Avistone Biotechnology Co., Ltd.

2018 年 11 月，61岁的张大爷因为咳嗽加重去医院进行详细的检查，被确诊为非小细胞肺癌--IV 期（T4N2M1a）并且已经扩散到了大脑，幸运的是，他的基因检测存在EGFR 19 外显子缺失（EGFR经典突变）。因此，他吃了2代靶向药埃克替尼后效果很好，获得部分缓解 (PR)。 直到2021年3月，他的复查结果显示肺部和肝脏都出现了新的肿瘤，第二次的基因检测结果也显示出现了耐药突变，于是张大爷换上了3代靶向药阿美替尼，不幸的是，只缓解了短短4个月，病情就出现了快速进展，肝转移灶增大，肝肿瘤数量增加。 张大爷做了第三次的基因检测，显示狡猾的肿瘤又出现了新的耐药突变EGFR cis -C797S 突变，但是针对3代药物耐药的4代靶向药都还没上市。幸运的是，当时国内有一项临床试验，正在评估一款国研PD-1（信迪利单抗）联合方案治疗EGFR靶向耐药病情进展的肺癌患者的疗效和安全性，张大爷顺利的入组了。 接受治疗后，张大爷的病灶控制稳定，截至文献发表时，张大爷已经靠着信迪利单抗联合的治疗方案获得了超过15个月的无进展生存期 (PFS) ！ 越来越多的新方案为耐药患者点亮新的希望！ 在中国人群中，EGFR突变是最常见的突变类型，约40%的患者携带这一突变类型，随着一代/二代/三代靶向药物的临床应用，患者总体生存时间从最初令人扼腕的12个月生存期，逐步延长至令人鼓舞的22个月，乃至更长的38个月，而在部分前沿研究中，患者的整体生存时间更是突破性地跨越了4年的里程碑。其中，三代明星靶向药奥希替尼功不可没！ 然而，无论什么方案，不可避免的耐药通常在9-12个月出现，也成为肺癌病友面临的新的生存考验，众多病友迫切等待破解耐药的“续命”方案！ 好消息是，近两年，众多备受关注的4代靶向药，新型ADC药物，免疫联合疗法等取得了众多突破，给耐药陷入绝境的患者重新点燃希望！疾病控制率可高达100%！多款4代靶向药，抗体偶联药物，免疫联合方案纷纷出炉...2024，奥希替尼耐药的患者将有更多治疗选择！ （注：不想看数据的病友可以直接提交资料至医学部申请新药方案） 一、疾病控制率超90%！免疫双抗AK112率先冲破耐药瓶颈 依沃西单抗注射液（AK112）是一款国研的新型PD-1/VEGF双特异性抗体，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。这种独特的“肿瘤免疫+抗血管生成”双靶点协同抗肿瘤的作用机制，为耐药的非小细胞肺癌患者带来新的希望。 好消息是，2024年5月，依沃西单抗注射液（商品名：依达方）上市，适应症为联合培美曲塞和卡铂，用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 2024年3月，康方生物在欧洲肺癌大会（ELCC）更新了依沃西联合化疗一线治疗晚期NSCLC的2期临床研究更新数据。其中，①在初治的EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌患者中，鳞状非小细胞肺癌患者的客观缓解率(ORR)为 77.8% ，疾病控制率(DCR)高达 100% ；②在EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中，ORR为 68.4% ，DCR为 94.7% 。 新药申请 好消息 依沃西单抗注射液（AK112） 目前在国内多中心开展临床试验，招募EGFR耐药的肺癌患者，想申请的病友可以提交资料至全球肿瘤医生网医学部 （4006667998） 进行评估。 二、疾病控制率高达100%！EGFR+耐药有救了，新型NK免疫疗法点亮希望！ SNK01疗法是美国NKGen公司基于自然杀手（NK）细胞开发的免疫疗法。这种新型的自体NK细胞疗法，具有更强的抗癌效果，已发现对几类肺癌细胞系具有杀伤作用。 在2023的ASCO 大会上，自体自然杀伤（NK）细胞疗法SNK01与西妥昔单抗联合的全新方案， 又给EGFR靶向治疗失败的肺癌患者带来全新生机！ I/IIa 期临床试验：NK细胞联合方案疾病控制率高达100% 这项研究共纳入了12 名既往EGFR靶向治疗失败的EGFR+非小细胞肺癌患者，接受SNK01 与吉西他滨/卡铂 (n=6) 或吉西他滨/卡铂/西妥昔单抗 (n=6) 的联合治疗。 结果显示：客观反应率为 25% (3/12)，疾病控制率 (DCR) 高达 100% ，其中 3/12 名患者出现部分反应 (25%)，9/12 名患者病情稳定 (75%)。这意味着 所有EGFR靶向治疗失败的患者接受NK细胞联合方案后，靶病灶出现了不同程度的缩小或控制稳定 ！ 研究人员兴奋的说，“这项研究的结果很有希望，值得进一步评估。