配制简单的新型带状疱疹疫苗｡参考文献[1]Kennedy PG.Varicella zoster virus latency in human ganglia[J]. Rev Med Virol,2002,12(5):327-334.[2]Kilgore PE,Kruszon Moran D,Seward JF,Jumaan A,van Loon FP,Forghani B,McQuillan GM,Wharton M,Fehrs LJ,Cossen CK,Hadler SC.Varicella in American from NHANESIII:implications for control through routine immunization[J].J Med Virol,2003,70(Suppl1):S111-S118.[3]Kawai K,Yawn BP,Wollan P,Harpaz R.Increasingincidence of herpes zoster over a 60-year period from a population-based study[J].Clin Infect Dis,2016,63(2):221-226.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗临床结果临床研究

2023-05-23

·SYNAPSE

全球新药进展早知道 05-23

药物研发进展 1.南京正大天晴首仿罗沙司他上市申报获受理 5月22日，南京正大天晴申报的罗沙司他胶囊仿制药上市申请获国家药监局受理。这也是国内首款申报上市的罗沙司他仿制药。原研产品由FibroGen/阿斯利康联合开发，已在中国获批上市，商品名爱瑞卓，用于治疗透析（DD）和非透析（NDD）慢性肾病成人患者贫血。南京正大天晴已完成罗沙司他胶囊的人体生物等效性（BE）评价。参比制剂为FibroGen生产的罗沙司他胶囊(规格：50mg，爱瑞卓)。罗沙司他是一种口服first-in-class小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂，可通过增加内源性促红细胞生成素的产生、改善铁的吸收和下调铁调素水平促进红细胞生成。罗沙司他原研产品虽然在美国的上市之路不太顺利，近日，FibroGen又公布该产品在美国进行的一项III期研究失败。不过该产品在中国的研发进展却是顺风顺水，5月18日，FibroGen及其子公司珐博进（中国）医药技术公司宣布，罗沙司他在中国进行的III期临床研究取得了积极的关键数据。该研究评估了对于正在接受化疗的非髓系恶性肿瘤受试者，使用罗沙司他治疗贫血的有效性和安全性。 2.正大天晴PI3Kα/δ双重抑制剂TQ-B3525申报上市 5月22日，CDE官网显示，正大天晴的TQ-B3525申报上市，推测适应症为既往至少二线治疗失败的复发/难治滤泡性淋巴瘤。TQ-B3525片是正大天晴研发的一种全新化学结构的1类新药，为新型PI3Kα/δ双重抑制剂，它既可以克服单独抑制PI3Kδ亚基时引起的PI3Kα亚基活性上调导致的耐药问题，同时较之PI3K泛抑制剂又显著降低了毒副作用。正大天晴已在国内启动了多项TQ-B3525的临床研究，主要针对血液瘤，不少研究已进入II期临床，包括滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤等。2022年4月，TQ-B3525被CDE纳入突破性治疗药物名单，适应症为既往至少二线治疗失败的复发/难治滤泡性淋巴瘤。正大天晴曾开展评估TQ-B3525在中国晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的I期剂量递增和扩展试验。该研究共纳入40例患者，其中27例复发/难治淋巴瘤患者，13例晚期实体瘤患者。TQ-B3525口服剂量由2mg、5mg、10mg、20mg每日1次（qd）至10mg、20mg每日2次（bid）递增。