Huazhong University of Science & Technology

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 CD8+ T 细胞的耗竭是抗肿瘤免疫的关键阻碍，当前研究集中于肿瘤微环境对 CD8+ T 细胞的调控，而忽视了 CD8+ T  细胞自身因素。不同肿瘤的微环境存在巨大差异， CD8+ T 细胞无一例外进入耗竭状态，这暗示除了外在环境因素，尚可能存在驱动 CD8+ T  细胞耗竭的内在因素。 因此，筛选在不同类型的肿瘤中普遍存在的 CD8+ T 细胞耗竭机制及潜在的驱动因素，可为同时靶向治疗不同肿瘤提供可能。 2025 年 1 月 13 日，清华大学江鹏、 武汉科技大学祝海川、北京大学李程、张泽民等人在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：ETV7 limits the antiviral and anti-tumor efficacy of CD8+ T cells by diverting their fate towards exhaustion 的研究论文。 研究团队从 21 种肿瘤病人中筛选到小鼠中缺失而人类具有的转录因子 ETV7，是驱动CD8+ T细胞命运向耗竭转化的核心，且广泛存在不同肿瘤中。临床前免疫治疗研究发现，靶向 ETV7 显著增强 CAR-T 细胞的抗实体瘤治疗效果。 为了筛选在临床病人中广泛存在的免疫逃逸的关键因素，研究团队使用 21 种肿瘤病人的单细胞转录组数据与 ATAC-seq 数据进行多组学分析，并通过功能性筛选，鉴定到 ETV7 是一个全新促进 CD8+ T 细胞终末分化的转录因子。进一步功能研究发现， ETV7 的表达通过促进 CD8+ T 细胞的耗竭，抑制其杀伤肿瘤和清除病毒的能力。 机制研究发现，在 CD8+ T 细胞分化过程中，ETV7 作为中心调控因子，逐渐增强与耗竭基因（CTLA4、TOX等七个基因）和记忆基因（TCF7等4个基因）的结合与转录调控，通过结合和调控多个经典T细胞耗竭相关基因（CTLA4、TOX等七个基因）和记忆基因（TCF7等4个基因），将 CD8+ T 细胞的命运从记忆转化为终末耗竭，说明 ETV7 可能是人 CD8+ T 细胞耗竭命运决定的中心调控因子（master regulator）。进一步将该研究应用于临床前实验中发现，在 CAR-T 治疗实体瘤模型中，敲低 ETV7 的表达能够显著抑制 CAR-T 细胞耗竭，增强 CAR-T 杀伤肿瘤的功能，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略和筛选靶标。 肿瘤病人单细胞多组学与筛选鉴定到 ETV7 是调控 CD8+ T 细胞命运的转录焦点，促进 CD8+ T 细胞的终末分化（耗竭）与功能缺失。靶向 ETV7 有效增强 CAR-T 杀伤实体瘤的效率。 程洁（现为华中科技大学同济医学院独立PI）、清华大学2021级研究生肖一峰、北京大学彭婷、武汉科技大学张子健和华中科技大学秦铀为论文共同第一作者。江鹏、祝海川、李程、张泽民为论文共同通讯作者。 论文链接： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s43018-024-00892-0 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

