Chongqing Chenan Biopharmaceutical Co., Ltd.

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。 随着司美格鲁肽注射液（Ozempic®）以及司美格鲁肽片（Rybelsus®）原研药在我国上市，国内生物医药企业按照生物类似药路径开发的司美格鲁肽生物类似药日渐增多。本文梳理了司美格鲁肽原研药及生物类似药国内外注册与研发现状，分析了司美格鲁肽质量研究和质量相似性评价中的挑战及相关技术要求，结合审评实践对司美格鲁肽生物类似药的药学评价中常见问题进行分析探讨，以期为此类生物类似药的药学开发与评价提供参考。 自从我国2015年公布生物类似药评价指导原则以来，国内生物类似药申报及获批的品种不断增多。早期申报的生物类似药集中在阿达木单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗及曲妥珠单抗等原研药上市较早的品种。自2019年2月我国第1个生物类似药上市后，奥马珠单抗、地舒单抗、托珠单抗等生物类似药近年也陆续获批。除单抗生物类似药外，司美格鲁肽成为目前研发热度最高的生物类似药之一。 我国司美格鲁肽注射液（Ozempic®）和司美格鲁肽片（Rybelsus®）原研药分别于2021年4月和2024年1月批准上市，主要有2个适应证：一是用于2型糖尿病（type2diabetes mellitus，T2DM）成人患者的血糖控制，二是用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的主要心血管不良事件风险。截至2024年2月，国内尚无司美格鲁肽生物类似药申报上市，欧美获批的体质量管理我国也尚未获批。处于司美格鲁肽注射液生物类似药临床申报阶段的有10余家，另有多家按化药申报临床，口服司美格鲁肽的生物类似药尚无申报。 本文在梳理司美格鲁肽原研品种、生物类似药注册及申报的基础上，结合药学审评经验及相关文献，对该类产品药学开发中的常见技术问题进行探讨。 1 司美格鲁肽及其生物类似药的研发进展 01 司美格鲁肽原研产品注册情况 司美格鲁肽是由丹麦诺和诺德公司原研开发的一种长效胰高血糖素样多肽‐1受体激动剂（glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists，GLP‐1RA），与人体内的GLP‐1有94%序列同源性[1‐2]，注射液2017年12月于美国首先获批上市，每周1次用药，用于改善T2DM患者的血糖控制，目前已在美国、欧洲、日本等25个国家或地区上市销售。 其结构为在GLP‐1（7‐37）链8位上用二氨基异丁酸取代了丙氨酸，34位上用精氨酸取代了赖氨酸，26位上的赖氨酸进行了酰化，酰化剂包含2个8‐氨基‐3，6‐二氧杂辛酸基团、1个γ‐谷氨酸基团，1个1，18‐十八烷脂肪二酸。为了增强司美格鲁肽对二肽基肽酶‐4（dipeptidyl peptidase‐4，DPP‐4）的稳定性以及降低清除率，对肽链骨架第8位进行修饰（丙氨酸置换为氨基异丁酸Aib），延长了司美格鲁肽的血浆半衰期[3‐4]。 与利拉鲁肽相比，司美格鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加，与白蛋白结合增加[5]。脂肪酸酰化技术可能同时影响皮下给药后吸收速率及通过各种清除途径的消除速率，可有效延长多肽和蛋白在体内的半衰期。作用机制为与胰腺β细胞上的GLP‐1R结合，通过激活cAMP/PKA通路提高葡萄糖敏感性，与天然GLP‐1激活下游通路信号的作用机制一致。以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌和抑制胰高血糖素的分泌，并可延缓胃排空，调控大脑食欲调节中枢，抑制食欲，减少胃排空，从而达到降低血糖和减重的作用[6‐7]。 由于其对血糖的双向调节作用，与胰岛素类药物相比，GLP‐1RA低血糖风险较低。司美格鲁肽的结构式见图1。 由于已上市司美格鲁肽原研药有2种剂型，多种适应证，多个规格，不同剂型和不同适应证在全球的上市时间不同，截至2024年2月，司美格鲁肽在全球主要监管地区获批信息见表1。 口服司美格鲁肽已于2024年1月于国内获批上市，体质量管理适应证也于2023年6月于国内申报上市，不同剂型、不同适应证的获批时间与欧美监管机构基本相差3~5年。 02 司美格鲁肽原研产品临床研究现状 T2DM也是心血管病症、失明、终末期肾衰竭、非创伤性下肢截肢和住院的主要原因。其也与癌症、认知减退、慢性肝病和其他残疾或致命疾病的风险增加相关[8]。由于GLP‐1R存在于许多器官，包括胰腺、大脑、心脏、肾脏和胃肠道[9‐10]，GLP‐1RA具有多种生理作用。基于GLP‐1R在人体内多个器官均有分布，除了已上市的DM、心血管不良事件、体质量管理等适应证，原研企业在不同国家和地区分别开展了更广泛的适应证不同阶段的临床试验[11]，见表2。 由表中可见，司美格鲁肽在全球开展了包括不同类型DM、心血管疾病、肾病、DM性视网膜病变、代谢相关疾病、肺病、肝病及胃肠道疾病等20多种适应证的临床研究，其中还包括儿童肥胖的儿童相关适应证。 诺和诺德公司发布的2023年业绩显示[12]，全年收入约336.81亿美元，同比增长31%；其中仅司美格鲁肽注射液（Ozempic®）就实现了139亿美元的营收，同比增长60%；司美格鲁肽片（Rybelsus®）销售额月27亿美元，同比增长66%；司美格鲁肽注射液体质量管理Wegovy销售额约45亿美元，同比增长407%。鉴于司美格鲁肽较多的临床获益和经济效益，近两年，司美格鲁肽的研发一直是广受关注的热点。 2023年3月，诺和诺德公司公布了一项数据，证实了口服司美格鲁肽（25和50mg）治疗T2DM成人患者的Ⅲb期Pioneer plus研究的积极结果[13]。同年10月，其在欧洲提交了新剂量标签的申请。 2023年11月，在SELECTⅢ期试验中，司美格鲁肽2.4mg可使成年超重或肥胖症患者主要不良心血管事件风险降低20%。诺和诺德公司已在美国和欧盟递交了Wegoyy药品说明书更新申请[14]，已增加在身高质量指数（body mass index，BMI）≥27kg/m2且确诊心血管疾病的成年人中降低主要不良心血管事件风险的适应证。 2023年7月，欧盟药品监管局（European Medicines Agency，EMA）曾对司美格鲁肽、利拉鲁肽等GLP‐1RA类药物可能存在的致甲状腺癌风险提出审查警告，并要求相关药企补充说明。EMA提出的安全信号是一种监测使用已批准药物的潜在不良事件的方式。 目前尚不清楚报告的病例是否与药物本身或患者的基础疾病或其他因素有关[15]。诺和诺德公司曾在动物实验中发现了甲状腺癌与活性司美格鲁肽之间可能存在联系，因此被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）给予了黑框警告[16]。 有研究指出，使用法国国家健康数据系统（National Hea‐lth Data System，SNDS）数据库进行嵌套病例对照分析，2006—2018年间接受二线抗DM药物治疗的T2DM患者被纳入队列，研究发现，使用GLP‐1RA会增加所有甲状腺癌和癌症的风险，特别是在治疗1~3年后[17]。 03 原研产品变更情况 司美格鲁肽注射液和片剂上市以来，发生了多次变更。根据FDA公布的信息[18]，Ozempic®自2019年11月至2023年9月共计进行了8次变更，均为包装标签、新增适应证等方面变更；Wegovy自上市以来共计发生4次包装标签和新适应证方面变更；Rybelsus®自上市以来共计发生5次变更，除4次标签方面变更，于2021年4月发生1次药学工艺变更。 根据欧洲药监机构公布的公众评估报告（European Public Assessment Report，EPAR）所披露的信息[19‐21]，司美格鲁肽3个规格自2018年上市以来至少进行了30余次不同风险等级的变更，包括生产场地、生产规模、中间品过程控制变化、变更检测方法及部分起始物料、延长效期、包材供应商改变等。根据药品再注册和补充申请等受理情况分析，司美格鲁肽原研药2个规格在我国上市后变更仅为新增适应证，暂未发现其关键原材料、生产场地、生产工艺等药学方面发生变更。 