SNK01 的潜在治疗益处令人感到兴奋，特别是对于不断增长的难治性癌症患者群体。” 三、明星ADC冲破耐药，HER3-DXd疾病控制率超70%！ HER3-DXd（U3-1402）是日本第一三共制药公司研发的Her3抗体偶联体药物，主要的治疗机理是通过U3-1402与Her3蛋白结合，然后将携带的治疗性药物送入肿瘤细胞内，以杀死肿瘤细胞。 U3-1402这款药物可以解决多种耐药机制，包含EGFR基因的C797S突变、MET基因扩增、HER2蛋白突变、BRAF基因和PIK3CA基因突变所导致的耐药，最重要的是也不需要管什么基因突变导致的耐药，U3-1402都可能起作用。 临床数据： HER3-DXd（U3-1402）代号为HERTHENA-Lung01的临床试验更新数据显示，纳入的患者共有225例，均已经接受过EGFR抑制剂治疗以及铂类化疗，其中，209例患者（93%）已经接受过了第三代EGFR抑制剂治疗及铂类化疗。在这部分患者当中，HER3-DXd的整体缓解率仍然达到了29.2%，疾病控制率达到72.7%！患者的中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为11.9个月。 这对于平均经过了4线以上治疗后耐药的患者而言是非常难能可贵的。除了疗效优异，安全性也可控。 新药申请 好消息 HER3-DXd（U3-1402） 目前在国内多中心开展临床试验，招募EGFR耐药的肺癌患者，想申请的病友可以提交资料至全球肿瘤医生网医学部进行评估。 四、耐药后超60%患者显著缓解！全球首款EGFR+HER3双靶点ADC疗效卓越 BL-B01D1是中国百利药业自主开发的全球首个靶向EGFR和HER3双靶点的ADC，其中HER3更是已经被验证有用于治疗EGFR抑制剂耐药患者的潜力。 2023年ASCO大会上报道了BL-B01D1治疗实体瘤的I期临床研究数据，其中38例经治EGFR突变非小细胞肺癌患者，全部接受过靶向治疗，其中89%为3代靶向药（奥希替尼、阿美替尼等），这些经治的EGFR突变患者客观缓解率（ORR）高达63.2%，疾病控制率高达89.5%。 五、肺癌第4代靶向药BBT-176公布更新研究数据！ BBT-176 是一种广谱、高效的第 4代EGFR 靶向药，对包括 T790M 和 C797S 在内的致敏和治疗出现的 EGFR 突变具有增强的活性。此前的临床数据数据显示，这款药物在多名患者中观察到有希望的早期疗效信号，包括那些携带EGFR C797S 三重突变的患者，无论是针对获得性耐药还是早期治疗，都有可能治疗或预防脑转移。 2023年世界肺癌大会（WCLC）上公布了备受肺癌病友们期待的4代靶向药BBT-176的更新数据。 截至 2023 年 3 月 29 日，已有 44 名既往接受过至少一种 EGFR靶向 治疗的EGFR突变患者患者（19 名来自 BID 队列的患者）接受了 BBT-176 治疗。 结果显示： 11 名患者的血浆中检测到EGFR三重突变基因（外显子 19 del/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S），目前显示出早期功效信号。 研究人员说“我们相信 BBT-176有潜力成为广谱第四代 EGFR TKI，并有能力通过组合进一步增强治疗。 六、近50%患者肿瘤明显缩小！新药物组合成功打破EGFR耐药困境！ 奥希替尼耐药后，大部分重新进行基因检测的患者会发现自己出现了一种新的耐药突变--MET过表达和/或扩增。研究发现，这是对奥希替尼最常见的耐药机制之一，目前还没有获批的靶向药。 奥希替尼联合赛沃替尼 的全新药物组合方案突破了这一耐药瓶颈。 在一项研究中，所有肺癌患者在接受奥希替尼治疗后出现疾病进展，其中62%患者的肿瘤伴有MET过表达和/或扩增，超过三分之一（34%）的患者为MET高表达。 截至2021年8月，在MET高水平表达的耐药患者中，组合疗法的客观缓解率高达（ORR）49%，其中未接受过化疗的患者客观缓解率高达（ORR）52%。这意味着，近一半的患者在接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗后，病灶缩小了30%以上，甚至消失！详细疗效数据请见下表： 此外，值得病友们振奋的是，分别作用于MET和EGFR靶点的两款国研高选择性激酶抑制剂伯瑞替尼和PLB1004也开启了联合用药研究，目前国内多家中心已启动招募EGFR抑制剂治疗后由于MET扩增而复发的晚期非小细胞肺癌患者！ 七、“续命”疗法阿米万他单抗联合化疗申请上市！ 