本文转自华中科技大学公共卫生学院公众号 大会概要 2025年1月11日至12日，代谢、表观遗传与人群健康研讨会暨第三届华中科技大学同济医学院公卫研究生论坛于华中科技大学同济报告厅成功举办。本次论坛由华中科技大学同济医学院公共卫生学院携手广西医科大学公共卫生学院联合主办，并得到了因美纳（Illumina）公司与博淼生物科技（北京）有限公司的大力支持。论坛围绕“代谢与表观遗传在健康与疾病中的角色”这一核心主题，深入探讨代谢组学与表观遗传组学在队列人群健康与疾病研究的关键议题，旨在促进其在环境流行病学及分子病因学领域的深度应用与创新发展，为相关领域学术研究注入新活力。 与会专家合影  开 幕 式  1月11日上午，论坛在热烈氛围中正式开幕。华中科技大学同济医学院公共卫生学院院长潘安发表致辞，对参会嘉宾表示热烈欢迎和诚挚感谢。据悉，自去年11月论坛筹备启动以来，广受各界关注。稿件征集阶段共接收来自37所高校的128份投稿，覆盖多个专业范畴，彰显了高校学生的高度热情与积极参与。经严格评审，最终37篇高质量论文成功入选。 当日，12位公共卫生领域的领军学者登台，带来前沿进展、学术成果交流碰撞的学术盛宴，分享了公共卫生与健康治理领域的最新洞见，令听众获益良多。 潘安院长为大会致辞 大会现场  专家报告环节  专家报告 01 上午场 上午场研讨会汇聚了五位公共卫生与医学领域的顶尖专家。陆军军医大学曹佳教授从暴露组学的新视角出发，探讨了睡眠行为和生物节律对男性生殖健康的影响，揭示了睡眠时长与精液质量的倒U型关系，以及昼夜节律紊乱对精子数量的负面影响，为男性生殖健康研究开辟了新路径。中山大学陈雯教授则针对全球化学物管控难题，提出了利用肠道类器官作为评估工具的创新方法，以更精准地反映化学物质毒性，并探讨了其在致癌物筛查中的应用潜力。广州医科大学蒋义国教授深入探讨了环境有害暴露对机体损伤的非编码RNA机制，揭示了非编码RNA与DNA损伤的相互作用，并展望了非编码RNA在毒理学检测和健康风险评估中的应用前景。天津医科大学张涛教授系统汇报了代谢组流行病学的研究设计与应用，强调了代谢组学在揭示代谢物与疾病关联中的重要作用，并展望了代谢组学的未来应用方向。此外，博淼生物吴泽明博士聚焦队列人群代谢组的精准检测，介绍了非靶向与靶向代谢组学两大策略，为代谢组学研究提供了可靠的技术支持。 02 下午场 下午场的研讨同样精彩，七位专家带来了各自领域的最新研究成果。南京医科大学杜牧龙教授聚焦于中国人群血浆代谢基因组及结直肠癌标志物的研究，旨在通过精准识别关键决定因素，为结直肠癌的防控提供新的策略。复旦大学贾天野教授则报告了关于DNA甲基化稳定纵向变化图谱的研究，为解决青少年精神健康问题中的DNA甲基化研究难题提供了新的思路和方法。复旦大学丁凤菲研究员介绍了多元素认知行为干预对改善主客观压力指标的作用，其研究结果显示，认知行为疗法（CBT）在改善压力指标方面效果显著，尤其是在高学历男性医生群体中。深圳湾实验室李磊教授围绕基于群体多组学数据的计算建模，解析了疾病易感机理，为复杂疾病的理解和治疗提供了新的视角和策略。浙江大学李雪教授在炎症性肠病（IBD）研究领域取得重要进展，她阐述了膳食营养调控肠道微生态影响IBD的机制，为肠道疾病的防治提供了新的方向和启示。安徽医科大学徐德祥教授的专题汇报强调了生命早期环境暴露对健康和疾病发育起源学说的重要性，他指出孕期及父代环境暴露是成年期慢性疾病的关键危险因素，并呼吁对环境暴露与疾病关联等方面进行深入研究。最后，因美纳公司殷晓燕经理以表观遗传标记的新时代为主题，介绍了MSA芯片在精准流行病学研究中的应用，为甲基化检测提供了可靠、高效和经济的筛查手段，为大规模人群研究和个性化医学提供了更多可能。  研究生汇报环节  12日，来自全国高校的入围者们充分展示了自己的研究成果。