04 国内外司美格鲁肽生物类似药研发进展 药品审评中心受理品种目录信息公开显示[22]，国内自2021年7月27日开始，杭州九源基因工程有限公司首先按生物制品3.3类进行了司美格鲁肽注射液的临床试验申报，之后丽珠集团新北江制药股份有限公司（2021年9月13日）、重庆派金生物科技有限公司（2022年4月24日）、重庆宸安生物制药有限公司（2022年6月16日）、北京质肽生物医药科技有限公司（2022年9月30日）、联邦生物科技（珠海横琴）有限公司（2023年2月9日）、惠升生物制药股份有限公司（2023年4月20日）、江苏万邦生化医药集团有限责任公司（2023年4月20日）、正大天晴药业集团股份有限公司（2023年6月7日）、成都倍特生物制药有限公司（2023年12月27日）等10余家企业先后申报了不同适应证的临床试验。 此外，还有多家企业按照化药2.2类申报，2022年5月25日，齐鲁制药有限公司首家按化药申报了司美格鲁肽注射液的临床试验。之后石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司（2022年9月23日）、华润双鹤药业股份有限公司（2023年8月26日）、深圳瀚宇药业股份有限公司（2023年9月12日）等几家企业先后申报。 从上述国内企业司美格鲁肽申报时间可以看出，生物类似药或化药2.2类申报时间集中于2022年之后，90%的申报集中于2022—2023年，且申报企业由之前专注于做糖尿病领域的企业扩展到大型综合研发企业，广泛受到生物制药领域的关注。 目前，尚无各种剂型司美格鲁肽生物类似药申报上市，尚无口服司美格鲁肽按生物制品3.3类生物类似药或按化药2.2类申报临床试验。 国外目前仅有两家韩国公司在进行合成司美格鲁肽的研发[23‐24]，其中2023年8月8日，由韩国大元制药株式会社和（株）RAPHAS研发的合成多肽向韩国提交新药研究（Investigational new drug，IND）申请，用于治疗肥胖症。2023年6月20日，由Peptron Inc开展临床前研究试验，用于治疗肥胖症和DM。尚未见国外有司美格鲁肽生物类似药的申报。 2 司美格鲁肽相似性评价的挑战 质量相似性研究贯穿于生物类似药开发的全过程，全面的药学质量相似性比对研究是生物类似药评价的基础。比对研究结果显示，无差异或差异很小，评判为相似的，可减免后续部分比对试验研究；对于存在较大差异或不确定因素的，需评估对产品的影响。 由于生物制品结构多样且通常存在较为复杂的翻译后修饰及结构多样的产品有关杂质，以及候选药生产工艺与原研药往往存在差异，候选药的质量相似性研究很难做到与原研药完全一致。当候选药与原研药的质量对比研究存在差异时，应分析存在质量差异的原因、存在差异的质量属性可能对临床安全性、有效性、药物代谢动力学（pharmaco‐kinetics，PK）、免疫原性等临床风险获益之间的相关性，还需结合非临床及临床研究的情况进行相似性整体评价[25‐26]。 对按照生物类似药开发的司美格鲁肽，均于原研在我国上市后进行临床试验申报，因此不存在部分抗体药物在原研药获得方面的困难。但由于司美格鲁肽原研药开发了2种剂型10个规格分别对应3种不同适应证，对于Ozempic®和Wegovy®2种注射剂型，考虑到实际临床应用的场景，候选药在规格选择方面最好与原研药同适应证的注射液规格保持一致，避免造成后续患者用药给药剂量的混乱，带来不必要的安全性风险。 对于口服剂型的3个规格，候选药在开发过程中还应进行该剂型特有质量属性与原研药的充分相似性比对研究，良好的药学相似性是体内生物利用度相似的基础。 3 司美格鲁肽审评中常见问题的探讨 01 表达系统 原研药采用酿酒酵母真核表达系统，部分生物类似药候选药采用与原研药不同的大肠埃希菌原核表达系统，根据《生物类似药研发与评价技术指导原则》，对于表达系统与原研药不一致的，需进行充分验证，并证明与有效性、安全性等方面无临床意义的差别。由于大肠埃希菌作为表达系统具有遗传背景清晰、操作简单、抗污染能力强、培养周期短及能在低廉的培养基中高密度培养的特点，其在大多数科研应用中成为高效表达异源蛋白最常用的原核表达系统[27]。 但大肠埃希菌作为表达系统存在的主要问题包括：不能象真核蛋白那样进行翻译后修饰，缺乏将蛋白质有效释放到培养基中的分泌机制和充分形成二硫键的能力。由于司美格鲁肽在非糖基化形式下能保留其生物学活性，因此也可采用大肠埃希菌进行表达。 若候选药采用大肠埃希菌表达系统，应关注与原研药在宿主残余蛋白及宿主残余DNA的差异，并评估可能造成的安全性风险。若采用酵母表达系统，由于真核表达系统生物学过程较复杂，对分泌的蛋白会进行糖基化修饰，结构表征应对糖基化修饰进行研究，研究内容包括糖基化位点、糖型（O连接糖/N连接糖）等，应关注糖基化修饰的批间一致性，因为糖基化修饰的一致性在一定程度上反应了生产工艺，特别是发酵工艺的批间一致性。 由于候选药与原研药在表达系统、生产工艺和中间过程控制等方面很难做到完全一致，二者在工艺相关杂质方面可能存在一定差异，应优先依靠产品纯化工艺的优化对杂质进行去除，而非采用非临床的路径证实杂质的安全性。 02 脂肪酸酰化侧链 脂肪酸酰化侧链通常由脂肪酸侧链、连接子和间隔子3部分组成，脂肪酸侧链可直接链接到肽链骨架上或通过连接子和/或间隔子进行连接。脂肪酸酰化药物与白蛋白的亲和力随烷基链长度的增加而增强，1，18‐十八烷脂肪二酸和1，20‐二十烷二酸是迄今为止检测的脂肪酸中与白蛋白亲和力最强的两种脂肪酸侧链[4，28‐29]。左旋‐γ‐谷氨酸（L‐γ‐Glu）常可作为连接子，对白蛋白结合和半衰期以及多肽的自我聚合有重要影响，L‐γ‐Glu带负电荷，增加了药物的亲水性，因而可改善药物制剂的特性，如溶解度和药物制剂的稳定性。 间隔子位于肽链骨架与连接子之间，主要作用为调节肽类与目标受体亲和力。在所需的受体结合水平和期望的半衰期间寻求一个平衡点。如通过添加1个小的亲水性间隔子如[Ado（3，8‐二氧‐氨基辛酸）或AEEA[衍生自2（‐2（‐2氨基乙氧基）乙氧基）乙酸）]，在与白蛋白结合的同时提供足够的体内活性，同时提供适当的保护，以防止在体内被降解。蛋白质或肽类骨架中与脂肪酸侧链结合的位置对于达到效力和半衰期而言非常重要。同时，最接近脂肪酸酰化位置的残基可能也会影响与白蛋白的相互作用[28‐29]。 司美格鲁肽的脂肪酸酰化侧链的脂肪酸侧链、连接子和间隔子分别为1个1，18‐十八烷脂肪二酸、1个γ‐谷氨酸基团和2个8‐氨基‐3，6‐二氧杂辛酸基团。脂肪酸酰化侧链部分应提供酰化剂、二肽和PyBOP等主要生产用原材料和生产涉及的特殊有机溶剂的来源、制备工艺、毒性研究背景、结构（包括手性）确证、杂质分析以及质控标准和依据等方面的资料。 对脂肪酸酰化侧链的链修饰位点进行研究确认，对酰化侧链进行结构确证和功能研究，应对其酰化侧链空间、位置异构体和手性异构体进行充分的鉴定和研究，提升对产品的认知及质量控制能力。 酰化侧链制备工艺可能引入的毒性溶剂/试剂、潜在致突变杂质的残留，应按照相关技术要求样品进行控制。结合侧链制备工艺和起始物料质量情况加强侧链及其起始物料和中间体的杂质谱分析，完善杂质检查方法，关注检查方法的专属性，保证拟定方法对各种潜在杂质可有效分离、检出。 根据各潜在杂质在后续工艺的清除和转化情况并结合关键临床试验用样品有关物质情况和安评数据，合理制定侧链及其中间体、起始物料质量标准中有关物质限度。还需注意对不同长度脂肪酸、含不同个数羟乙基乙二胺的考察。 尽早确定小分子修饰物的制备工艺或供应商，确保批间质量一致以及临床试验样品的代表性。临床试验阶段，应关注临床试验样品采用的酰化侧链的杂质水平应不得显著超出动物安全性试验数据所支持的水平。 03 司美格鲁肽前体[Aib8，Arg34 GLP⁃1（7⁃37）] 重组表达的司美格鲁肽前体作为本品关键的中间产物，应进行充分的结构确证、质量控制和稳定性研究，并应在关键步骤作为生产过程中控检查项目确保前体的纯度、杂质等符合要求，确保中间体质量的批间一致性。 据文献报道[30]，与天然GLP‐1（7‐37）相比，司美格鲁肽的GLP‐1R亲和力约减小2倍。与司美格鲁肽相比，司美格鲁肽前体Aib8，Arg34 GLP‐1（7‐37）的GLP‐1R亲和力约增加2倍。与无侧链Arg34 GLP‐1（1‐37）的类似物相比较，司美格鲁肽前体Aib8，Arg34 GLP‐1（7‐37）的GLP‐1R亲和力约增加5倍。除受体结合力，体外功能分析被用于评估不同GLP‐1类似物的激动效力。 天然GLP‐1EC50为16.2pmol/L，而Aib8，Arg34 GLP‐1（7‐37）（类似物7，无侧链）和司美格鲁肽的活力稍强，EC50分别为6.2和6.2pmol/L。Arg34GLP‐（11‐37）（类似物1，无侧链）的EC50为7.6pmol/L。与Aib8，Arg34GLP‐1（7‐37）（类似物7，无侧链）相比，Arg34 GLP‐1（1‐37）的效力稍减小。研究显示，脂肪酸部分及其与GLP‐1的链接化学是关键特性，以确保高的白蛋白亲和力和GLP‐1R效力，并获得GLP‐1类似物的延长暴露和作用。 