Xiangxue Life Science Technology (Guangdong) Co., Ltd.

在开发安全有效的TCR-T细胞治疗中，抗原的选择是一个关键点。理想的抗原应该是选择性地、同质性地表达在肿瘤细胞中，并产生能被MHC I类分子递呈到细胞表面的抗原表位。当下，临床试验中应用的两类主要的肿瘤抗原是肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens, TAAs）和肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigens，TSAs）[1]。 本篇先讲肿瘤相关抗原（TAAs），肿瘤特异性抗原（TSAs）下回见。       TAAs是癌症中过度表达但正常组织中有限表达的抗原。它们的表达被限制于肿瘤起源的组织【组织分化抗原（Tissue Differentiation Antigens, TDAs）】或生殖系组织【癌症生殖抗原（Cancer Germline Antigens, CGAs）】。TAAs是有吸引力的治疗靶点，因为它们通常在患者之间共享。然而，由于TAAs在正常组织中有表达，尽管表达水平低，它们可能与一些“在靶-肿瘤外毒性”有关。此外，高亲和力特异性T细胞在胸腺负筛选过程中可能被消除，这使得强效TCR的鉴定更加困难。 1、组织分化抗原(TDAs)       针对组织分化抗原（TDAs）的临床试验，例如由MART-1 T细胞识别的黑色素瘤抗原、糖蛋白100（gp100）或癌胚抗原（CEA），显示出一定临床反应，但由于这些抗原在正常组织中有少量的表达，因此出现了一些毒性反应。在首次评估MART-1特异性的TCR-T细胞治疗黑色素瘤患者的临床试验中，客观缓解率（ORR）未超过12%（2/17）。为了提高临床反应，一个亲和力增强的识别MART-1的TCR在另外两项临床试验中被测试。两项试验的ORR分别为30%（6/20）和0%（0/13），尽管其中一项试验的临床反应稍有提高，但由于MART-1在正常黑色素细胞中有低表达，出现了一些严重的皮肤、眼睛和听觉的毒性反应。最近，一个针对MART-1的TCR（不同于前面的TCR）的临床试验因前面描述的严重毒性反应和一名患者死亡而被迫提前终止。靶向gp100的TCR-T细胞也出现了类似的结果。黑色素瘤患者的ORR是16%（3/16），但是正如前面报道的，出现了许多皮肤、眼睛或者听觉的不良事件。在此背景下需要提及的是，一种特异性靶向gp100的可溶性的亲和力增强的TCR（与抗CD3单链可变片段融合）——tebentafusp，已获批用于治疗HLA-A*02:01阳性的不可切除转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者，这是基于一项3期随机临床试验的结果，该试验显示了显著的总体生存获益。毒性通常为轻度至中度，大多数与治疗相关的不良事件分为皮肤相关（因为gp100阳性的黑色素细胞）或细胞因子介导（因为T细胞的激活）。在评估靶向CEA的TCR-T细胞的临床试验中，3例结直肠癌患者中有1例部分缓解，但所有患者都出现了例如严重的炎症性结肠炎的副作用。其他如胰腺癌中靶向间皮素的治疗也正在进行临床试验(NCT04809766)。 2、癌症生殖抗原（CGAs）       大多数靶向CGAs（又称“肿瘤睾丸抗原”，CTAs）的TCR-T细胞临床试验，集中在黑色素瘤相关抗原（MAGE-A）蛋白家族和纽约食管鳞状细胞癌-1（NY-ESO-1）。 靶向来源于MAGE-A3的两个不同MHC-I类限制性表位的前两个临床试验出现了由交叉反应（对无关表位的识别）引起的严重且致命的毒副作用。在第一个试验中，ORR为56%（5/9），但靶向MAGE-A3的TCR-T细胞与表达在脑组织中的MAGE-A12发生了交叉反应，导致严重的神经毒性和2例死亡。第二个试验因心脏毒性和两例受试者的死亡而被提前终止。事后发现，MAGE-A3-特异性的TCR-T细胞还识别一种来自表达在心肌细胞中的TITIN蛋白的表位。最近，靶向MAGE-A3的MHC-II类限制性的TCR取得了更好的临床结果，ORR为25.3%（4/17），且未出现严重毒性。MAGE-A4也被用于TCR-T细胞的靶向治疗。在以针对食管癌患者的首次试验中未观察到临床应答。然而，靶向另外一个MAGE-A4表位的亲和力增强的TCR-T的试验最近报道了非常令人鼓舞的结果，尤其是在肉瘤中。在2期临床试验SPEARHEAD-1发表时，可评估患者包括33例滑膜肉瘤患者和4例黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤患者。