Xencor, Inc.

无心插柳柳成荫。 TCE双抗出海在近期迎来“爆红”，被MNC买家们重点青睐和押注的方向，不是过去研发者们重点突破的肿瘤方向，而是在自免领域。 今年8月以来，国内Biotech分别完成了有关于四项与自免方向有关的TCE双抗BD交易，包括嘉和生物（CD3/CD20双抗）、岸迈生物（BCMA/CD3双抗）的Newco交易，还有就是同润生物和默沙东达成CD3/CD19双抗的巨额交易，以及GSK收购恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46的最新合作。 其中诞生了在国内Biotech出海史上两项价值巨大的交易，同润生物和默沙东的合作首付款为7亿美金，仅次于BMS与百利天恒关于双抗ADC的合作；而GSK与恩沐生物的交易首付款为3亿美元，在过去国内众多BD交易中可算是第一梯队的水准。 在“美元攻势”指明MNC喜好之下，我想下一个国产创新药赔率最高的出海机会呼之欲出。 01 “CD3+B细胞靶标”多抗，在自免的机制与潜力 自免疾病可分为两种类型，一种是T细胞介导的免疫反应，其特征是免疫反应过度并攻击自身组织；另一种是B细胞介导的免疫反应，B细胞会产生自身抗体来介导免疫反应。而B细胞介导的自免疾病，最典型的是弥漫性结缔组织病（包括类风湿关节炎、干燥综合征等），其次也有分散在不同学科的适应症（重症肌无力、多发性硬化、天疱疮和溶血性贫血等）。 基于这类自免疾病发病基础是产生自身抗体的自身反应性B细胞，B细胞耗竭疗法（BCDT）应运而生，其通过一定手段来清除B细胞从而减弱自身免疫来达到治疗目的，已经在单抗、CAR-T分子层面展现出了巨大潜力。 在BCDT策略上，如何选择B细胞清除药物靶标就显得比较关键。 B细胞在骨髓中发育，成熟后进入外周血，其依次明确的表面抗原和DNA重排情况可分为：祖B细胞、前B细胞、未成熟B细胞、过渡B细胞、初始B细胞、记忆细胞、原浆细胞和浆细胞等。其中，B细胞表面抗原包括CD19、CD20、CD38、CD138等，值得注意的是由于CD19在B细胞全生命周期表达、CD20在祖B细胞和浆细胞不表达，这两大靶点成为热门的研究目标。 （图源：医药速览） 从理论上来看，对比针对B细胞清除药物靶标的单抗来说，TCE双抗一端定位各种B细胞，另外一端连接T细胞的CD3表位，有望更深度、更持久的清除B细胞，达到持续治疗B细胞介导的自免疾病。 目前，已经有成熟药物在早期临床中初步验证了CD3双抗对于自免疾病的疗效。 2024年4月Georg Schett在《Nature Medicine》期刊发表的论文显示，在6名严重多重耐药的类风湿性关节炎患者（RA）研究中，使用了非常低剂量的安进CD19/CD3双抗Blinatumomab对患者进行治疗，结果显示：Blinatumomab的治疗成功使得患者B细胞耗竭且伴随T细胞数量减少，患者临床疾病活动迅速下降且滑膜病变得到改善（B细胞和浆细胞大量存在于发炎的滑膜），并降低了自身抗体水平（自身抗体与RA患者严重疾病进展有关）；研究中安全性良好，未出现CRS（细胞因子风暴）。 除了Blinatumomab之外，2024年9月新英格兰医学杂志（NEJM）刊登了两篇强生Teclistamab（CD3/BCMA双抗）治疗自身免疫疾病的文章，其中一项研究展示了Blinatumomab治疗使得一名拥有6年病史、多款药物经治未出现显著缓解的系统性红斑狼疮（SLE）患者实现了完全缓解；另一项研究，Teclistamab对4位5种以上免疫抑制剂耐药的自免患者进行治疗，包括系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病以及RA患者，所有患者均取得积极疗效。 （图源：NEJM） TCE双抗在自免疾病展现出的潜力，对于近年因自免疾病再次热门起来的CAR-T和细胞治疗遭受较大竞争压力（目前美国已提交了35项SLE细胞疗法的IND，中国正在开发用于治疗自免疾病的CAR-T产品管线已有几十款）。 