候选药开发过程中，除对司美格鲁肽前体进行理化质量研究外，还应关注酰化前后对白蛋白亲和力、GLP‐1R亲和力生物学活性等活性表征的影响。 04 口服制剂 目前国内尚无口服司美格鲁肽生物类似药申报，但预计不久的将来会陆续出现口服生物类似药的申报。对于生物制品，存在多种口服吸收屏障，主要包括胃肠道的化学屏障、蛋白酶屏障、黏液屏障和肠上皮细胞屏障[31‐33]。 其中，肠上皮细胞被认为是最难克服的屏障，因为除了顶侧细胞膜之外，药物还需完成胞内转运和经过基底侧细胞膜出胞才能达到促进药物吸收的目的[34]。考虑到消化道多种口服吸收屏障带来的生物利用度降低，注射剂是最常见的剂型，通常采用皮下注射的给药途径。原研在司美格鲁肽的开发过程中也是先开发了注射剂型，之后考虑到患者依从性继而开发了口服剂型，避免注射给药带来的不便和疼痛。、 目前，国内外上市的口服GLP‐1RA仅有丹麦诺和诺德公司的司美格鲁肽片，开发进展较快的是以色列Oramed医药公司研发的口服艾塞那肽（代号ORMD‐0901）。这两款GLP‐1RA口服制剂分别采用片剂和肠溶软胶囊剂两种不同的剂型，在防止胃肠道内消化酶解和促进吸收提高生物利用度方面采取了不同的策略。 原研采用N‐[8‐（2‐羟基苯甲酰）氨基]辛酸钠（SNAC）作为吸收促进剂来提高司美格鲁肽透过胃肠道上皮的吸收。SNAC是一种小分子脂肪酸衍生物，能够提高药物周围环境中的酸碱值，减少胃蛋白酶对药物的降解，并促进药物在胃壁上皮以浓度依赖的方式吸收[35]。SNAC与司美格鲁肽的可逆性结合，促进司美格鲁肽片剂在胃内的吸收，通过抵抗胃蛋白酶降解，从而延长药物半衰期，提高司美格鲁肽片剂的生物利用度[36]。 研究显示，SNAC含量在300mg时可获得最佳吸收效果，因此以此剂量作为口服司美格鲁肽药片中的单剂含量[37]。司美格鲁肽口服片剂与注射液相比，生物利用度更低，且患者之间的吸收变异性更大[38]，这也是口服制剂需更高的给药剂量且每日给药的原因。 ORMD‐0901则采用了蛋白质口服给药技术平台（PODTM），将GLP‐1类似物艾塞那肽制成肠溶软胶囊。与司美格鲁肽片相比，ORMD‐0901采用pH敏感肠溶性涂层胶囊作为吸收促进剂，对pH敏感的肠溶性涂层胶囊到达小肠后开始溶解，在促吸收剂的帮助下，胶囊内的艾塞那肽透过肠黏膜进入血液循环，且该产品特有的蛋白酶抑制剂可阻止蛋白酶对活性物质的降解，保护药物的完整性[39]，在肠溶衣与蛋白酶解抑制剂的双重保护下，以期在减少胃肠道酶解的同时，提高生物利用度。可促进胶囊内容物乳化效果更佳。 对于生物类似药研发企业而言，若考虑开发口服司美格鲁肽生物类似药，在生产工艺、制剂处方和规格上，应尽可能与原研参照药一致，对于不一致的，应有充分理由，处方若与原研不同，还应进行充分的处方筛选研究。若采用了新型辅料，应提供包括辅料来源、制备工艺、毒性研究背景、结构表征、杂质分析、质控标准和依据、稳定性等方面的全部药学资料。 生产工艺过程中重点关注制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度，可参考《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（试行）》。质量研究重点关注不同于注射剂的质量属性，片剂或胶囊剂应按《中国药典》三部（2020版）制剂通则片剂或胶囊剂规定进行全面研究，均应进行崩解时限、装量差异及微生物限度的质量控制研究。 对于肠溶片/胶囊、缓释片/胶囊、控释片/胶囊，还应分别符合肠溶迟释制剂、缓释制剂、控释制剂的相关要求，并应进行释放度检查。稳定性研究中也应重点关注口服制剂质量属性在放置过程中的影响因素和变化情况，确保在效期内的质量稳定性。 05 相似性研究 （1）参照药的选择 2015年，国家药品监督管理局颁布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》明确规定了参照药的定义和选择要求[25]，参照药的定义：参照药指已获国家药监局批准注册的，在生物类似药研发过程中与之进行比对研究用的原研产品；参照药的选择：参照药应为在我国已注册的原研药。 对于采用非中国市场来源原研药开展相似性研究的情况，我国监管部门2019年第44号公告明确了申报的路径和相关要求[40]。药学比对研究各阶段所使用的参照药应尽可能选择中国批准上市的产品。对不能在国内获得的，可考虑其他合适的途径。对研发过程中使用非中国批准上市的产品作为参照药的，应与中国批准上市产品进行质量桥接研究。上市申请时应选择中国批准上市的产品作为参照药开展药学比对研究。 由于司美格鲁肽的2种剂型均已在我国上市，原研参照药的可及性基本得到解决，在参照药的选择方面不存在较大争议性。需关注的是体质量管理适应证的原研截至2024年2月尚未在我国上市，若申报该适应证的生物类似药，在选择参照药时需综合考虑原研药在我国的注册申报状况及与原研规格的一致性，若采用欧美市场来源的Wegovy®一并与我国上市原研作为参照药，应关注不同规格之间原研药的可比性。 （2）候选药规模 生物类似药的药学研究思路不同于创新药循序渐进的特点，药学开发和工艺优化围绕参照药的目标产品质量概况开展。由于生物制品结构的复杂性及其固有的异质性，应选择代表性批次开展候选药和参照药之间全面的质量比对研究。药学比对研究所使用的候选药应尽可能为商业化生产代表性工艺批次。 原则上临床试验样品采用商业化工艺生产，可更充分地支持整体相似性评价物质基础的一致性。特别是针对司美格鲁肽、利拉鲁肽等采用酵母或大肠埃希菌重组表达多肽部分的药物，不同于采用CHO表达系统的抗体药物，司美格鲁肽无复杂的糖基化翻译后修饰造成的分子异质性，但却有结构多样的产品相关杂质。 产品相关杂质往往会因规模放大而增多，造成产品质量的下降，并带来一定的安全性风险。2022年颁布的《胰岛素类生物类似药药学研究与评价技术指导原则》指出[41]，基于现阶段常见生产用菌株/细胞株的表达水平，鼓励采用商业化发酵规模和工艺生产样品开展临床试验。因此，结合司美格鲁肽、利拉鲁肽等生物类似药的结构特征及生物类似药在我国的发展阶段，药学比对研究所使用的候选药应尽可能选择商业化生产代表性工艺条件制备的批次。 通常，临床研究批次和商业化工艺验证批次应纳入进行比对研究。对于比对研究选择不同开发阶段候选药的，应充分评估产品开发期间药学变更（如有）对产品质量的影响。候选药制剂应尽可能来源于不同的原液批次，以充分体现产品的批间变异性。 （3）参照药及候选药批次 2022年我国颁布的《生物类似药相似性评价和适应证外推技术指导原则》对于相似性研究中批次数量描述为“考虑到生物制品结构的异质性和批间的变异性，比对研究应纳入足够代表性批次的参照药建立相似性评价可接受范围，批次数量的要求取决于质量属性和分析方法的变异程度，应能对候选药和参照药的质量相似性进行有意义的比较”[26]。 在批次数量上，美国FDA要求纳入至少10批次具有一定时间跨度的参照药与6~10批商业化生产和临床试验用候选药进行质量比对研究，以获得参照药的质量属性变异范围以及充分理解和评估候选药的批间质量差异[42]。我国药品技术审评部门结合我国生物类似药的研发现状，也在积极推进相关工作，期望能够进一步明确规范质量相似性研究批次数量的要求。 总之，应采用具有统计学意义的足够批次候选药及原研参照药进行相似性研究，并合理拟定相似性的评价方法和标准，按相关指导原则规范开展相似性评估。 （4）产品相关杂质 产品相关杂质是候选药与原研药需充分进行评估的质量差异。司美格鲁肽的产品相关杂质包括聚体、降解杂质、修饰/偶联基团相关杂质、不对称碳立体异构体、修饰变异体（如甲硫氨酸氧化、天冬氨酸脱酰胺/异构化）中间体残留及工艺副产物等。对于酵母发酵表达的产物可能还存在甲基化、乙酰化、糖基化等翻译后修饰产物，宏观上表现为分子大小异质体、电荷异质体及糖基化异质体等。 通过高温、酸碱条件、光照、机械强降解和潜在的氧化还原反应，将司美格鲁肽的降解样品暴露于上述极端条件，可能会产生降解片段，通过聚合产生二聚体及多聚体，异构化产生立体异构体，N‐末端脱除二肽产生截短型等。由于司美格鲁肽分子中存在多个不对称碳原子，立体异构体的研究还应明确立体异构体位点。上述产品相关杂质可能与表达体系、培养条件、培养时间、下游纯化工艺、过程控制、贮存运输等密切相关，生产工艺操作及分析方法本身的系统误差等因素也是产品质量批间差异性的主要原因。 产品相关杂质是脂肪酸链修饰重组多肽类药物的重要质量属性，也是相似性研究重点关注的内容之一。对于候选药而言，生产工艺和分析方法往往无法做到与原研一致，在充分研究产品有关杂质（分离/纯化/制备、鉴别/结构确证、活性研究等）和分析生产工艺与产品相关杂质相关性的基础上，应尽可能采用多种方法，包括但不限于反相高效液相色谱、分子排阻色谱、离子交换色谱、疏水色谱等对产品相关杂质进行分离，采用质谱/质谱联用等方法进行产品相关杂质的鉴别，并与原研药进行头对头对比研究，以消除由分析方法的不同而造成的差异。 