ORR为39.4%，疾病控制率为84.8%。在滑膜肉瘤患者中观察到2例完全缓解。22例患者（59%）出现细胞因子释放综合征（CRS），但毒性可控。在非小细胞肺癌患者中靶向MAGE-A10策略的初步临床结果不太令人鼓舞，因为11例患者中只有1例出现短暂的部分缓解（ORR为9%），并报告了包括CRS和神经毒性在内的不良事件。       靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞在临床试验中显示出有希望的结果，特别是在黑色素瘤和滑膜肉瘤中。在五项临床试验中治疗的107例患者中，平均应答率为47%（ORR介于20%至67%之间），有8例完全缓解和40例部分缓解，且无严重毒性。在最近的一项使用NY-ESO-1 TCR-T细胞的临床试验中，使用CRISPR-Cas9基因编辑工具敲除了内源性TCR和程序性细胞死亡1（PD-1）。虽然这三例受试者未出现临床应答，但与其他研究NY-ESO-1的试验相比，CRISPR改造的T细胞在体内的持久性得到了提高（36周 vs 1周）。虽然显示出有希望的结果，但NY-ESO-1的表达仍然局限于转移性癌症中，并且其肿瘤表达通常是异质性的。       由香雪生命科学技术（广东）有限公司开发的TCR-T产品TAEST16001，其首个适应症为HLA-A*02:01阳性并且表达NY-ESO-1抗原的晚期软组织肉瘤，I期临床试验结果显示客观缓解率（ORR）达到41.7%（5/12），中位无进展生存期（mPFS）是7.2个月，中位缓解持续时间（mDOR）是13.1个月[2]；II期临床研究的早期数据显示出与之前的I期研究一致的安全性和耐受性，根据RECIST1.1，由独立影像评估委员会（IRC）评估的最佳缓解率为50%（4/8），由IRC和研究者评估的mPFS均为5.9个月。       其他CGAs也正在临床试验中进行测试，例如KK-LC-1（NCT03778814 和 NCT05035407 ）或PRAME (NCT03686124 和NCT02743611)，临床结果尚未公布。 1.Baulu E, Gardet C, Chuvin N, Depil S: TCR-engineered T cell therapy in solid tumors: State of the art and perspectives. Science advances 2023, 9(7):eadf3700. 2.Pan Q, Weng D, Liu J, Han Z, Ou Y, Xu B, Peng R, Que Y, Wen X, Yang J et al: Phase 1 clinical trial to assess safety and efficacy of NY-ESO-1-specific TCR T cells in HLA-A *02:01 patients with advanced soft tissue sarcoma. Cell reports Medicine 2023, 4(8):101133.

▲10月26-27日成都中国临床试验产业发展大会免费报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 8月，TCR-T领域有两大里程碑事件： 美国FDA批准Adaptimune的在研TCR-T细胞疗法Tecelra（afami-cel）用于二线治疗既往接受过化疗治疗的不可切除或转移性滑膜肉瘤成人患者，afami-cel为首款用于治疗实体瘤的工程化T细胞疗法，该药物售价为72.7万美元（折合人民币约518万），其产品年销售额峰值可能达4亿美元。 香雪生命科学的TAEST16001注射液纳入突破性治疗品种名单，适应症晚期软组织肉瘤。这标志着该产品作为中国第一个IND获批开展临床试验的TCR-T细胞治疗新药取得重大突破，有望成为中国第一款上市的TCR-T细胞治疗药物，受此消息影响该股大涨超150%。 除上述两种适应症外，TCR-T疗法还在包括卵巢癌、头颈癌、胃癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤的治疗中展现出潜力。TCR-T细胞疗法作为肿瘤治疗领域的一颗新星，正以其独特的优势和潜力引领着肿瘤治疗的新纪元。目前国内有20家企业布局TCR-T疗法，小编将各公司TCR-T产品研发进展总结如下： 1、星汉德生物 星汉德生物专注于开发感染及其相关癌症的新型免疫疗法。公司针对最常见的致癌感染：幽门螺杆菌、人乳头瘤病毒和乙型肝炎，开发广泛而独特的TCR-T细胞疗法，实现预防和治愈感染和其相关的癌症的目标。 