研究主题丰富多样，包括轮班工作与感染、医保对老年贫困影响等，它们与衰老预测、基疾病预测、肥胖心血管病、母体健康生殖、内分泌干扰物与代谢病、基因心血管指标等多领域相互关联。例如，慢性病共病研究关乎衰老，轮班工作可能影响心血管病，医保政策与母体健康及贫困相关，环境因素或涉内分泌与代谢等。这些研究为公共卫生和健康领域提供多元视角与思路，助力推动其发展与井步，改善人们健康与生活质量。 学生报告 本次论坛有幸邀请到15位在公共卫生领域造诣深厚的学者担任评委与点评专家。他们凭借敏锐的学术眼光和丰富的经验，对同学们的报告进行了全面且深入的点评。针对研究中的重点与难点，专家们与师生展开了热烈的探讨，分享独到见解与前沿理念。他们的指导，为现场师生指明了公共卫生领域的前沿方向，帮助大家拓宽了研究视野，提供了开展相关学科研究的创新方法与思路，让在场的每一位师生都收获颇丰。 专家点评  圆满落幕  12日下午，论坛活动逐渐步入尾声，然而现场的气氛却达到了高潮。经过专家评委们严谨公正的匿名打分，本次论坛的优秀成果脱颖而出，最终评选出一等奖5名、二等奖7名、三等奖8名。当获奖名单公布的那一刻，全场掌声雷动，获奖者们怀着激动与自豪，依次上台领取荣誉证书。 颁奖现场 获奖者们接受表彰后，代谢、表观遗传与人群健康研讨会暨第三届华中科技大学同济公卫研究生论坛缓缓落下了帷幕。然而，专家学者们的精彩报告、研究生们的创新思维以及现场热烈的学术讨论，将成为推动公共卫生领域研究不断前行的宝贵财富。在全球公共卫生事业迈向高质量发展的时代背景下，论坛的成功举办，不仅有力地推动了国内外公共卫生与人类健康领域的学术研究，更为各参会院校公共卫生专业的研究生们创造了难得的学习机遇。通过此次论坛，同学们拓宽了学术视野，获得了宝贵的锻炼与交流机会，为成长为公共卫生领域的国际化优秀人才奠定了坚实基础。 结语 最后，我们衷心感谢所有参与和支持本次论坛的专家学者、研究生以及工作人员。你们的智慧与汗水，共同铸就了这场学术交流的盛宴。同时，我们也期待在未来的日子里，能够有更多这样的机会，让公共卫生领域的同仁们相聚一堂，共谋发展，携手为提升全球人群健康水平贡献我们的智慧与力量。 .

点击 蓝字 关注我们 Abiosciences CD8+ T细胞的耗竭是抗肿瘤免疫的关键阻碍，当前研究集中于肿瘤微环境对CD8+ T细胞的调控，而忽视了CD8+ T细胞自身因素。不同肿瘤的微环境存在巨大差异， CD8+ T细胞无一例外进入耗竭状态，这暗示除了外在环境因素，尚可能存在驱动CD8+ T细胞耗竭的内在因素。因此，筛选在不同类型的肿瘤中普遍存在的CD8+ T细胞耗竭机制及潜在的驱动因素，可为同时靶向治疗不同肿瘤提供可能。 2025年1月13日，清华大学生命学院江鹏课题组与武汉科技大学祝海川课题组、北京大学张泽民课题组和李程组合作，在Nature Cancer期刊以长文的形式发表了题为“ETV7 limits the antiviral and anti-tumor efficacy of CD8+ T cells by diverting their fate towards exhaustion（ETV7通过促进CD8+ T细胞命运向耗竭的转化，限制CD8+ T细胞抗病毒和抗肿瘤的功能）的研究论文。作者从21种肿瘤病人中筛选到小鼠中缺失而人具有的转录因子ETV7，是驱动CD8+ T细胞命运向耗竭转化的核心，且广泛存在不同肿瘤中。临床前免疫治疗研究发现，靶向ETV7显著增强CAR-T细胞的抗实体瘤的治疗效果。 为了筛选在临床病人中广泛存在的免疫逃逸的关键因素，作者使用21种肿瘤病人的单细胞转录组数据与ATAC-seq数据进行多组学分析，并通过功能性筛选，鉴定到ETV7为全新促进CD8+ T细胞终末分化的转录因子。