当产品中出现与参照药同时具有的同种杂质，其含量应不高于参照药。当产品中出现参照药中不存在的新杂质，其含量超出0.1%时，应通过富集进行定性或定量研究；其含量超出0.5%时，需通过富集开展定量研究并进行分析鉴定及安全性评价和免疫原性研究。如杂质中存在具有潜在的遗传毒性的物质，应严格按照ICH M7对其进行风险评估[41]。 （5）稳定性研究 开展稳定性对比研究时，应尽可能使用与参照药效期相近的候选药进行。对于司美格鲁肽及脂肪酸链修饰重组多肽，除长期稳定性和加速稳定性对比研究外，还应选择敏感的条件（如高温、光照、氧化、酸、碱、振荡等）和适当的考察指标开展候选药和参照药稳定性变化趋势的比对研究，并采用作图/列表的方式定量分析候选药和原研药的降解途径、降解趋势和降解速率的异同。 为准确、全面地研究稳定性的异同，建议采用至少3批我国市场来源的原研及拟上市商业化工艺候选药进行头对头稳定性相似性研究与分析。候选药降解途径与降解趋势应与参照药一致，候选药主要增长杂质种类与增长趋势均应与参照药相似，加速过程中新增的杂质也应在参照药的杂质谱内，降解速率应不快于参照药，否则可认为候选药的质量与参照药存在一定差异。 （6）质量相似性评价 质量相似性是生物类似药整体相似性的基础，也是适应证外推的前提[26]。首先，基于对参照药蛋白结构、理化特性、纯度和杂质、生物学功能、免疫学特性等质量属性与生物活性、PK/药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）、有效性、安全性和免疫原性等相关性的认知，采用合适的风险评估工具对质量属性进行风险评估与分级，对于质量属性权重的评估应有合理的研究数据和文献支持。 其次，根据质量属性的特征与变异性以及风险分级情况，采用合适的分析方法对具有统计学意义的足够批次的候选药和原研药进行定量和/或定性研究，根据研究结果建立相似性评价方法和标准。 最后，对候选药和参照药之间的质量差异进行充分的研究，可结合产品不同质量属性制检的相关性已有认知并进行评估，或进一步通过非临床/临床研究重点关注质量差异是否对产品安全性、有效性和免疫原性等产生影响。对质量差异与临床风险获益之间的相关性认知尚不充分或存在不确定性的，需结合非临床/或临床证据科学论证质量差异是否具有临床意义。 在司美格鲁肽的生物类似药实际审评中发现存在如下问题： ①结构表征不充分：缺少流体动力学半径、脂肪酸侧链结构、氧化、天冬氨酸脱酰胺/异构化、白蛋白亲和力、GLP‐1R亲和力、司美格鲁肽前体等方面的研究及与原研的对比研究； ②产品相关杂质研究不完善：对产品结构、修饰/偶联基团相关杂质、工艺中间体残留、工艺副产物、降解杂质的认知和研究不充分； ③批间一致性存在差异：鼓励采用先进的工艺开发方法理解候选药关键物料属性、关键工艺参数和关键质量属性之间的相关性，有针对性地开发工艺和制定产品控制策略，建立起综合物料、生产工艺、设施设备、过程控制、放行和稳定性检测等要素的有效质量风险控制体系； ④稳定性相似性研究不全面：强制降解条件不全面，除高温、光照、振荡、冻融之外，常缺少还原/氧化、酸性条件、碱性条件下产品相关杂质的研究，缺少在强制降解条件下对产品纯度、分子量、高分子量杂质、比活性等的分析研究及与原研参照药的比对研究。 另外，司美格鲁肽作为具有多种获批适应证且原研仍在进行多种适应证临床试验的药物，当原研药获批新的适应证后，生物类似药在进行适应证外推时，如增加或改变临床作用机制，则质量属性风险评级和权重可能会需要进行相应调整，质量差异所带来的临床获益‐风险也需重新进行评估。候选药是否可以进行适应证外推，取决于对与适应证外推相关关键产品质量属性与原研药的相似性。 06 国外生物类似药新发布指南 美国FDA于2023年11月发布了司美格鲁肽注射液豁免人体生物等效性研究指南，体内生物等效性试验豁免要求[43‐44]，指出候选药豁免体内生物等效性研究的药学研究要求。EMA于2024年1月发布的“制定关于生物类似药开发中定制临床方法的思考性文件的概念文件”中提出对于结构简单作用机制明确的生物类似药，当生物类似药在分析和功能水平上与参照药高度相似时，就有可能减免部分临床研究。在概念文件中表示，即将发表的思考性文件将论证“明确定义的分析/功能性（质量）数据如何预测临床结果”[45]。 欧美监管机构认为，随着知识的不断增长及分析和功能表征可能性的不断增加，重新审视生物类似药（尤其是重组蛋白和单克隆抗体）临床疗效试验的必要性有待进一步商榷，以保持生物类似药途径对开发者和市场的吸引力，同时保证患者未来能获得安全有效的生物制品。基于上述认知，欧美监管机构陆续推出生物类似药基于药学高度相似性减免临床研究的相关指南，对药学质量相似性研究提出了更高的要求。 — 小结及展望— 近两年，随着口服制剂的上市以及体质量管理适应证陆续获批，具有多种适应证临床获益的司美格鲁肽日益成为生物类似药研发领域新的热点。2022年原研专利到期后，我国多家研发机构/申办方先后积极投入生物类似药的研究探索，以期提高国内患者用药的可及性，降低用药成本。 我国司美格鲁肽生物类似药的开发尚处于临床或临床前阶段，由于改构，本品相对利拉鲁肽与人GLP‐1同源性进一步降低，加之其更长效，导致可能产生免疫原性反应风险更高，临床试验过程中应进行充分关注。 本文基于对多个司美格鲁肽品种的审评实践经验，结合文献调研等对司美格鲁肽多个剂型及规格的国内外注册、申报情况及其产品特异性的质量属性与质量相似性评价等问题进行了系统阐述，以期通过研发生产方和监管方的共同努力，加强产品研发不同阶段共性问题和技术层面的交流，尽量与欧美等国家的监管能力与研发水平保持一致，尽早为患者提供安全有效、质量可控的司美格鲁肽药物。 参考文献： 详见《中国生物制品学杂志》 2024年7月 第37卷第7期 【转载声明】本文转载自“凡默谷”微信公众号；作者：程速远，国家药品监督管理局药品审评中心。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

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济南良福精合医药科技有限公司4CYHS2300417盐酸乌拉地尔注射液济南良福精合医药科技有限公司4CYHS2300416西甲硅油乳剂知和(山东)大药厂有限公司4CYHS2300397替米沙坦氨氯地平片江西施美药业股份有限公司4CYHS2300367吡美莫司乳膏海南元盈医药科技有限公司4CYHS2300366替米沙坦氨氯地平片(II)江西施美药业股份有限公司4CYHS2300365缬沙坦片安徽四环科宝制药有限公司4CYHS2300363氨甲环酸注射液河南润弘制药股份有限公司4CYHS2300381氨甲环酸注射液河南润弘制药股份有限公司4CYHS2300380利伐沙班片苏州中化药品工业有限公司4CYHS2300385磷酸特地唑胺片四川制药制剂有限公司4CYHS2300345乳果糖口服溶液浙江百代医药科技有限公司4CYHS2300336乳果糖口服溶液浙江百代医药科技有限公司4CYHS2300335甲钴胺片宁夏洲洋制药有限公司4CYHS2300329甲钴胺片安徽九洲方圆制药有限公司4CYHS2300318左氧氟沙星片苏州弘森药业股份有限公司4CYHS2300316注射用唑来膦酸浓溶液江苏迪赛诺制药有限公司4CYHS2300292伏立康唑片安徽九洲方圆制药有限公司4CYHS2300280伏立康唑片安徽九洲方圆制药有限公司4CYHS2300279盐酸帕洛诺司琼注射液中国大冢制药有限公司4CYHS2300276卡泊三醇搽剂江苏知原药业股份有限公司4CYHS2300286盐酸贝尼地平片湖南埃威格林医药科技有限公司4CYHS2300256卡左双多巴缓释片石家庄四药有限公司4CYHS2300266注射用比伐芦定海南中和药业股份有限公司4CYHS2300265双氯芬酸钠肠溶片福建海西新药创制股份有限公司4CYHS2300232复方聚乙二醇电解质散(III)重庆健能医药开发有限公司4CYHS2300187氧氟沙星滴耳液海南诚锐生物科技有限公司4CYHS2300117枸橼酸西地那非口腔崩解片福州海王福药制药有限公司4CYHS2300108玻璃酸钠滴眼液苏州弘森药业股份有限公司4CYHS2300083马来酸氟伏沙明片深圳市泛谷药业股份有限公司4CYHS2300093头孢克洛干混悬剂齐鲁制药有限公司4CYHS2300072玻璃酸钠滴眼液苏州弘森药业股份有限公司4CYHS2300086利托那韦片乐普制药科技有限公司4CYHS2300048马来