The Third Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University

2024年11月，南方医科大学附属广东省人民医院赖水青/邝建/关海霞研究团队在《Molecular Therapy》杂志在线发表题名为“SNRK modulates mTOR-autophagy pathway for liver lipid homeostasis in MAFLD”——SNRK通过mTOR-自噬通路参与调控肝脏脂肪酸氧化，改善肝脏脂肪沉积的研究论文。 广东省人民医院内分泌科赖水青主治医师、邝建教授与关海霞教授为论文的共同通讯作者；林山博士研究生与中山大学附属第三医院实验医学部丘秀生为论文共同第一作者。 https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/molecular-therapy-family/molecular-therapy/abstract/S1525-0016(24)00743-3 代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是与肥胖和胰岛素抵抗密切相关的肝脏脂肪异位沉积。MAFLD随着疾病进展，可发展为晚期肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌，并与2型糖尿病、肥胖、心血管并发症及代谢综合征等风险因素紧密相关，因此MAFLD是全球健康的重大问题。但目前MAFLD仍缺乏有效的治疗药物，主要挑战在于MAFLD发生发展机制的复杂性。    蔗糖非酵解型蛋白激酶（SNRK）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于 AMPK 相关激酶的家族成员。该团队的研究结果首次揭示了SNRK经mTOR-自噬通路参与调控肝脏脂肪酸氧化，改善肝脏脂肪沉积，给MAFLD防治方案的制定提供新思路。 图1 研究方案及结果模式图 研究团队首先发现，相较于健康对照者，MAFLD患者肝脏中SNRK的mRNA和蛋白水平均升高；这提示SNRK可能参与肝脏脂质代谢过程。进一步构建了肝实质细胞SNRK基因特异性敲除小鼠（SNRK cKO），发现同对照小鼠对比，SNRK cKO小鼠体重及肝重增加，血清及肝脏甘油三酯、游离脂肪酸和总胆固醇显著增加。    研究团队通过转录组测序和RT-PCR均证实SNRK cKO小鼠肝脏中脂肪酸氧化关键酶的基因表达均显著下调。同时HepG2和AML12细胞中敲减SNRK，均能够观察到随着SNRK的敲减，细胞脂肪酸氧化酶活性下降。研究团队深入探索其下游通路，发现随着SNRK的敲除，小鼠肝脏mTOR磷酸化水平增加，自噬相关蛋白表达改变，自噬活性受抑制。同时，Co-IP实验显示SNRK与mTOR相关调控蛋白Raptor存在互作关系。使用雷帕霉素干预后可成功挽救。上述研究提示SNRK作用于mTOR相关调控蛋白Raptor，从而调控mTOR-自噬通路，继而影响肝脏脂肪酸氧化和脂质沉积过程（图1）。 为明确SNRK是否为MAFLD的潜在治疗靶点，团队构建了SNRK肝特异性过表达的腺相关病毒，通过尾静脉注射使SNRK在高脂饮食-肥胖小鼠的肝脏过表达。结果显示过表达小鼠体重、肝重和血清及肝脏的TG、FFA、TC较高脂饮食对照组明显下降，肝脏脂肪酸氧化关键酶上调，自噬相关蛋白表达上调，上述结果提示过表达SNRK能够激活自噬，促进脂肪酸氧化，进而改善肝脏脂质沉积（图1）。    综上所述，本研究发现肝脏特异性敲除SNRK，会导致mTOR-自噬通路障碍，并引起肝脏脂肪酸氧化功能减退，从而导致肝脏中脂质持续沉积。而通过在小鼠肝脏中过表达SNRK能够促进自噬、增强脂肪酸氧化，并改善高脂饮食引起的脂质沉积增加。上述研究发现提示SNRK可能有望成为代谢相关脂肪性肝病防治新靶点。 撰文 | 彭蓉 审阅 | 赖水青、邝建、关海霞 编辑｜Swagpp ● 震撼！北大硕士也难留北京大三甲？学了临床就往江浙医院冲！江浙不缺钱！网友：从贵州拼命到北大，最终还是没能留下，北大光环不好使了 ● 超10万人大型队列显示，每日饮用牛奶超过这个量，患心血管疾病的风险大增！还增加患癌风险 ● 教训极大！广东一医院发生甲等医疗事故！高龄产妇怀孕8月余，要求引产，医院处理不当致死，赔百万！网友：医院你活该！35周还给她引产 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