近日，肺癌EGFR靶点的“明星”靶向药阿米万他单抗（amivantamab-vmjw ，Rybrevant) 向FDA提交了新适应症的上市申请，寻求阿米万他单抗与铂类化疗联合用于治疗携带 EGFR 外显子 19 缺失的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的批准。这意味着，如果一切顺利，让病友们苦苦等待的破解奥希耐药的首款“续命”新方案有望获批！ 阿米万他单抗是一种新型的EGFR-MET双特异性抗体，靶向激活和耐药的EGFR和MET突变和扩增。此次提交上市申请是基于代号为MARIPOSA-2 的全球试验，入组的患者都是奥希替尼耐药的EGFR外显子 19 缺失或 L858R 突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 2023 年 ESMO 大会上公布的最新研究结果显示： 与单独化疗相比，阿米万他单抗联合化疗，以及阿米万他单抗联合拉泽替尼 (Leclaza) 和化疗，显著改善了无进展生存期 (PFS)。 与单独化疗相比，化疗中添加阿米万他单抗和拉泽替尼可使进展或死亡风险降低 56% ； 与单独化疗相比，在化疗中添加阿米万他可使进展或死亡风险降低 52% 。 3大新药启动临床招募，EGFR耐药患者迎来曙光 除了上面的7款新疗法，全球还有多款药物在克服奥希替尼耐药上展现出巨大潜力！ 国内也正在开展多项临床研究并已有大量患者通过全球肿瘤医生网成功入组接受治疗，目前仍可申请。 01 Ifebemtinib（IN10018） 药品名称： 甲磺酸哆希替尼片 作用靶点： EGFR 研发公司： 应世生物 药物介绍： 是一种高效、高选择性的FAK抑制剂。IN10018早期临床数据显示了其良好的安全性和多癌种有效性。最新研究成果表明IN10018有望通过克服肿瘤基质纤维化屏障和调节肿瘤免疫抑制性微环境，实现突破肿瘤防御机制，有效克服耐药和转移，成为多种治疗方案的基石分子。 适应症： EGFR突变肺癌 入组条件（部分）： 1.有EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变，包括Ex19del或L858R。除外EGFR-TKI敏感突变，可合并其他EGFR突变类型如T790M等。 2.既往经三代EGFR-TKI治疗进展，并接受过1-2线化疗（需至少包括 1线含铂化疗），且化疗进展或不耐受的NSCLC受试者. 02 SKB264 药品名称： SKB264 作用靶点： EGFR 研发公司： 科伦博泰生物 药物介绍： 注射用SKB264是靶向人滋养层细胞表面抗原2（TROP-2，在多种上皮来源肿瘤中高表达）的抗体偶联药物（ADC）药物，其偶联方式和毒素小分子具有自主知识产权，拟用于恶性实体瘤的治疗。早期临床研究结果显示了SKB264在转移性实体瘤患者中良好的耐受性、安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。 适应症： EGFR突变肺癌 入组条件（部分）： 1.经肿瘤组织学或细胞学或血液学证实存在EGFR敏感突变；2.既往接受过EGFR-TKI治疗且治疗失败；3.既往接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的至少一种含铂化疗失败。 03 PLB1004+伯瑞替尼 药品名称： 安达替尼（PLB1004）+伯瑞替尼 作用靶点： c-Met过表达 研发公司： 鞍石生物 适应症： EGFR-TKI治疗失败后伴c-Met过表达或c-Met扩增 招募信息（部分）： 经组织学或细胞学确诊的，经临床诊断为不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）、转移性或复发性（IV期）NSCLC的患者； 既往未接受过针对晚期/转移性疾病的任何系统性抗肿瘤治疗； 携带与EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变（包括外显子19缺失和外显子21 L858R突变）； 经中心实验室确认c-Met过表达：通过IHC检测，组织样本≥50%肿瘤细胞的染色强度3+； 经影像评估，有可测量病灶(肿瘤大于10mm或淋巴结大于15mm) 随着这些新药、新治疗方法的研发，癌症的治愈率与癌症患者的生存期均优于以往。国内的患者有机会选择更好的治疗方法，获得更好的治疗结局。 参考资料： 1.https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2024.1298389/full 2. Souria JC, et al. New Engl J Med. 2018;378:113-125. 3. Ramalingam SS, et al. J Thorac Oncol. 2022:17(9):S67-S68.