酸阿伐曲泊帕片北京凯因格领生物技术有限公司4CYHS2300047维格列汀片东北制药集团沈阳第一制药有限公司4CYHS2202151国;CYHS2202151氨基酸葡萄糖注射液瑞阳制药股份有限公司4CYHS2202137国;CYHS2202137马昔腾坦片齐鲁制药有限公司4CYHS2202096国;CYHS2202096马来酸奈拉替尼片甫康(上海)健康科技有限责任公司4CYHS2202095国;CYHS2202095苯磺酸左氨氯地平片江西仁齐制药有限公司4CYHS2202019国;CYHS2202019奥卡西平片浙江九洲生物医药有限公司4CYHS2201967国;CYHS2201967枸橼酸坦度螺酮片北京颐康兴医药有限公司4CYHS2201950国;CYHS2201950枸橼酸坦度螺酮片北京颐康兴医药有限公司4CYHS2201949国;CYHS2201949卡格列净片山东凤凰制药股份有限公司4CYHS2201899国;CYHS2201899左氧氟沙星氯化钠注射液湖北多瑞药业有限公司4CYHS2201878国;CYHS2201878复方聚乙二醇电解质散(III)石家庄东方药业股份有限公司4CYHS2201849国;CYHS2201849甲钴胺片烟台鲁银药业有限公司4CYHS2201816国;CYHS2201816奥美沙坦酯氨氯地平片浙江华海药业股份有限公司4CYHS2201804国;CYHS2201804拉米夫定口服溶液红云制药(成都)有限公司4CYHS2201775国;CYHS2201775盐酸莫西沙星滴眼液修正药业集团长春高新制药有限公司4CYHS2201754国;CYHS2201754注射用地西他滨四川汇宇制药股份有限公司4CYHS2201724国;CYHS2201724注射用地西他滨四川汇宇制药股份有限公司4CYHS2201723国;CYHS2201723溴芬酸钠滴眼液武汉五景药业有限公司4CYHS2201727国;CYHS2201727艾拉莫德片江苏正大清江制药有限公司4CYHS2201721国;CYHS2201721丙戊酸钠口服溶液仁合益康集团有限公司4CYHS2201648国;CYHS2201648注射用氯诺昔康北京金城泰尔制药有限公司4CYHS2201624国;CYHS2201624普拉洛芬滴眼液中山万汉制药有限公司4CYHS2201615国;CYHS2201615比卡鲁胺片正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司4CYHS2201588国;CYHS2201588盐酸文拉法辛缓释胶囊山东京卫制药有限公司4CYHS2201573国;CYHS2201573地夸磷索钠滴眼液健民药业集团股份有限公司4CYHS2201480国;CYHS2201480富马酸丙酚替诺福韦片杭州民生药业股份有限公司4CYHS2201466国;CYHS2201466地夸磷索钠滴眼液江西珍视明药业有限公司4CYHS2201448国;CYHS2201448吡仑帕奈片江苏天士力帝益药业有限公司4CYHS2201422吡仑帕奈片江苏天士力帝益药业有限公司4CYHS2201421戊酸雌二醇片浙江仙琚制药股份有限公司4CYHS2201352国;CYHS2201352布洛芬混悬液北京百奥药业有限责任公司4CYHS2201338富马酸丙酚替诺福韦片宁波美诺华天康药业有限公司4CYHS2201335国;CYHS2201335盐酸缬更昔洛韦片上海上药中西制药有限公司4CYHS2201326国;CYHS2201326头孢地尼颗粒齐鲁制药有限公司4CYHS2201173国;CYHS2201173头孢地尼胶囊齐鲁制药有限公司4CYHS2201162帕利哌酮缓释片深圳市泛谷药业股份有限公司4CYHS2201001国;CYHS2201001帕利哌酮缓释片深圳市泛谷药业股份有限公司4CYHS2201000国;CYHS2201000二甲硅油乳剂南京海纳医药科技股份有限公司4CYHS2200888国;CYHS2200888铝碳酸镁咀嚼片浙江寰领医药科技有限公司4CYHS2200825国;CYHS2200825注射用利福平天津金耀药业有限公司4CYHS2200775国;CYHS2200775头孢地尼颗粒广东恒健制药有限公司4CYHS2200670国;CYHS2200670注射用生长抑素西安诺达信医药科技有限公司4CYHS2200252盐酸托莫西汀口服溶液浙江康恩贝制药股份有限公司4CYHS2200075国;CYHS2200075注射用曲妥珠单抗齐鲁制药有限公司3.3CXSS2300027氟轻松氢醌维A酸乳膏杭州中美华东制药有限公司3CYHL2400075噻托溴铵吸入粉雾剂长风药业股份有限公司4CYHL2400078氟比洛芬凝胶贴膏北京阳光诺和药物研究股份有限公司4CYHL2400076氟比洛芬凝胶贴膏海南赛立克药业有限公司4CYHL2400072司美格鲁肽注射液重庆宸安生物制药有限公司3.3CXSL2400264司美格鲁肽注射液重庆宸安生物制药有限公司3.3CXSL2400263 进口申请药品名称企业注册分类受理号盐酸阿来替尼胶囊Roche Registration GmbH2.4JXHS2300109二十碳五烯酸乙酯软胶囊Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd.5.1JXHS2300101塞利尼索片Karyopharm Therapeutics Inc.5.1JXHS2300097布地奈德富马酸福莫特罗吸入气雾剂AstraZeneca Pharmaceuticals LP5.1JXHS2300073苯磺酸美洛加巴林片DAIICHI SANKYO CO., LTD.5.1JXHS2300011苯磺酸美洛加巴林片DAIICHI SANKYO CO., LTD.5.1JXHS2300010注射用培图罗凝血素αNovo Nordisk A/S3.1JXSS2300061注射用培图罗凝血素αNovo Nordisk A/S3.1JXSS2300060Ropeginterferon alfa-2b(P1101)注射液PharmaEssentia Corporation3.1JXSS2300016尘螨变应原舌下片ALK-Abello A/S3.1JXSS2300015左甲状腺素钠片Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A.5.2JYHS2300015左甲状腺素钠片Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A.5.2JYHS2300014左甲状腺素钠片Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A.5.2JYHS2300013左甲状腺素钠片Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A.5.2JYHS2300012盐酸曲恩汀胶囊MSN Laboratories Private Limited5.2JYHS2300011枸橼酸西地那非片Weidar Chemical&Pharmaceutical Co.,Ltd.5.2JYHS2300008磷酸奥司他韦胶囊Amneal Pharmaceuticals of New York LLC5.2JYHS2200060国;JYHS2200060磷酸奥司他韦胶囊Amneal Pharmaceuticals of New York LLC5.2JYHS2200059国;JYHS2200059磷酸奥司他韦胶囊Amneal Pharmaceuticals of New York LLC5.2JYHS2200058国;JYHS2200058草酸艾司西酞普兰口服溶液Hetero Labs Limited5.2JYHS2200021国;JYHS2200021利奈唑胺片Alkem Laboratories Limited5.2JYHS2200018国;JYHS2200018盐酸多柔比星脂质体注射液Dr.Reddy's Laboratories Limited5.2JYHS2200008国;JYHS2200008盐酸多柔比星脂质体注射液Dr.Reddy's Laboratories Limited5.2JYHS2200007国;JYHS2200007磷酸西格列汀片山德士(中国)制药有限公司5.2JYHS2100020国;JYHS2100020磷酸西格列汀片山德士(中国)制药有限公司5.2JYHS2100019国;JYHS2100019磷酸西格列汀片山德士(中国)制药有限公司5.2JYHS2100018国;JYHS2100018他达拉非片Umedica Laboratories Pvt.Ltd.5.2JYHS2100010国;JYHS2100010他达拉非片Umedica Laboratories Pvt.Ltd.5.2JYHS2100011国;JYHS2100011注射用ASP5354Astellas Pharma Global Development, Inc.1JXHL2400095BI 1819479 片Boehringer Ingelheim International GmbH1JXHL2400089BI 1819479 片Boehringer Ingelheim International GmbH1JXHL2400088AZD8205AstraZeneca AB1JXSL2400082AZD2936AstraZeneca AB1JXSL2400081Amlitelimab注射液Scleroderma Research Foundation, Inc.1JXSL2400076Efgartigimod注射液argenx BV2.2JXSL2400080MM09舌下喷雾剂Inmunotek S.L.3.1JXSL2400079 中药相关申请 无 注：橙色字体部分结论为不批准或收到通知件；