星汉德生物管线中有三款TCR-T产品，其中进展最快的是SCG101： SCG101注射液是一款FIC针对乙型肝炎表面抗原特异性的自体TCR-T细胞治疗产品, 该疗法于2022～2023年已分别获得中国NMPA、美国FDA、新加坡药监局和香港卫生署的临床试验批准，用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌，2023年11月进一步拓展SCG101适应症用于治疗HBV相关的肝内胆管癌。 7月1日，星汉德生物宣布，美国FDA已批准其全新一代人乳头瘤病毒（HPV）特异性TCR T细胞治疗（SCG142）的I/II期新药临床试验（IND）申请。据悉，SCG142正在被开发用于治疗HPV相关实体瘤患者。 2、香雪生命科学 香雪生命科学技术（广东）有限公司（简称“香雪生命科学”） 是香雪制药控股的子公司，是一家聚焦TCR领域的细胞免疫治疗产品和技术的研发企业，是TCR-T细胞免疫治疗的头部企业。 近日，中国NMPA药品审评中心（CDE）同意香雪生命科学的TAEST16001注射液纳入突破性治疗品种名单，有望成为中国第一款上市的TCR-T细胞治疗药物，对中国免疫细胞治疗创新药的发展具有里程碑的意义。 TAEST16001是中国首个获得IND批件并开展临床研究的TCR-T细胞产品， 第一个适应症为HLA-A*02:01 阳性并且表达NY-ESO-1抗原的晚期软组织肉瘤，如果产品能够获批上市，确立公司在TCR-T免疫细胞治疗的领先地位，有利于增强公司的核心竞争力。 今年6月，香雪生命科学的“TAEST1901注射液”IND已获CDE批准，适应症为：拟用于治疗基因型为HLA-A*02:01，肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。 3、天科雅生物 天科雅生物成立于2016年，专注于肿瘤免疫细胞治疗技术的创新性研发和产业化。目前，天科雅生物已经通过独创的技术开发了十余个产品管线，涉及TCR-T产品、TIL产品、NK产品（通用型）、癌症疫苗等。 公司针对治疗晚期宫颈癌的加载抗PD-1抗体的TCR-T疗法“TC-N201注射液”临床试验已获得CDE批准，是国内批准的首个治疗宫颈癌的TCR-T临床试验，也是全球首个批准的加载抗PD-1抗体的HPV TCR-T临床试验。目前正在治疗实体瘤的1期临床研究中。 TC-E202注射液TC-E202是天科雅研发的一款加载抗PD-1单链抗体的靶向HPV的TCR-T产品，目前正在进行该药物治疗HPV16阳性的既往治疗失败的复发或者转移性宫颈癌患者的I期研究，旨在评价TC-E202的安全性和耐受性，并确定II期临床研究的推荐给药剂量。 4、来恩生物 来恩生物是一家细胞免疫疗法研发商，致力于开发和商业化原创的新型T细胞免疫治疗产品。关键免疫治疗技术平台涉及TCR-T相关的TCR发现平台，自体、异体细胞平台以及基因编辑技术平台，其中全球首创(First in Class)的针对HBV病毒靶点的TCR技术获得新加坡科技研究局(A*STAR)的全球独家商业授权。 公司的首款产品LioCyx-M为HBV特异性TCR-T细胞疗法，通过mRNA技术编码TCR，用于治疗肝细胞癌。目前LioCyx-M处于临床2期研究阶段，在已完成的针对接受肝切除术或射频消融的复发或难治性乙肝相关肝癌患者1期临床试验中,其展现了良好的安全性：没有细胞因子风暴和神经毒性发生,并观察到肿瘤缓解：疾病控制率为60%，缓解持续时间为27.7个月，中位生存期达到33.1个月。基于此临床结果，该产品已获得美国FDA的快速通道认定。 此外，来恩生物在核心产品LioCyx-M的基础上围绕TCR-T细胞平台技术进一步开拓不同靶点的TCR发现平台、自体TCR-T细胞平台、异体TCR细胞平台和基因编辑技术，扩大不同的实体瘤适应症包含鼻咽癌，胃癌等以及感染疾病包含慢性乙肝感染，器官移植感染等疾病。 5、华夏英泰 华夏英泰专注于创新型基因编辑T细胞免疫治疗产品的开发及商业化，着力解决癌症等疾病患者“未被满足的临床需求”。公司目前拥有两大创新型T细胞改造平台STAR-T和enTCR-T，布局了靶点覆盖血液瘤、实体瘤以及病毒感染等疾病的丰富产品管线。 目前进展最快的是CD19/CD20双靶点STAR产品YTS101，处于1期临床试验阶段拟用于治疗淋巴瘤。2024年1月23日，华夏英泰基于独创STAR-T平台开发的创新靶点LILRB4特异性 “YTS104细胞注射液”IND获得CDE批准用于治疗复发/难治急性髓系白血病(AML)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)等适应症。 