2021年3月，拜耳PI3Kα/δ抑制剂Copanlisib在国内申请上市，用于治疗既往至少接受过两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者，曾获突破性疗法和优先审评。 3.赛诺菲/再生元公布度普利尤单抗最新3期临床数据 5月21日，赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）宣布，在2023年美国胸科学会（ATS）国际会议上公布了重磅IL-4/IL-13抑制剂度普利尤单抗（dupilumab，英文商品名Dupixent）治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的3期临床积极结果，该研究结果同时发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。度普利尤单抗是由赛诺菲和再生元联合开发的一种全人源化单克隆抗体，可以抑制IL-4和IL-13蛋白的信号传导。该药的临床试验数据表明，IL-4和IL-13是2型炎症的关键驱动因素，2型炎症在哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病和特应性皮炎等炎症性疾病中发挥重要作用。目前，度普利尤单抗已在全球60多个国家和地区获批，用于治疗一种或多种适应症，包括针对不同年龄人群的特定特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病、结节性痒疹和嗜酸性食管炎等疾病。此次公布的是一项名为BOREAS的随机、双盲、安慰剂对照、关键性3期临床试验结果。该试验目的为检视度普利尤单抗治疗中重度COPD患者的疗效与安全性，共有939位年龄介于40~80岁，抽烟或曾有抽烟历史，并带有2型炎症（血中嗜酸性粒细胞数≥300细胞/µL）的患者入组。在52周治疗期间，患者在吸入型糖皮质激素（ICS）、长效β受体激动剂和长效毒蕈碱拮抗剂的三联治疗中，额外每两周接受一次度普利尤单抗（n=468）或安慰剂（n=471）治疗。COPD是一种进行性疾病，可引起肺部气流阻塞，导致呼吸困难。改善肺功能，减少急性加重和管理日常症状是慢阻肺管理中的重要治疗目标。即使是单次慢阻肺急性加重也可能带来肺功能下降率的显著增加、生活质量的显著恶化，并可显著降低预期寿命，增加死亡风险。 4.全球首个单分子抗抑郁中药优欣定胶囊进入临床Ⅲ期 5月21日，国家中药现代化（上海）创新中心宣布其研发的中药1类新药优欣定胶囊进入临床III期研究。优欣定胶囊源于传统中药人参的临床抗抑郁功效，从人参口服后的代谢物中得到该化合物，是全球首创的以改善抑郁症脑区失常的蛋白激酶B信号通路并持续提升脑源性神经营养因子为作用机理的单分子抗抑郁药。具有成分清晰、机理独特、疗效显著、安全性高，对中度或重度患者具有良好的治疗效果。有望填补现代中药在抗抑郁治疗领域的空白。抑郁症是一种常见的精神类疾病，以显著而持久的情绪低落为主要临床特征。据WHO数据显示，全球已有超3.5亿人确诊抑郁症，近十年来患者增速约为18%，并预测2030年抑郁症将成为全球疾病负担第一位的疾病。目前抗抑郁药主要以西药为主，但抗抑郁中成药同样具有广阔市场前景。西药抗抑郁剂大多具有起效缓慢、毒副作用多、用药周期长、易耐受、易成瘾等问题。而中药相对而言，副作用小、安全性良好。中药与西药的联用，也能提高抗抑郁疗效，减少西药副作用。从中医角度，抑郁症是由于患者长期肝气郁结、脾胃不和、气血瘀滞引起的一组以情志不畅、心情抑郁、心烦郁闷为主要症状的综合征。因此，中医治疗抑郁症是使用具有疏肝理气、健脾和胃作用的药物进行治疗。 5.瑞博生物在研乙肝新药RBD1016 II期临床试验在欧盟获批 5月20日，苏州瑞博生物技术股份有限公司宣布，瑞博生物自主研发的用于治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者的RBD1016注射液临床试验申请近日在欧盟获得批准，即将启动国际多中心II期临床试验。