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 近年来，以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的GLP-1类药物市场规模持续扩容，将减肥药的热潮推至医学界及投资界的高峰。 目前市场由两大药厂巨头割据，分别是总部设于丹麦的Novo Nordisk（诺和诺德）和美国药厂Eli Lilly（礼来），诺和诺德生产的Wegovy减肥药在2021年获美国FDA批准上市，2023年销售额达313.43亿丹麦克朗（约合45.49亿美元）；礼来的Zepbound减肥药于去年11月获FDA批准上市，今年一季度便创造了5.17亿美元的收入 。其他知名药厂如Pfizer、Merck及Amgen 亦正研发GLP-1减肥药，希望尽快在市场上分分一杯羹。 中国药企也想赶上这波浪潮，据Frost&Sullivan预测，2030年我国GLP-1类药物市场规模将达515亿元，呈快速发展态势。目前，已有两款国产GLP-1减肥药获批上市，分别是仁会生物的贝那鲁肽注射液和华东医药的利拉鲁肽生物类似药，两款药品均于今年7月份获批上市。在中国，有数十种与诺和诺德的司美格鲁肽使用相同机制的药物正在进行临床试验。华东医药，海正药业、爱美客、恒瑞医药等多家企业在减肥药领域布局，奋力抢滩市场，使中国减肥市场一时间轰轰烈烈，本文将对布局减肥药的中国药企进行汇总，以供参考。 减肥药公司主要集中在东部地区，主要分布在北京、上海、广东和江苏。 在生物类似药布局方面，诺和诺德司美格鲁肽核心专利将于2026年过期，国内企业已争相布局。在国内，已经有多家企业进行了司美格鲁肽减重临床实验，其中特瑞药业、翰宇药业减重适应症处于临床I期，石药集团、成都倍特、丽珠集团、九源基因减重适应症均已获批临床，智飞生物减重适应症IND获受理。利拉鲁肽类似物方面，除华东医药相关产品已获批上市之外，九源基因和万邦医药的利拉鲁肽类似物处于临床Ⅲ期阶段。 此外国内药企在减肥药领域主要集中于GLP-1受体激动剂药物的开发，信达生物的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂玛仕度肽减重适应症已在申请上市阶段，预计将于2024年底或2025年初获批上市；石药集团、先为达生物、恒瑞医药的减肥创新药已进入III期临床，有望冲击上市。 来源：生物药大时代整理 1、丽珠医药 丽珠医药集团股份有限公司创建于1985年1月，是集医药产品研发、生产、销售为一体的综合医药集团公司，A+H股上市公司。2023年度，公司营业收入124.3亿元，净利润19.54亿元，研发投入12.35亿元，占营业收入的9.94%。公司聚焦消化道、辅助生殖、精神、肿瘤免疫等领域，形成了完善的产品集群以及覆盖研发全周期的差异化产品管线。 2月5日，据CDE官网显示，丽珠集团新北江制药股份有限公司（以下简称“丽珠医药”）的3.3类新药司美格鲁肽注射液获得临床试验默示许可，适应症为初始身体质量指数值为30kg/m2或以上(肥胖) 或 27kg/m2或以上(超重)且存在至少一种体重相关合并症（如高血压、血脂异常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征）成年患者的慢性体重管理。该产品是国内第3款申报临床的司美格鲁肽生物类似药。本次丽珠医药的司美格鲁肽注射液用于减重的临床试验申请成功获批，将进一步加速其研究进度，有望率先抢占百亿减肥药市场。 2、联邦制药 联邦制药成立于1990年，于2007年在香港上市，股份代号：3933.HK，主要从事药品的研发、生产及销售。历经三十余年发展，联邦制药形成了拥有制剂、原料、生物、动保四大业务板块，九家生产研发实体的综合性制药集团，销售网络覆盖全球，现有员工15000余人。 联邦制药自主研发的UBT251注射液为一款GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂，临床前研究中表现出比礼来GLP-1R/GIPR双靶点激动剂Tirzepatide更强的减重效果。 2023年9月1日，联邦制药UBT251注射液继8月29日获得国家药品监督管理局关于2型糖尿病适应症临床默示许可之后，又获得关于超重或肥胖适应症的临床默示许可，受理号为CXHL2300699。联邦制药为国内首家、全球第二家以化学合成多肽法制备的长效GLP-1（胰高血糖素样肽-1）/GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多 肽）/GCG（胰高血糖素）三激动剂申报临床的企业。 2023年9月26日，联邦制药宣布UBT251的临床试验申请获得FDA批准。 △FDA关于同意UBT251注射液治疗超重及肥胖临床研究的函 3、九源基因 杭州九源基因工程股份有限公司是专业从事重组基因工程药物、骨科器械产品的研发、生产和销售的国家级高新技术企业。公司成立于1993年12月，是浙江省乃至全国较早成立的基因工程制药企业之一。 2024年1月8日，九源基因研发的司美格鲁肽注射液继国内第一家获得降糖适应症临床默示后，又获得减重适应症临床默示许可，拟临床用于成人肥胖/超重患者以及体重超过60kg的12岁以上青少年。该产品为国内第二款获批开展减重相关临床试验的司美格鲁肽生物类似药。在减重产品方面，还有一款胰淀素类似物JY54处于临床前，适应症为肥胖症及超重。 九源基因在GLP-1受体激动剂药物领域已深耕十多年。2016年，在国内第一家获得利拉鲁肽注射液临床批文后，与上市公司华东医药合作进行产业化开发，并已于2023年在国内第一家获得降糖和减重适应症的生产文号。在升级产品司美格鲁肽注射液的开发上也一直处于国内领先地位，本次获得减重新适应症临床默示许可后，公司将尽快组织完成临床研究，争取早日实现国产化替代，为有效遏制国内肥胖/超重人群及其相关并发症的快速增长趋势做出贡献。 4、宸安生物 重庆宸安生物制药有限公司成立于2015年，宸安生物是智睿投资平台投资孵化的一家依托于重组蛋白技术平台的生物制药企业，聚焦糖尿病、肥胖等代谢类疾病领域，已形成梯次分明的 GLP-1 类似药物、胰岛素类似物管线布局。 4月26日，据CDE官网公示，重庆宸安生物制药有限公司（以下简称“宸安生物”）申报的司美格鲁肽注射液临床试验（IND）申请获得受理。据悉，本次申请的适应症为体重管理。这是国内第二款司美格鲁肽仿制药减重适应症申报临床，正常进展的话，2个月后可获准展开临床试验。 重庆智飞于2023年底收购了宸安生物。宸安生物拥有 6 款已进入 临床阶段的候选药物，其中重组利拉鲁肽注射液、德谷胰岛素注射液已完成临床III期，位于申报上市阶段；重组司美格鲁肽注射液已位于临床III期阶段，研发进度处于国内前列。此外，宸安生物布局的 GLP-1/GIP 双靶点受体激动剂、口服司美格鲁肽片等在研管线位于临床前阶段。同时，宸安生物持续建设生产基地以满足产品开发和规模化生产的需求，已建成1个制剂车间和2个原料药车间。 宸安生物在研管线 5、华东医药 华东医药在减肥领域，围绕GLP-1R靶点进行了差异化布局，构筑包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位产品管线，包括利拉鲁肽注射液是国内首个获批肥胖或超重适应症的GLP-1R产品，在研的还包括口服小分子GLP-1R激动剂HDM1002、双靶点激动剂HDM1005及SCO-094、长效三靶点激动剂DR10624等多款产品。 