现场 | 陈芋 文字 | 颜色 凯西 10月29日，2024年国家医保谈判进入第三天，替尼类抗癌药、部分中成药将开始正式谈判。 北京依然是大晴天（6-19℃），早上7:38分左右，赛柏蓝在全国人大会议中心门外已经看到有不少企业代表分散站在会议中心门外等待。 8点，随着工作人员的点名，药企代表陆续入场。 从以往国谈的官方视频看，谈判桌上的企业代表一般由3人组成，1人负责主谈判。 北京浦润奥（可能谈判品种为伯瑞替尼肠溶胶囊）、BMS（可能谈判品种为氘可来昔替尼片）、神威药业、上海倍而达、再鼎、迪哲、贝达、诺华、正大天晴、卓和药业（可能谈判品种为九味止咳口服液）、健民制药（可能谈判品种为小儿紫贝宣肺糖浆）、湖北齐进药业（可能谈判品种为儿茶上清丸）、艾伯维、赛诺菲、GSK、辉瑞、扬子江、黑龙江澳利达奈德制药等企业入场。  从入场的企业来看，多个开谈品种可能聚焦非小细胞肺癌这一适应症，上海倍而达的甲磺酸瑞齐替尼胶囊 ，2024年5月15日获批，适应症为非小细胞肺癌；迪哲(江苏)医药的舒沃替尼片2023年8月28日获批，适应症为非小细胞肺癌。 9:10，今天上午谈判的第一家企业笑着走出会场。 更多2024年国谈现场消息，赛柏蓝将持续报道。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402）

合规新观察 在医药医疗这一关乎国计民生的重点行业中，国家已将打击商业贿赂等不正当竞争行为作为保障其健康可持续发展的重要措施之一。随着近年来互联网及配套设施迭代更新以及人们开展交流互动活动的行为模式与偏好的改变，通过互联网进行的交流互动活动变得越来越频繁。新模式和新技术的应用为医药行业发展带来了便捷和高效等积极影响，也为合同销售组织(CSO)提供了非常丰沃的发展土壤，但不可忽视的是，这同时也给企业内部合规监管以及外部监管执法带来挑战，并且随着风险认知水平的提升，以及监管技术和能力的增强，越来越多的不规范甚至是违法行为被执法部门所关注或查处，例如某市对互联网企业的处罚和某市对某药企的处罚，均不同程度提及了通过互联网开展的活动以及CSO。 又如，2024年10月11日，市场监管总局就《医药企业防范商业贿赂风险合规指引(征求意见稿)》公开征求意见，其中不但从企业整体防范商业贿赂风险合规管理体系建设方面提出要求，还针对细化的九大具体的业务场景的关注要点提供了指引，并且规定了风险处置等方面内容。未来若得以施行，将会为市场监督管理部门评价相关行为的合法合理性带来说理依据，同时也为医药医疗企业检视自身行为是否合法合理带来“准绳”和指引。 在强监管、严打击商业贿赂等不正当竞争行为的监管环境下，10月29日20:00，本期《合规新观察》特邀请上海市锦天城律师事务所资深律师刘婷婷作为主讲嘉宾，和大家分享“CSO平台商业贿赂处罚，商业贿赂合规指引-医药行业商业贿赂最新立法和执法动态”的主题讲座。通过回顾商业贿赂领域法律法规及监管要求现状、分享最新立法动态以及CSO平台商业贿赂在内的医药行业最新执法动态等内容，探讨相关合规应对策略与建议，期望能够帮助相关企业坚守法律合规的底线，增强其应对商业贿赂合规风险的能力，并为未来的挑战做好准备，欢迎预约观看！ 