该临床试验是一项在慢性乙型肝炎受试者中开展的多国、多中心II期临床研究，旨在评估RBD1016在核苷类似物背景治疗下，单用或联合干扰素在慢性乙肝受试者中的安全性、疗效以及药代动力学特征，试验结果将支持未来III期临床试验。RBD1016是瑞博生物基于自主知识产权RIBO-GalSTAR平台独立开发并拥有全球权益的一款GalNAc-siRNA药物，靶向HBV的X基因，通过RNA干扰机制对HBV的4个转录本均有抑制作用，具有同时抑制HBV DNA复制、降低cccDNA和整合DNA来源的HBsAg以及其他抗原的能力。临床前研究显示RBD1016在模型动物中能高效长效降低HBsAg，并观察到HBsAb产生，同时抑制HBV DNA复制，与恩替卡韦或其他机制药物联用产生叠加或协同效应。RBD1016在澳洲已经完成了健康受试者中的Ia期临床试验，研究结果显示了良好的安全性和预期的药代特征；在慢性乙型肝炎受试者中开展的Ib期临床试验已完成了所有受试者的招募，将于今年6月份于奥地利维也纳召开的2023年欧洲肝病学会年会（EASL2023）上首次公布最新临床研究结果。 6.Moderna披露mRNA疗法I/II期临床数据近日，Moderna在2023年美国基因细胞治疗学会（ASGCT）年会上提交了在研mRNA疗法mRNA-3927用于罕见病丙酸血症（PA）I/II期临床研究中期数据。据了解，这也是mRNA疗法首次作为细胞内蛋白质替代疗法的临床试验结果公布。mRNA-3927是一种通过静脉给药、由脂质纳米颗粒（LNP）包裹的双mRNA疗法，该疗法编码PCCA和PCCB亚基蛋白以恢复肝脏中功能性PCC酶活性。通过编码细胞内蛋白，mRNA疗法可能在预防和治疗急性代谢失代偿中起作用。根据新闻稿，这是一项全球多中心、开放标签、剂量递增的I/II期临床试验（NCT04159103），旨在评估mRNA-3927用于1岁及以上丙酸血症患者（经基因检测确诊）的安全性、药效动力学和药代动力学。mRNA-3927在给药剂量下耐受性良好，显示了剂量依赖性药理学和潜在的临床效益。丙酸血症（propionic acidemia，PA）又称丙酸尿症，是一种罕见、严重的遗传性代谢紊乱疾病。PA由丙酰辅酶A羧化酶（PCC）α或β亚基（分别由PCCA和PCCB基因编码）的致病性变异所引起，导致PCC缺乏和有毒代谢物质的积累。PA的特征是反复发生危及生命的代谢失衡事件和多系统并发症。多系统并发症包括神经系统表现、心肌病、心律失常、生长迟缓、反复胰腺炎、骨髓抑制以及易感感染。长期来看，有毒代谢产物对各种器官造成损害，代谢失衡事件次数越多，患者认知水平越低。 7.来凯医药首个自主研发药物IND获批 5月22日，来凯医药宣布，其自主研发的抗肿瘤潜在新药LAE102抗体5月20日获得了美国食品和药物管理局（FDA）的新药临床试验研究申请（IND）许可。这是来凯医药成立以来第一个获批临床的原创新药项目。LAE102是一种全新机制、强效及选择性的单克隆抗体(mAb)，针对一个全球新靶点，对肿瘤生长、免疫激活、肌肉再生和造血发育等都有调控作用。此次获批的是一项针对实体瘤的I/II期临床研究，适应症为非小细胞肺癌。来凯医药成立于2016年，是一家处于临床阶段的生物医药科技公司，致力于为全球癌症及肝纤维化患者带来新型疗法。公司现拥有2款核心产品及13款创新候选产品：其中核心产品LAE002是一种三磷酸腺苷(ATP)竞争性AKT抑制剂，有望用于治疗卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及PD-1/PD-L1耐药实体瘤。另一款核心产品LAE001是雄激素合成抑制剂，可同时抑制CYP17A1及CYP11B2，有望用于治疗前列腺癌。针对核心产品，公司正积极推进1项注册临床试验及5项临床试验，其中3个为国际多中心临床试验(MRCT)，旨在解决标准疗法(SOC)疗效有限的癌症所带来的医疗需求。来凯医药目前拥有163项专利及专利申请（包括具有全球权利的授权引进专利及专利申请）。 8.