相比CAR-T疗法患者治疗前需清淋、等待制造过程并进行回输后观察，TCE双抗作为非个性化的通用药物，且可以制作成皮下注射剂型，患者依从性更佳。 02 国内BD先锋分子的吸引力 恩沐生物一个自免适应症都还没进入临床的三抗CMG1A46，为什么值得3亿美元的首付款？ 答案可能是基于CMG1A46定位于更新一代的TCE多抗，对于现有的TCE双抗有着潜在“降维打击”的能力，这从其在几年前在ASH大会上公布的临床前数据就可见一斑。 据医药观澜报道的数据显示，CMG1A46针对非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）临床前数据具备几个显著的特征： 1）高亲和力：CMG1A46与肿瘤细胞表面的CD19和CD20具有很高的亲和力（即便是CD20痕量表达的DLBCL），同理这意味着其对CD19、CD20表达的B细胞可能存在很强的耗竭能力； 2）疗效&安全性初探：相对传统的CD3/CD20，CMG1A46在临床前数据展出更强的肿瘤抑制活性；更值得注意的是，CMG1A46的剂量是传统CD3/CD20双抗的6倍，安全性风险却未有明显增加； 3）半衰期：据报道，高亲和力的CD3双抗往往会导致较短的血清半衰期，而CMG1A46在食蟹猴的药代动力学研究表明，1mpk给药时CMG1A46在血清中的半衰期超过70小时。 （图：诺华类似的CD3/CD19/CD20三抗） 另外，获得默沙东青睐、以7亿美元首付款授出全球权益的同润生物CD3/CD19双抗CN201同样值得关注。 CN201的发现基于药明生物的WuXibody双抗平台，据介绍，该平台特点在于几乎可利用所有抗体序列构建双抗，同时可灵活构建各种不同的价数的双抗，并可降低管线的免疫原性风险和延长在人体内半衰期。 更值得注意的是，CN201在ASCO大会公布急性B淋巴细胞白血病一期临床数据显示：51位患者中有7位接受高剂量治疗，其中有6位完全应答（CR）；安全性方面，所有患者中只有2位患者出现3级CRS，并未出现4级CRS事件。 据上述早期中型样本量临床看，相信默沙东花大价钱收购CN201很大程度基于其疗效和安全性的平衡，在具备强大的B细胞耗竭能力的同时保证长期治疗的安全性，这在大部分自免疾病中非常重要。 03 国内外潜力新星 目前，全球范围内有超过20款TCE双抗开展了自免领域适应症探索，靶点选择集中在CD3/CD19、CD3/CD20、CD3/BCMA，大部分处于临床一期及临床前的阶段。 （图源：禾开生物） 海外研发进度靠前、以自免TCE多抗为核心管线的Biotech包括Cullinan Therapeutics、IGM Biosciences、Xencor等。 IGM Biosciences以构建多个CD3双抗的IgM平台而崭露头角，2年前与赛诺菲达成3个肿瘤学靶点和3个免疫学靶点的管线合作，后调整方向专注在自免领域。目前，公司进度最快的管线是CD20/CD3双抗Imvotamab，在SLE、RA等适应症上开展一期临床。 尽管Imvotamab自免适应症临床数据尚未读出，但早期基于近100名非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的数据，imvotamab展现出良好的安全性（所有剂量组CRS发生率为15%），并在结合和杀死低CD20表达细胞方面显示出优越的效力。 Cullinan Therapeutics同样是海外市场备受关注的Biotech，其CD19/CD3双抗CLN-978早前刚刚进入临床阶段，成为首个FDA批准自免适应症IND的CD19 T细胞衔接器。CLN-978的设计具备一定的特点，其经工程改造可实现与CD19的极高亲和力结合（即便是CD19表达量极低的B细胞），另外其还含有一个与人血清白蛋白结合的单结构域抗体，以延长血清半衰期。 