2024年5月31日，华东医药宣布公司全资子公司中美华东旗下的口服小分子GLP-1受体激动剂HDM1002片的“减重适应症”的Ⅱ期临床试验完成全部受试者入组，该研究由复旦大学附属中山医院李小英教授牵头，在全国18家中心开展，旨在评估HDM1002片在超重及肥胖成人受试者中的安全性及有效性。 利拉鲁肽注射液“利鲁平”于2023年3月30日"2型糖尿病"适应症获批；2023年7月4日“肥胖或超重”适应症获批，成为首款国产“减肥针”；DR10624为全球首创的GLP-1R/GCGR/FGF21R长效三重激动剂，于2023年9月在中国获批临床，目前正开展I期单次给药剂量递增研究。华东医药引进GLP-1/GIP双靶点激动剂SCO-094，获得在中国、韩国、澳大利亚等25个国家和地区（不含日本）的独家开发、生产及商业化权益，用于治疗2型糖尿病、肥胖、和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等疾病。 6、石药集团 3月25日，石药集团发布公告，公司开发的司美格鲁肽注射液获国家药品监督管理局批准，可在中国开展用于减少热量饮食和增加体力活动的基础上，对成人超重或肥胖患者的体重管理适应症的临床试验，也是该产品继成人2型糖尿病患者的血糖控制后，获批临床试验的第二个适应症。预期在2025年申报，最快2026年上市。 杂质谱对比研究结果显示，与DNA重组技术制备的司美格鲁肽注射液相比，该产品杂质水平更低，且在2℃-8℃长期储存条件下无新杂质产生。石药集团的司美格鲁肽产品属于中国化药注册分类2.2类，目前全球尚无化学合成的司美格鲁肽产品上市。 此外，石药百克从天境生物引进一款创新型GLP-1受体激动剂TG103。根据Clinicaltrials网站，石药集团已登记一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行3期研究，旨在评估TG103注射液用于非糖尿病超重或肥胖受试者的有效性、安全性、药代动力学特征和免疫原性。5月，一项多中心的Ib期临床研究（NCT04855292）发表在《BMC medicine》期刊上，TG103初步疗效结果显示：12周的体重下降明显，显示出治疗超重和肥胖症的巨大潜力。 同时，公司还布局了司美格鲁肽长效注射液（流体晶剂型）、司美格鲁肽口服片剂以及GLP-1双靶、三靶产品等临床前阶段的产品。 7、鸿运华宁 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司是一家处于临床开发阶段，致力于心血管、代谢系统及癌症等重大疾病领域，具有“全球首创”和“同类最优”潜质的GPCR抗体新药研究、开发、生产与销售的国际化企业。 2023年6月13日，中生制药宣布与鸿运华宁达成合作协议，引进后者GMA106的大中华区权益，鸿运华宁获得最高5700万美元的预付款和里程碑付款等。而中国生物制药则将得到GMA106在大中华区的独家开发和商业化权益，正式进军千亿减重市场。 其重组抗人 GLP-1 受体人源化单克隆抗体（GMA105）注射液在中国超重或肥胖受试者中的Ib/II期临床研究已顺利完成所有受试者入组。 8、众生睿创 RAY1225注射液是广东众生睿创生物科技有限公司开发的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双重受体激动剂，属于化学药品1类。I期临床研究PK结果与替尔泊肽（Tirzepatide）I期临床结果对比显示RAY1225注射液半衰期为替尔泊肽的2倍，同等剂量下暴露量更高，临床上有望实现两周给药一次，为中国乃至全球肥胖、糖尿病病患者等带来具有更低给药频率、更低治疗剂量的创新疗法。 今年2月，众生药业公告，公司控股子公司广东众生睿创生物科技有限公司自主研发的一类创新多肽药物RAY1225注射液用于2型糖尿病患者的Ⅱ期临床试验获得组长单位北京大学人民医院伦理审查批件；用于超重/肥胖患者的Ⅱ期临床试验获得组长单位北京大学人民医院和共同组长单位中山大学孙逸仙纪念医院伦理审查批件。RAY1225注射液两项II期临床试验组长单位伦理批件的获得，标志RAY1225注射液II期临床试验全面启动。 公司管线中还有一款RAY0221产品处于治疗糖尿病、减肥及非酒精性脂肪肝炎的临床前研究中。 9、先为达生物 先为达是一家科学驱动、国际化、临床阶段的生物医药企业，聚焦代谢性疾病领域生物大分子新药开发，致力于开发具有自主知识产权的创新药物，实现产品全球产业化和商业化。公司总部位于杭州，研发和国内注册中心位于北京，并先后在澳大利亚、美国设立全资子公司，分别负责海外临床开发，海外注册申报和BD业务，另外在上海也设有办公室。 研发管线方面，先为达生物专注于代谢疾病疗法的开发，围绕GLP-1靶点，除了开发了多肽类型降糖减肥药XW003和XW004，还开发了小分子XW014，目前已在美国开展Ⅰ期临床，数据未披露。此外，还开发了双靶点组合疗法XW017+XW003，其中XW017是一种新型、长效的GIP肽类似物，针对生物活性和体内稳定性进行了优化，为肥胖症、2型糖尿病和NASH提供更有效的联合疗法。公司现已获得8项临床试验批件，其中2项已快速推进至Ⅲ期临床试验，并提前布局海外临床开发。 10、信达生物 信达生物成立于2011年，致力于开发、生产和销售肿瘤、代谢及心血管、自身免疫、眼科等重大疾病领域的创新药物。通过自主研发大力投入，对外合作共同开发，公司建立了丰富管线，计划于2027年实现约20款产品商业化，预计将达成约200亿产品销售额。 玛仕度肽是信达与礼来共同开发的一款GLP-1R/GCGR双重激动剂，两家公司于2019年达成合作，在中国共同开发和商业化该候选药物。作为一种哺乳动物胃泌酸调节素（OXM）类似物，玛仕度肽除了通过激动GLP-1R促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重外，还可通过激动GCGR增加能量消耗增强减重疗效，同时改善肝脏脂肪代谢。 玛仕度肽已在多项临床研究中展现出优秀的减重和降糖疗效，以及降低腰围、血脂、血压、血尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量，以及改善胰岛素敏感性，带来多重代谢获益。目前，玛仕度肽共有五项III期注册研究，包括GLORY-1（4 mg和6 mg玛仕度肽治疗中国超重或肥胖受试者）、GLORY-2（9 mg玛仕度肽治疗中国肥胖受试者）、DREAMS-1、DREAMS-2和DREAMS-3（玛仕度肽治疗2型糖尿病受试者）。除DREAMS-2研究外，GLORY-1研究已于2024年1月宣布达成主要终点和所有关键次要终点。基于GLORY-1研究结果，2024 年2月，玛仕度肽用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制的NDA获NMPA受理。 11、德睿制药 德睿智药是一家临床阶段、专注于使用人工智能驱动新药研发的科技公司，拥有独创的一站式AI新药研发平台，包括AI药物设计平台Molecule Pro、蛋白质动态模拟和结构预测平台Molecule Dance、基于知识图谱的数据挖掘平台PharmKG。目前，德睿智药是中国管线成熟度较高的AI制药公司之一，已有管线进入临床II期，形成了具有国际竞争力的创新体系。 公司管线中有两款减重药物分别是β-arrestin 2 高选择性 GLP-1受体激动剂MDR-001和一款未公开靶点产品MRANK-111，2023年9月8日，德睿智药宣布MDR-001成功完成肥胖受试者IIa期临床试验的首剂量组给药。 MDR-001是德睿智药借助自研Molecule Pro一站式AI药物发现平台辅助设计的创新药物管线，属于β-arrestin 2 高选择性 GLP-1受体激动剂，既保留了β-arrestin招募带来的胰岛细胞细胞修复和保护功能，又避免了β-arrestin 1招募带来的胰岛素分泌受限和介导的内吞脱敏，与国内外同类临床在研药物相比，具有明显的差异化特性和潜在临床获益。 12、圣诺医药 圣诺医药成立于2007年，是一家RNA疗法生物制药公司，公司研发管线主要聚焦肿瘤、纤维化疾病、病毒性疾病及心血管代谢疾病。 STP705是圣诺医药的核心候选药物，利用双靶向抑制特性和增强的多肽纳米颗粒(PNP)递送，可直接敲低TGF-β1和COX-2基因表达。当前，STP705共有三项相关研究已进入临床阶段，分别针对鳞状细胞原位癌(isSCC)、基底细胞癌(BCC)以及脂肪重塑。 