安斯泰来KRAS G12D降解剂在华申报临床 5月22日，CDE网站显示，安斯泰来开发的全球首创新药ASP3082在中国申报临床。RAS是癌症中常见的一类突变基因家族，其中KRAS突变最为常见，约占85%。ASP3082是安斯泰来开发的一款高效选择性KRAS G12D蛋白降解剂（PROTAC）。临床前数据显示，ASP3082能够有效降解KRAS G12D蛋白，对细胞外信号调节激酶磷酸化及其下游基因具有显著的抑制作用，并有效诱导半胱天冬酶-3的切割。在携带KRAS G12D突变的多种异种移植小鼠模型中，ASP3082也显现出广泛的抗肿瘤活性。同时，也伴随着KRAS G12D突变蛋白水平的降低。ASP3082是目前唯一一款进入临床阶段的KRAS G12D降解剂。可以说，安斯泰来在KRAS G12D靶向药物的竞逐中占据了速度优势。然而，遗憾的是ASP3082仍然需要通过静脉给药，而Mirati Therapeutics开发的KRAS G12D小分子药物MRTX1133则可以通过口服给药，在提高患者依从性上更有优势。除此之外，恒瑞医药也开发了一款注射给药的KRAS G12D靶向药物HRS-4642，已开展临床研究（CTR20222279）。 9.皮下注射！恒瑞医药两款1类新药获批临床近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，恒瑞医药两款1类新药获得临床试验默示许可，分别开发用于治疗系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。根据恒瑞医药公告，这两款产品临床上均采用皮下注射给药。根据恒瑞医药公告，注射用SHR-2001为该公司自主研发的抗体-细胞因子融合蛋白，剂型为冻干粉针剂，临床皮下注射给药，拟用于治疗自身免疫性疾病。该药本次获批临床，拟开发治疗系统性红斑狼疮（SLE）。SLE是一种临床表现为多系统损害症状的慢性系统性自身免疫疾病，常常导致多器官、多系统损害，是危及生命的重大疾病。SLE发病机制复杂，包括自身反应性T细胞与B细胞的增殖活化、多种自身致病性抗体的产生、细胞因子分泌及其受体表达异常等。SHR-1654注射液也是恒瑞医药自主研发，临床皮下注射给药，拟用于治疗类风湿关节炎。类风湿关节炎是一种慢性、炎症性自身免疫系统疾病，可引发一系列症状，包括关节部位的疼痛和肿胀，尤其是手、足和膝关节部位。当患者不能按时规律随访，容易出现治疗中断、疾病复发或加重情形，从而极大影响了疾病治疗的远期预后。行业资讯元一生物与国药太极达成多项商业合作近日，元一（天津）生物科技有限公司宣布与中国医药行业领军企业国药太极签署生物药合作协议，双方将通过优势互补、资源共享，开展工程菌定制、制备工艺与发酵工艺优化等一系列合作。元一生物已于2022年完成5000万元人民币Pre-A轮融资，本轮融资由远毅资本领投，北洋海棠跟投。资金将用于开发具有极高生产力的细胞工厂，并提供包括集成菌株开发-发酵工艺优化-工业发酵生产-产物分离纯化-终端产品开发的一站式解决方案。元一生物是一家致力于以领先的合成微生物技术为核心，从事合成生物学前沿技术的研发生产型公司。公司立足合成生物学产业多元化，聚焦药物原料配给、医美产品配料、功能性饲料与植保原料、生物新技术等应用，研发团队由来自多所知名院校与科研机构的50多位硕博人才组成，已经逐渐实现了多款重磅产品的高效量产，以及海内外商业化的持续突破。团队努力将公司打造为世界领先的合成生物学产业平台。技术方面，现阶段合成生物学最大的瓶颈在于研发效率太低。元一生物承袭天津大学合成生物学团队研究成果，并结合多家高校与研究院所研究专长，利用工业化修正酵母底盘及基因组重排、多靶点基因编辑、酶定向进化、无细胞合成等技术，实现低成本发现全局中的最优选择，数量级优化菌株的研发周期与投入，解决行业里“卡脖子”的研发效率问题。凭借着扎实的技术、领先的产品与稳定的生产供应，元一生物已经率先完成其虾青素酵母的产业转化与大生产，高效合成的虾青素可用于饲料添加剂、化妆品、保健品等多个领域。公司还与世界500强企业象屿集团达成战略合作进行商业转化。