直播介绍 1 直播时间 2024年10月29日（星期二）20:00 2 直播平台 微解药APP 3 直播观看方式 扫码观看直播 扫码进群参与研讨 扫描下方二维码 或在“微解药服务号”输入“锦天城刘婷婷律师”关键字， 即可获得《生命科学与医药健康法律专递》报告 4 近期热点直播回顾 深入探讨医药企业跨境BD交易架构设计 生命科学和医药健康领域企业商业贿赂合规观察及启示分享 医生讲课费支付，学协会、基金会以及科研项目合作最新监管和执法动态分享 医药企业出海和BD交易项目核心条款设计及谈判策略分享 深入分析2024年北京上海等地支持创新药械发展新政策的异同和趋势 中美细胞治疗法律监管体系及细胞治疗企业运营和上市前合规要点 点击文章链接或扫码观看往期回放 嘉宾简介 刘婷婷  上海市锦天城律师事务所资深律师 刘婷婷律师是上海市锦天城律师事务所生命科学和医药健康领域的资深律师，刘律师现任中国生物医药产业链创新转化联合体(CBIITA联合体)商务拓展专委会副主委、浙江省社会办医协会第一届健康科普专业委员会委员等职务，并且陆续获得了知名法律评级机构LEGALBAND 2023年度中国律界俊杰三十强、国际权威法律评级机构《The Legal 500》2024年中国大陆生命科学与大健康领域重点推荐律师等评价。 刘婷婷律师自执业以来精耕于生命科学和医药健康领域，主要为跨国药械企业(包括但不限于阿斯利康、雅培、西门子医疗、默沙东、勃林格殷格翰、罗氏、拜耳医药、百济神州、爱施健、美纳里尼、石药集团、诺诚健华、天境生物、京新药业、凯因科技、鞍石生物、邦耀生物等)、医疗机构(包括但不限于国内首家外资三甲综合性医院和顶级公立三甲医院)、医疗(生)集团、互联网医疗健康企业、保险公司以及专投医疗药械项目的专业基金公司等企业机构提供监管合规、跨境药械技术交易和合作、境内外投融资并购、争议解决及公司日常等法律服务，刘律师已协助国内外多家知名药企开展多个跨境License in/License out技术交易和合作开发项目。 刘婷婷律师毕业于华东政法大学，获得法学学士学位。刘律师在上海律协、威科先行、LexisNexis、LEB、E药经理人等专业法律和医药行业平台已发表医药健康领域法律实务总结文章和报告百余篇。 专著或经典案例： 案例： 刘婷婷律师已协助多家国内外知名药械企业搭建商业贿赂等在内的合规监管体系、应对内外部合规监管调查、建立合规管理机制和制度、进行合规培训以及提供合规监管专项法律意见等合规监管工作。 专著： 刘律师在上海律协、威科先行、LexisNexis、LEB、E药经理人、同写意等专业法律和医药行业平台发表医药健康领域法律实务总结文章和报告近百篇，包括但不限于： 1.《生命科学和医药健康领域企业商业贿赂合规观察及启示》(2024年，同写意平台发布)； 2.《医药行业行政处罚风险提示与防范解析报告》(2020年，联合威科先行法律数据库发布)； 3.《医疗机构新设并购及合规管理实务手册》(2023年，联合威科先行法律数据库发布)； 4.《境内外药品捐赠法律合规操作指南》，威科先行，2022； 5.《疫苗全生命周期法律管理体系和合规监管要点解析》，威科先行，2022； 6.一文了解《RDPAC行业行为准则(2022年修订版)》修订亮点，威科先行，2022； 7.《医疗器械监督管理条例(2021修订)》专题性解读之四-医疗器械网络销售最新监管动态和合规关注点，威科先行，2021； 8.《医疗器械监督管理条例(2021修订)》专题性解读之五-加强医疗器械临床试验合规监管，威科先行，2021； 9.《医药企业技术交易实务系列文章(合辑)》(中英文版本，2023年，联合E药经理人发布)； 10.《医疗AI法律及监管报告》行业发展与现状和医疗AI产品责任章节(2019年，联合腾讯健康发布，国内首份医疗AI法律研究报告)等。 业务领域： 刘婷婷律师自执业以来专注于为跨国药械、医疗大健康企业以及投资机构等提供监管合规、跨境技术授权和交易、境内外投资并购、争议解决及公司日常服务等。 欢迎您扫码或点击原文链接报名参会 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