在CLN-978过去已有的一期DLBCL临床中，3名患者每周接受30mg皮下注射，在首次给药后96小时内2名具有可检测基线B细胞的患者外周B细胞分别减少了93%和98%，而两名肿瘤体积较大的患者在首次给药后出现了一级CRS事件。不难看出，CLN-978具备强劲的B细胞耗竭潜力，同时安全性未来需要在SLE临床中进一步观察。 神州细胞的SCTB35已经进入临床阶段，其为国内首款皮下注射CD20/CD3双抗，首个推进适应症为DLBCL，在今年9月国内获批了B细胞介导的自身免疫性疾病临床。 其余国产TCE双抗均处于较早阶段，包括恒瑞医药、德琪医药、和铂医药、亿帆医药等均有布局。 结语：以长效自免单抗为核心管线的Biotech在海外的估值正在水涨船高，而TCE双抗作为能够更深度、更持续清除B细胞的新一代疗法，在未来的自免治疗格局上显然有机会占有一席之地，而最终决定性的因素，便是看哪家MNC或者Biotech能够做出一个类达必妥的安全性、有效性兼顾的出色产品。 本文转载自瞪羚社/Kris. 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。

▎Armstrong 2024年10月30日，安进发布三季度三包，营收81.51亿美元，同比增长23%，扣除收购Horizon的影响，营收增长8%。 肿瘤业务板块，CD3/CD19双抗Blincyto三季度销售额3.27亿美元，同比增长49%，小细胞肺癌的DLL3/CD3双抗Imdelltra首季度销售额3600万美元。 Blincyto正在探索皮下剂型，B-ALL的1/2期临床已经完成入组，预计2025年下半年推进到二期注册临床。 安进正在积极开拓自免领域，CD3/CD19双抗和CD19单抗已经启动狼疮肾炎的二期临床试验。 2a期临床计划入组50例，其中CD3/CD19双抗采用皮下注射剂型。安全性终点观察52周，疗效终点观察12周和24周。 总结 Blincyto为全球首个也是唯一一个获批上市的CD3/CD19双抗，这一波自免浪潮中第一个推进到二期临床。Cullinan刚刚启动1b期临床，计划入组24例狼疮患者。默沙东7亿美元引进了同润生物的CD3/CD19双抗，葛兰素史克8.5亿美元引进恩沐生物的CD3/CD19/CD20双抗。Xencor宣布CD3/CD20双抗、CD3/CD19双抗转战自免领域。Candid收购了嘉和生物的CD3/CD20双抗、岸迈生物的CD3/BCMA双抗。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

▎Armstrong 2024年10月30日，安进发布三季度财报，介绍了研发管线的最新进展，肿瘤业务板块中重点提到STEAP1/CD3双抗Xaluritamig将在本季度启动紫杉醇后线的前列腺癌三期临床试验。 Xaluritamig采用Xencor的XmAb 2+1技术设计，目前处于一期临床阶段，意味着安进将直接推进到三期临床。 Xencor还有其他多款实体瘤CD3双抗在推进中，覆盖靶点包括ENPP3、Claudin6、B7H3等，均采用XmAb 2+1技术。 今年AACR会议上，安进披露了Xaluritamig的一期临床数据，PSA和RECIST评估疗效数据如下，PSA50为49%，PSA90为28%。以RECIST评估，高剂量组ORR为41%，DCR为79%。 总结 作为最老牌的biotech，安进研发管线中还有多哥潜在爆款产品，除了前述两款实体瘤CD3双抗，还有自免领域的OX40抗体Rocatinlimab，代谢领域的GIPR抗体融合GLP-1分子MariTide等。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。