6、因诺免疫 深圳因诺免疫有限公司于2016年7月成立，主要开展治疗各类晚期癌症患者的 TCR-T细胞、CAR-T细胞和TIL等一系列产品的开发。拥有国际先进的肿瘤特异性抗原发现的关键技术平台和新型TCR-T、CAR-T细胞和TIL生产制备平台技术。 SIIT-T002是因诺免疫与和元生物合作开发的一款TCR-T细胞药物。根据战略合作协议，和元生物为该产品提供临床前药学研究服务，确保顺利进行IND申报，并为后续的一系列TCR-T细胞药物相关产品开发提供IND申报的CMC服务。 深圳因诺免疫有限公司及其子公司杭州超美生物技术有限公司自主研发的TCR-T细胞产品“因诺替西尔替-ESO细胞注射液”申报的两项IND已获受理（受理号：CXSL2200337；CXSL2200338），适应症为针对人类主要组织相容性抗原为HLA-A2超型，肿瘤抗原NY-ESO-1表达阳性的各类晚期恶性实体肿瘤。 7、镔铁生物 镔铁生物成立于2021年1月，位于上海张江科学城康桥工业区内，是一家临床阶段的生物医药科技创新企业，专注于突破性免疫细胞治疗药物研发与生产，主要产品是靶向实体瘤的新型免疫细胞制剂。2023年10月，镔铁生物完成超亿元A轮融资。 7月12日，中国CDE官网公示，镔铁生物申报的IX001 TCR-T注射液临床试验申请（IND）获得受理。根据镔铁生物公开资料，这是该公司首个申报注册临床试验的在研产品，是一款针对KRAS G12V突变TCR-T细胞疗法，这款产品正在被开发用于治疗被称为“癌症之王”的胰腺癌。 据公开资料显示，IX001 TCR-T治疗KRAS突变诱导的晚期胰腺癌和结直肠癌的临床研究正在开展（NCT06487377），这是一项单臂、单中心、开放标签的临床研究，旨在评估IX001 TCR-T的安全性和有效性。 8、科士华 科士华生物是一家集TCR创新序列发现、抗肿瘤T细胞新药研发、临床样品生产为一体的科技型企业。公司建立了高效的TCR序列筛选平台TCRX-FinderTM，通过T细胞大数据积累, 人工智能算法和尖端测序技术引领，建立了高效的TCR药物 PCC POC筛选体系，是世界范围内为数不多的能同时开展个性化和固定靶点TCR T药物开发的公司。 目前，公司已经推出了三条管线。今年4月，科士华生物开发的治疗实体肿瘤的KSH01 TCR T细胞新药获得国家药监局批准临床，适应症为食管癌、胃癌、尿路上皮癌等晚期实体瘤，是中国首个靶向MAGE-A4抗原的TCR T细胞药物。2023年3月，美国FDA正式授予科士华KSH01 HD-TCR T孤儿药资格认定，也是国内本土企业开发的首款获得美国FDA孤儿药认定资格的TCR T细胞药物。 目前，科士华个性化和固定靶点TCR T药物管线都已取得第一阶段研究型临床实验人体安全性和有效性数据，在国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院，浙江大学附属二院，广西医科大学附属一院持续招募患者。 9、新景智源 新景智源是一家专注于开发实体瘤TCR-T免疫细胞治疗药物、研发临床技术和转化的创新型公司。新景智源依托多年专业积累与技术创新，开发出超高灵敏度的靶点-TCR发现+验证平台，解决了TCR-T行业发展的瓶颈，并建立了全球最大的靶点-TCR特异性配对数据库，大大扩展了实体瘤患者的治疗靶点和可选方案，使得TCR类药物的开发从“大海捞针”变得“有章可循”。 目前在研管线有4个，针对TAA靶点的研究NW-101进展最快，已经进入临床早期阶段。NW-101是一款靶向PRAME抗原的T细胞受体基因工程改造T细胞（TCR-T）疗法，拟用于治疗含有HLA-A*02:01且PRAME表达阳性的晚期复发性卵巢癌受试者，目前正在招募卵巢癌患者参与I期临床研究。 10、恒瑞源正 恒瑞源正致力于开发针对实体瘤的免疫细胞治疗技术，同时致力于开发能够给癌症患者带来有价值和长期效果的联合疗法。 公司在研产品管线包括MASCT和HRYZ-T，其中MASCT系列产品中MASCT-I已进入临床II期，该产品是全球首个获临床批准的针对实体瘤的多靶点T细胞治疗产品；通过公司自主研发的ReGET平台孵化的首个TCR-T产品HRYZ-T101也已经获得IND批准，进入了I期临床阶段。 11、可瑞生物 北京可瑞生物科技有限公司由多位北大校友和留学归国人员共同创立，致力于基于T细胞受体(TCR)的创新药物开发。 可瑞生物通过技术革新，已经建立体系化的TCR研发平台解决了TCR克隆和优化中的一系列技术难点，可以支持高效率地进行通量化TCR创新药开发；未来可瑞生物将通过细胞治疗产品和可溶性TCR蛋白药物两种类型的产品，开发治疗肿瘤、慢性感染和自身免疫疾病等方向的多种适应症，瞄准万亿级别的疾病市场。 