去年11月，圣诺医药公布了siRNA药物STP705用于局部减脂（FFR）的积极临床数据，数据显示该药物局部皮肤反应发生率低、且具有脂肪细胞破坏活性。STP705耐受性及安全性良好，并且具有脂肪细胞破坏活性。其中STP705良好的安全性表现在极少出现局部皮肤反应（LSR），而该反应是目前在市注射减脂药物存在的主要问题。 13、博瑞医药 博瑞生物医药是一家聚焦于首仿、难仿、特色原料药、复杂制剂和原创性新药，持续打造高技术壁垒，逐步建立起原料药与制剂一体，仿制药与创新药结合，国际市场与国内市场并重的业务体系，致力于满足全球患者未被满足的临床需求的企业。 据2023年报显示，博瑞医药推进的创新药项目有4个，分别为BGM0504、BGC0228、PSMA-0057和BGC1201，且涉及时下最火的ADC、GLP-1和核药三大热点。 BGM0504注射液是公司自主研发的GLP-1（胰高血糖素样肽1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体双重激动剂，可激动GIP和GLP-1下游通路，产生控制血糖、减重和治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等生物学效应，展现多种代谢疾病治疗潜力。目前，BGM0504注射液减重和2型糖尿病治疗两项适应症已获得Ⅱ期临床试验伦理批件，2型糖尿病治疗及减重适应症的Ⅱ期临床进展正常已开始入组。 14、民为生物 上海民为生物技术有限公司创建于2021年，位于创新生物药及器械研发公司林立的上海浦东新区周浦医学园区。公司专注于前沿"多核心大分子生物药"创新以及平台开发，打造具有全球竞争力的创新药。实验室在2021年7月投入使用后，研发人员全力推进创新药物开发，2022年9月即递交第一个药物MWN101的pre-IND申请，创造了创新生物药开发的超光速记录。 MWN101是国产首款GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白，从机制来看属于全球第5款申报临床的GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂。近日，民为生物在在药物临床试验登记与公示平台登记了一项MWN101治疗非糖尿病的超重或肥胖患者的II期临床研究。 15、诺泰生物 诺泰生物聚焦多肽药物及小分子生产与研发，形成自主选择产品和定制产品及技术服务双轮驱动的发展格局。公司服务的终端药品涵盖艾滋病、脊髓炎、肿瘤、糖尿病、抗病毒、心血管疾病等多个重大疾病治疗领域。 在创新药研发方面，公司自主研发的GLP-1受体激动剂抗糖尿病和减肥一类多肽新药SPN009在2022年7月已取得临床试验批准通知书。SPN0103-009注射液拟用于治疗2型糖尿病和肥胖症，并最终拓展到目前还没有药物的非酒精性脂肪肝（NASH）和阿尔茨海默症。该药是一种新型、长效的GLP-1肽类似物，经过优化，可提高其稳定性、生产成本效益，允许每周给药一次。 诺泰生物另一款GLP-1/GIP双靶点创新药，SPN007，专利技术所有权在2022年9月以2000万元价格以无形资产增资的形式完成对外合作。 16、恒瑞医药 恒瑞医药已有3款产品减重适应症进入临床阶段。 诺利糖肽为恒瑞医药开发的利拉鲁肽的衍生物，一天注射一次，与目前已上市的GLP-1受体激动剂利拉鲁肽等相比，诺利糖肽不良反应发生率低。根据药融云中国临床试验数据库显示，诺利糖肽已经完成了肥胖和2型糖尿病的2期临床，三期试验开展在即。 HRS-7535是一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂，目前全球范围内尚无口服小分子GLP-1药物上市。恒瑞医药已经获得CDE批准开展用于减重适应证的二期临床试验。据2023年6月第83届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上公开的数据，HRS-7535在单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）的临床试验中显示出良好的安全性、药代动力学和药效学特性，受试者体重有明显下降。 HRS9531是一款GLP-1R/GIPR双重激动剂，用于治疗肥胖的多中心、随机、双盲III期临床研究（NCT06396429；HRS9531-301）已经启动。该研究计划招募540例受试者，预计于2025年7月结束。HRS9531是恒瑞现有唯一进入III期临床的减重疗法，显示出恒瑞将减重适应症作为了HRS9531的优先开发方向。 该研究旨在评估HRS9531对比安慰剂在超重或肥胖受试者中持续48周的有效性和安全性，计划招募540例受试者。试验预计将于5月20日开始，于2025年7月30日结束。 17、信立泰 2022年8月16日，信立泰宣布收到国家药品监督管理局核准签发的《临床试验批准通知书》，同意SAL0112片开展成人肥胖患者或超重患者的体重管理适应症I期临床试验。 SAL0112片为胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）的口服小分子偏向激动剂，为信立泰自主研发的创新药，目标适应症包括2型糖尿病（T2DM）、成人肥胖患者或超重患者的体重管理。其中，T2DM适应症已于8月初获得I期临床许可。 还有一款GLP1R/GCGR双靶激动剂SAL0125，目标适应症为II型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)处于临床前阶段。 18、硕迪生物 6月3日，硕迪生物（Structure Therapeutics）宣布，小分子GLP-1受体激动剂GSBR-1290治疗肥胖症的IIa期研究以及胶囊和片剂PK研究均取得了积极结果。在每日重复给药至120mg后，GSBR-1290表现出良好的安全性和耐受性。与其他GLP-1类药物一样，GSBR-1290最常见的两种不良事件就是恶心和呕吐。 基于该研究结果，Structure Therapeutics计划于今年Q4启动为期36周的IIb期肥胖研究，入组约300例受试者，并且使用GSBR-1290片剂配方。而受此消息影响，Structure Therapeutics股价上涨近55%。 19、甘李药业 甘李药业股份有限公司(603087.SH)成立于1998年6月17日，总部位于北京市通州区，为胰岛素龙头企业，2020年6月29日于上海证交所上市。 2023年9月20日，甘李药业申报的口服版GZR18的临床试验申请获得NMPA受理。GZR18为甘李药业自主研发的每周一次长效GLP-1R受体激动剂肽类药物，目前处于Ⅱ期临床阶段。2023年8月16日，甘李药业宣布公司自主研发的长效GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）新药 GZR18分别完成适应症为成人2型糖尿病（T2DM）和肥胖/超重的两项中国Ⅱb期临床研究的首例受试者给药。 20、质肽生物 质肽生物是一家处于临床开发阶段的生物创新药公司，致力于开发治疗慢性代谢性疾病（如糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等）创新生物药，目前质肽生物管线中有5个在研产品。 ZT002 是一种新型超长效GLP-1受体激动剂，主要治疗糖尿病和肥胖。经过优化的 ZT002 分子拥有超长的半衰期，有希望实现每月仅需注射1次。在保持优异的降糖、减重效果的同时，极大地提高了患者的依从性。2023年4月，ZT002用于“成人肥胖或者超重患者的减重治疗”的临床申请获CDE批准。 临床前代号为“QL1005”  (ZT007注射液)的融合蛋白分子通过多肽连接体融合了GLP-1和GDF15类似物，并结合脂肪酸链修饰从而延长其在体内的半衰期。动物试验表明，QL1005融合蛋白分子在肥胖小鼠模型中可以剂量依赖性地降低体重、食物摄入量、空腹血糖和血浆甘油三酯，药效作用显著优于单靶点司美格鲁肽或长效GDF15。 此外公司还在开发三款药物ZT001即司美格鲁肽，是一种长效GLP-1类似物，主要治疗糖尿病和肥胖症，以及新型长效双靶点激动剂ZT003注射剂和ZT006片剂。 总结 随着多靶点药物的陆续上市，根据摩根士丹利研究预测，肥胖治疗有望成为全球前12大疗法，全球减重药市场规模有望增至2030年的540亿美元，2024年至2030年的CAGR为35%。根据机构发布的研报，截至2023年8月，共有106个GLP-1类减肥新药的临床试验项目，中国企业有43个，占比约40%。整体来看，国产减肥药的研发正呈现出多元化和创新性的特点，未来有望为全球患者提供新的治疗思路和管理方案。 参考资料：各公司官网