进一步功能研究发现，ETV7的表达通过促进CD8+ T细胞的耗竭，抑制其杀伤肿瘤和清除病毒的能力。 机制研究发现，在CD8+ T细胞分化过程中，ETV7作为中心调控因子，逐渐增强与耗竭基因（CTLA4、TOX等七个基因）和记忆基因（TCF7等4个基因）的结合与转录调控，通过结合和调控多个经典T细胞耗竭相关基因（CTLA4、TOX等七个基因）和记忆基因（TCF7等4个基因），将CD8+ T细胞的命运从记忆转化为终末耗竭，说明ETV7可能是人CD8+ T细胞耗竭命运决定的中心调控因子（master regulator）。进一步将该研究应用于临床前实验中发现，在CAR-T治疗实体瘤模型中，敲低ETV7的表达能够显著抑制CAR-T细胞耗竭，增强CAR-T杀伤肿瘤的功能，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略和筛选靶标。 清华大学江鹏团队博士后程洁（现为华中科技大学同济医学院独立PI）、清华大学2021级研究生肖一峰、北京大学彭婷博士、武汉科技大学张子健博士和华中科技大学秦铀副教授为本文的共同第一作者。清华大学生命学院江鹏副教授、武汉科技大学祝海川副教授、北京大学张泽民教授以及李程教授为本文的共同通讯作者。 图1. 肿瘤病人单细胞多组学与筛选鉴定到ETV7作为调控CD8+ T细胞命运的转录焦点，促进CD8+ T细胞的终末分化（耗竭）与功能缺失。靶向ETV7有效增强CAR-T杀伤实体瘤的效率。 论文链接：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s43018-024-00892-0 新闻稿链接：https://mp.weixin.qq.com/s/erYb9zddl9-BuFpnU_uUIA 张泽民，北京大学生物医学前沿创新中心主任，北京大学生命科学学院终身讲席教授，北大-清华生命科学联合中心高级研究员，长江学者，中国科学院院士。张泽民博士的学术经历包括南开大学、CUSBEA项目（中美生物化学联合招生项目）、美国宾夕法尼亚州立大学和加州大学旧金山分校。在2014年加入北大以前就任基因泰克/罗氏公司（Genentech/Roche）16余年，负责生物信息学和癌症基因组学研究，挖掘抗癌靶点。张泽民课题组致力于用前沿的生物信息和基因组学来解决癌症生物学中的核心问题，专注于研究肿瘤微环境的底层特征，发现了肿瘤在微环境水平的异质性和潜在规律，推进其在药物疗效预测和靶点发现中的应用。张泽民课题组的研究成果曾获得北京市自然科学一等奖、中国生命科学十大进展、中国生物信息十大进展（多次）。他也是几个国际顶尖杂志的编委，包括Cell, Cancer Cell, Cancer Discovery和Cell Research。 张泽民课题组目前主要的研究方向包括：（1）研究肿瘤微环境特别是肿瘤浸润免疫细胞的精确组成、相互作用以及功能状态，并鉴定影响这些细胞功能的调控基因；（2）研究肿瘤微环境的异质性、及其对癌症病人治疗的影响；（3）开发原创的生物信息学工具和数据库，来进行大数据的整合、分析和可视化。 本文来源：北京大学生物医学前沿创新中心 百奥智汇一站式解决方案 关于百奥智汇 百奥智汇成立于2018年，是一家拥有全球视野的生命科学技术公司，致力于将单细胞机理研究平台和生物信息学大数据/AI平台充分应用于癌症等重大人类疾病的诊断和治疗中，充分利用自身强大的科研能力、自有平台和数据，创建人类疾病的精准细胞图谱，寻找具突破性的疾病诊断和治疗靶标、开发颠覆性的治疗方法。 欲了解更多关于百奥智汇的信息或服务，可通过下方的通讯方式联系我们。