中国医学科学院北京协和医院正在开展“CRTE7A2-01 TCR-T细胞注射液治疗HPV16阳性HLA-A*02:01阳性晚期实体肿瘤（宫颈癌、头颈部肿瘤、肛门癌和其他肿瘤类型）的安全性、耐受性和初步疗效的I期临床研究”。此研究已获得国家药品监督管理局药品审评中心新药临床试验（IND）默示许可，并已经过北京协和医院伦理委员会批准，现面向社会招募受试者。 12、泛恩生物 泛恩生物是一家创新型生物制药公司，主要从事实体肿瘤免疫治疗药物开发及相关业务。公司自主研制了“个体化TCR-T细胞治疗”、“逆转实体肿瘤微环境的Super TCR-T细胞治疗”、“TAL-T细胞治疗”等多个原创产品管线，其中推进最快的是TAL（肿瘤相关淋巴结T细胞）管线，正在进行IIT临床研究，显示出了优良的安全性和显著的有效性。 除了TAL管线外，泛恩生物还在研发其他多项TCR-T细胞治疗产品，这些产品均针对不同类型的实体肿瘤，利用TCR-T细胞的特异性识别和杀伤能力，实现对肿瘤的有效治疗。 为了配合目前的临床前实验和后续的临床试验，泛恩生物与多家医疗机构建立了合作关系，包括中山大学附属肿瘤医院、广东省人民医院、复旦大学附属肿瘤医院、中山大学附属第一医院、北京大学肿瘤医院、广东省中医院等。这些合作将有助于泛恩生物加速其TCR-T细胞治疗产品的临床开发和商业化进程。 13、星汉德生物 宾德生物集团是以深圳宾德生物技术有限公司以国际联合免疫治疗研究中心为科研基地，以上海为全球商业基地，以国际上最新的新一代CAR-T和TCR-T免疫细胞治疗技术为基础的，以免疫细胞治疗癌症为主的高科技生物技术集团公司。 公司有一款药物Anti-NY-ESO-1 TCR-T用于肺癌、食管癌、黑色素瘤的临床试验正在招募中。 14、普瑞金 普瑞金成立于2012年，定位于拥有产业化核心技术的细胞与基因治疗药物领军企业。公司在CAR-T和TCR-T细胞疗法领域取得了显著的研发成果，并致力于将这些成果转化为临床治疗方案，造福广大患者。 普瑞金的TCR-T研发平台，以HLA-A*02:01/NY-ESO-1157-165为靶点，从野生型T细胞克隆出发，最终获得高亲和力、特异性TCR，高亲和力TCR进一步通过第三代慢病毒载体转导T细胞，改造后的T细胞（TCR-T）能特异性识别通过HLA-A*02:01递呈的NY-ESO-1抗原肽复合体，并对肿瘤细胞形成有效的杀伤。 普瑞金自主研发的靶向HLA-A*02：01/NY-ESO-1的TCR-T细胞注射液已经获得了国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）的临床试验受理。该产品针对的是不可切除、复发性或转移性的软组织肉瘤等实体瘤患者。普瑞金的TCR-T细胞注射液正在河南省肿瘤医院等医疗机构进行临床试验，以评估其在治疗转移性实体瘤（如食管癌、黑色素瘤、滑膜肉瘤等）中的安全性和有效性。 15、药明巨诺 药明巨诺是一家由全球肿瘤细胞免疫疗法的领军企业Juno Therapeutics与药明康德共同在中国建立的CAR-T细胞免疫疗法技术研发商。公司不仅专注于CAR-T疗法的研发，还在TCR-T疗法领域进行了积极布局。公司针对多种实体瘤类型开发TCR-T候选产品，以满足不同患者的治疗需求。 此前，药明巨诺在clinical trails网站上，登记了一项MAGE-A4 TCR-T细胞疗法的IIT临床试验，该实验将在北京肿瘤医院开展，适应症为实体瘤，PI为沈琳副院长，计划入组20人。此项目为药明巨诺在2022年9月与2seventybio达成合作，此项目为第四代TCR-T技术，加入了TGFb受体，以抑制肿瘤微环境的TGFb，显著提高抗肿瘤活性。 此外，药明巨诺与Eureka、Lyell等合作伙伴共同开发针对肝细胞癌的TCR-T候选产品。这些合作基于全球领先的EUREKA平台和LYELL技术，旨在探索TCR-T疗法在实体瘤治疗中的潜力。 16、莱芒生物 莱芒生物是一家专注于研发、生产和商业化免疫代谢创新药物的生物技术企业。公司由瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）唐力教授团队联合晶泰科技于2021年7月共同创立，并于2022年2月正式运营。公司核心技术Meta 10展示出治愈实体肿瘤的巨大潜力，相关成果已发表于国际顶级学术期刊如Nature Immunology和Nature Biotechnology。 莱芒生物设立了代谢重编程大分子管线、代谢增强细胞治疗管线和AI超级因子管线三大管线，推动AI算法开发新抗体、优化CAR-T的各个元件也是未来发展的重点。在TCR-T领域，公司正积极探索与Meta 10代谢重编程技术的结合应用，以全面提升TCR-T细胞的治疗潜力。 此外，莱芒生物与香雪生命科学签署全面战略合作协议，双方将发挥各自技术优势，全面探索Meta 10代谢重编程技术与TCR-T细胞治疗产品在治疗实体瘤方面的联合应用。这一合作旨在通过Meta 10代谢重编程技术阻止或逆转TCR-T细胞耗竭，进一步增强TCR-T细胞在实体瘤中的持续增殖能力和杀伤活性，从而提升TCR-T细胞治愈实体瘤的治疗潜力。 17、立凌生物 立凌生物成立于2020年，坐落于苏州工业园区bioBAY核心区，是一家聚焦于细胞内靶点，致力于研发个体化TCR-T细胞疗法和TCR双抗药物的创新技术企业。公司核心团队来自国内外知名高校和生物科技公司，拥有丰富的细胞治疗药物项目早期发现和IIT临床研究经验。 立凌生物已搭建差异化且具有优势的研发管线。针对头颈部肿瘤的个体化TCR-T细胞疗法已经完成体外和动物体内概念验证，即将进入研究者发起的临床研究（IIT）。在TCR蛋白药物方向，公司也开发了多款候选药物，包括靶向PRAME的TCR蛋白药，该产品具有治疗卵巢癌等多种实体肿瘤的潜力。 18、吉凯基因 吉凯基因（上海吉凯基因化学技术有限公司）是一家专注于基因治疗领域的领先企业，拥有强大的研发实力和丰富的技术平台。公司致力于通过基因工程技术开发创新的细胞治疗产品，以满足临床需求并改善患者的生活质量。在TCR-T疗法领域，吉凯基因凭借其深厚的科研背景和先进的技术平台，取得了显著的研发成果。 吉凯基因拥有多个TCR-T细胞治疗产品处于不同研发阶段，包括针对特定肿瘤抗原的TCR-T细胞药物等。这些产品有望在未来获得上市批准并应用于临床治疗中。吉凯基因与多家医疗机构合作，开展TCR-T疗法的临床试验。这些试验旨在评估TCR-T细胞在治疗不同类型肿瘤中的安全性和有效性，并为产品的后续注册上市提供数据支持。 参考资料：各公司官网 版权声明：本文转自细胞基因治疗前沿，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

▲8月15-16日  2024生物医药创新者峰会扫码报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 近日，Adaptimmune的Tecelra获美国FDA批准上市，成为全球首款上市的TCR-T细胞疗法药物，与大洋彼岸TCR-T细胞疗法破局遥相呼应的，是香雪制药的TAEST16001被国家药监局纳入突破性治疗品种名单。 值得一提的是，TAEST16001是中国首个获得IND批件并开展临床研究的TCR-T产品，受TCR-T疗法破局和自研产品被纳入突破性治疗品种名单的双重利好影响，截至8月8日，香雪制药股价已连续7个交易日上涨，累计涨幅近176%。 细胞疗法开始百家争鸣 与CAR-T一样，TCR-T同样属于细胞疗法，此外，还包括TIL和CAR-NK等多个疗法，CAR-T作为细胞疗法市场的开局者，截至2024年第一季度，全球已有11款CAR-T产品获批上市，2024年2月，Iovance Biotherapeutics的Lifileucel获美国FDA加速批准，将TIL细胞疗法从实验室搬到了市场，6个月后，Tecelra又打开了TCR-T细胞疗法之门，细胞疗法市场终于有了“百家争鸣”的味道。 贵，但能救命。细胞疗法给人最直观的感受就是贵，动辄数十万美元的价格，还在不断被刷新着，Lifileucel的定价为51.5万美元，超过任何一款上市的CAR-T产品，而Adaptimmune透露，Tecelra商业化定价为72.7万美元，再次刷新了细胞疗法价格纪录。 图1 | 全球获批上市的CAR-T产品 图片来源：公开资料整理 CAR-T作为细胞疗法的急先锋，多应用于三线及以上治疗，虽然此时的患者已经历多线治疗，但CAR-T成了最后的救命稻草，2012年,在Carl June的一项针对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验中,急性白血病患儿Emily在复发无药可治的情况下，通过CAR-T治疗后，健康生活至今。 2017年是CAR-T细胞疗法的元年，七年后，该疗法正在改变着肿瘤患者的命运，上海、广州、江苏等地医院的CAR-T病房每天都上演着“抗癌重生”的故事，中山大学肿瘤防治中心淋巴瘤科蔡清清教授坦言：CAR-T疗法往往出现在三线或后线治疗，虽然此时的患者已“千疮百孔”，但仍给绝望中的患者一线希望。 因此，超高的治疗成本，并未阻挡细胞疗法产品的商业化进程，除了2023年以来获批上市的产品还处于商业化初期而未有销售数据外，其余8款在2023年之前获批的CAR-T产品最新年销售额均已过亿（国外产品以美元为单位，国内产品以人民币为单位），值得一提的是，该8款产品中，绝大多数的年度销售额均持续增长且较为迅猛。 唯一年度销售额停滞不前的Kymriah，曾经也有过辉煌，2018年至2020年销售额分别为2.64亿美元、4.56亿美元、5.63亿美元，作为全球首款获批的CAR-T产品，其已完成开局者的使命，因疗效被后来者居上，销售额下滑也在所难免，同样获批用于治疗大B细胞淋巴瘤的3款CAR-T产品中，Yescarta和Breyanzi的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR），均优于Kymriah，且细胞因子释放综合症（CRS）均低于Kymriah。 而诺华也不甘于就此沉没，2024年1月，与传奇生物完成一项许可交易，获得了传奇生物靶向DLL3的CAR-T疗法独家全球开发、制造和商业化权利，其中包括一款候选药物LB2102，传奇生物将获得1亿美元预付款。 难，但不缺勇者。创新药除了需承担高额研发投入后的失败风险外，还被上市价格掐住商业化推广的脖子，细胞疗法的超高额价格让其所面临的困难有过之而无不及，但据中国医药工业信息中心数据显示，截至2024年4月底，全球细胞治疗相关产品有2411款在研，其中，433款处于1期临床阶段，448款处于2期临床阶段，85款处于3期临床阶段。 MNC们也在积极布局细胞疗法，2023年5月，强生与西比曼生物达成合作协议，引进后者开发的CD19/CD20 CAR-T疗法C-CAR-39和CD20 CAR-T疗法C-CAR066的中国外权益，根据协议，强生支付2.45亿美元预付款，以及里程碑金额和一定比例的销售分成；2024年2月，阿斯利康以约12亿美元正式完成亘喜生物收购事项，意图夯实其在细胞疗法领域的实力，加速实现在血液肿瘤领域布局细胞疗法的战略，并进一步探索细胞疗法在自身免疫性疾病中实现免疫重置的临床潜力。 据统计，仅2024年头两个月，全球细胞疗法领域就发生了12起BD、合作、融资、上市等事项，潜在总金额超过30亿美元，是年内全球最活跃的前沿疗法领域之一。 随着研发不断深入，细胞疗法也正在向一线治疗突破，2023年6月获批上市的伊基仑赛，在2024年欧洲血液学协会（EHA）年会上报告了一线治疗高危新诊断多发性骨髓瘤患者（NDMM）的1期研究结果（FUMANBA-2），临床数据显示，截至2024年1月，纳入的16例具有高危特征的NDMM受试者，12个月PFS（无进展生存期）率为84.4%，所有试验参与者均达到MRD阴性，其中71.4%试验参与者维持MRD（微小残留病灶）阴性超过12个月，客观缓解率（ORR）为100%，其中93.8%达到严格意义的完全缓解。 此外，在生产成本上，CAR-T已向通用型进军，因无需配型，即时使用，能显著降低患者治疗周期，除能与疾病进展争抢时间，且能降低治疗成本，撕下数百万一针的昂贵标签。作为全球首个TIL产品获批的拥有者，Iovance Biotherapeutics也在极力更新TIL技术，缩短制备周期，据其研发管线显示，进入临床阶段的第三代TIL产品LN-145 Gen 3缩短制备周期只需16天时间。 图2 | 第三代TIL产品LN-145 Gen 3管线 图片来源：Iovance Biotherapeutics官网 中国作为全球细胞疗法主力军，在该赛道上的融资事件也异常活跃，2016年至2023年共有392起实体瘤细胞疗法赛道融资事件，CAR-T、TCR-T、CAR-NK、TIL分别为70.4%、19.9%、16.8%、12.5%。 就在8月初，国内两家老牌药企先后向细胞疗法发力，8月4日，华东医药发布公告称，与艺妙神州签订商业化合作协议，获得艺妙神州CD19的自体CAR-T候选产品IM19的中国独家商业化权益，根据协议，艺妙神州将获得1.25亿元的首付款，最高不超过9.5亿元的注册及销售里程碑付款；8月6日，东北制药发布公告称，拟收购鼎成肽源70%股权，快速切入特异性细胞免疫治疗的研究和产品开发赛道。 值得一提的是，鼎成肽源最大技术优势是TCR药物开发平台，基于其经过四次技术迭代升级而成的FIRST 3.0平台，鼎成肽源已开发了3款TCR-T和2款TCR蛋白药产品。 图3 | 鼎成肽源临床管线 图片来源：鼎成肽源官网 东北制药在发布拟收购鼎成肽源70%股权的公告后，股价已连续3个交易日涨停，但提到TCR-T，香雪制药更有眼光和魄力。 卧薪尝胆12年 香雪制药的主营业务为中药，据2023年报显示，其主要产品包括中成药（抗病毒口服液、板蓝根颗粒和橘红系列）、中药饮片、化学药和医疗器械，2023年总营收为22.99亿元，其中，抗病毒口服液、橘红系列和中药材的合计营收为13.92亿元，占总营收的60.55%，若剔除医药流通和医疗器械合计3.78亿元的营收，中药板块占总营收比重超72.46%。 图4 | 香雪制药2023年营收结构 图片来源：香雪制药2023年报 13年前的一拍即合。香雪制药在TCR-T上的布局离不开一个重要人物--李懿，1991年，李懿在曼彻斯特大学担任研究助理，此后20年，他辗转于莱斯特大学及Biovation、Avidex、Immunocore等公司，长期从事抗体和T细胞受体（TCR）的药物研发，并开发出全球第一个人源高亲和可溶性TCR，使得TCR识别抗原肽的亲和性提高了100万倍以上。 2011年底，李懿回国，且与香雪制药董事长王永辉一拍即合，一致商定在香雪制药内部成立生命科学研究中心，2012年9月，香雪生命科学研究中心（XLifeSc）正式成立，值得一提的是，XLifeSc是继英国Immunocore后，全球第二家应用具有自主知识产权的TCR研发新药的机构。 12年前，XLifeSc从香雪制药一间储放药物的仓库里开始起步，如今的XLifeSc已建成多个功能团队，包括技术研发团队、临床研究团队、公司运营团队、业务（市场）开发团队、质量（QA，QC）团队和财务管控团队，团队中，19.8%成员拥有博士学位，50.6%有硕士学位。 及时精准补位造就TCR-T龙头。此前，全球持续走热的CAR-T治疗的成功案例仅局限于血液肿瘤领域，XLifeSc从成立之初，目标就是寻求当前抗体和CAR-T无法介入的癌症靶点，精准补位细胞疗法“欠缺”的治疗领域。而香雪制药对TCR-T也相当重视，据2023年报显示，在研的1类新药有3款，其中，TCR-T产品就有2款，分别为TAEST16001和TAEST1901。 图5 | 香雪制药在研1类新药 图片来源：香雪制药2023年报 香雪制药在国内TCR-T赛道的先期入局，也让其成为领军企业，开发的TAEST16001是中国首个获得IND批件进入临床的TCR-T细胞治疗产品，早在2022年，TAEST16001的1期临床试验结果在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行口头汇报，2024年6月，TAEST16001的2期临床试验阶段性总结数据再次入选ASCO年会，临床数据显示，由独立影像评估委员会（IRC）评估的最佳缓解率为50%，由独立影像评估委员会和研究者评估的中位无进展生存期（mPFS）均为5.9个月。 除了TAEST16001和TAEST1901，香雪生命科学的第3款产品XLS103正在进行IND申报，适应症为晚期胰腺癌、非小细胞肺癌和大肠癌，值得一提的是，香雪制药已依托具有自主知识产权的高亲和性特异性T细胞过继免疫治疗技术（TAEST技术），形成了全链条的TCR-T产品开发创新体系，从香雪生命科学在2017年公布的TAEST产品管线来看，香雪制药在TCR-T细胞治疗上的布局远不止上述3款产品，适应症也包括已进入临床攻坚的软组织肉瘤和肝癌外的鼻咽癌、宫颈癌和各种实体瘤。 图6 | TAEST产品管线 图片来源：香雪制药 早被打开的TCR市场。2022年1月，Immunocore的KIMMTRAK获美国FDA批准上市，用于治疗不切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的HLA-A*02:01阳性成年患者，是FDA批准的第一个T细胞受体（TCR）治疗药物。 据Immunocore的2023年和2024年Q1财报显示，KIMMTRAK在2023年实现销售收入2.43亿美元（1.91亿英镑，按最新汇率计算），2024年Q1实现销售收入7030万美元，同比增长36.24%。 尽管KIMMTRAK只是T细胞受体融合蛋白，而非TCR-T细胞疗法，但已经通过同时靶向T细胞受体与实体瘤细胞跨膜蛋白抗原靶点，实现了提高T细胞对实体瘤的杀伤力而达到疗效，助力其成为FDA批准的第一个用于治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)的疗法，KIMMTRAK在适应症上的突破以及市场上的表现，也为TCR-T的无线潜力抛砖引玉。 小  结 细胞疗法赛道的持续火热，以及Tecelra的获批，让香雪制药站在了国内TCR-T的风口浪尖，12年的卧薪尝胆，虽然在今天换来了突破性治疗品种名单的入围，但离真正的一鸣惊人还有一段路要走，不忘初心，再接再厉方为上策。 参考来源： 相关药企官网、公告及年报 人民日报健康《从不治到重生，CAR-T病房的故事》