今天是2024年10月29日，是第19个世界卒中日，今年的主题和口号是：“体医融合，战胜卒中”，即倡议通过体育运动及健康的生活方式来预防和战胜卒中。 为加强社会各界预防中风的意识，远离中风威胁，积极响应《“健康中国2030”规划纲要》中提出的“共建共享，全民健康”战略主题，世界五百强广药集团旗下白云山中一、奇星药业始终秉承“广药白云山,爱心满人间”的责任理念，高举预防卒中旗帜，联合全国近100家连锁药店在广东、广西、陕西、云南等省市启动2024年“世界卒中日”主题活动暨第12届白云山“防卒中健康日”科普公益活动，旨在将健康生活、预防卒中的理念传递到千家万户。 2024年10月25日，广州地区首场活动由沙园街道党工委、办事处、沙园街公共卫生委员会主办，广州白云山中一、奇星药业有限公司、广州市广爱社会工作服务中心承办，广州健民医药连锁有限公司、沙园街“双百工程”社工服务站协办开展。 公益科普活动形式多样，通过卒中防治知识宣讲、现场专家健康咨询、华佗太极健身操表演、健康科普游园等丰富多彩的形式，帮助参与活动的群众们更系统科学地认知卒中，学会识别卒中症状，通过健康生活锻炼等方式降低卒中风险。 活动现场气氛热烈 出席领导及嘉宾代表发言 专家现场进行健康科普 本次活动的特邀专家中山大学附属第三医院神经内科副主任医师、医学博士、硕士生导师刘佳教授表示，所谓“体医融合”，就是通过将运动与医学相结合，帮助人们建立更健康的生活方式，从而预防和管理卒中。通过“体医融合”的理念，人们不仅可以改善个体健康状态，还能在社会层面有效降低卒中的发病率和死亡率。这需要全社会的共同努力，包括政府、医疗机构、家庭和个人。每个人都是自己健康的第一责任人，我们需要主动了解和应用健康知识，改变不健康的生活方式，将运动融入日常生活。 专家现场健康咨询、健康检测 本次活动还为广大民众提供了华佗再造太极健身操的现场表演教学、专业健康咨询、安宫牛黄丸非遗技艺体验、中药成方制剂试饮及健康科普游园等环节，以群众最喜闻乐见的方式将卒中防治知识及中医药传统文化送到居民家门口。 华佗再造太极健身操表演教学 活动吸引多家媒体现场采访 现场活动丰富精彩 除了广州站外，本次2024年世界预防卒中日活动也在梅州、广西等地同步开展，并将在接下来于韶关、云南等地陆续启动。健康科普、歌舞节目、爱心慰问……全国各分会场的卒中日活动也是丰富多彩，现场群众反响热烈。让我们一起看看今天全国各地活动现场的精彩场面吧！ 全国各分会场活动反响热烈 据活动主办方白云山中一安宫牛黄研究院、华佗再造脑中风救助项目的负责人介绍，这已是机构连续第12年开展预防卒中大型公益活动，预计全国逾2000人次直接参与其中，受惠家庭群众接近4万人。活动旨在联合专业医疗机构、连锁药店、社区服务单位等各界力量，提升国民防治卒中意识，为改善国民健康状况贡献力量。 未来，广州白云山中一药业、广州白云山奇星药业仍将遵循“广药白云山，爱心满人间”的理念和宗旨，在社会各界的支持和帮助下，将更多的卒中防治知识及健康生活理念传递出去，让更多的人了解卒中、预防卒中，离卒中远一些，再远一些！

*仅供医学专业人士阅读参考 以前有个朋友，肠胃特别脆弱，换环境动辄水土不服，遇到什么事儿就很容易拉肚子。后来我学到肠易激综合征（IBS），感觉他可能有这个问题。 IBS的症状有很多种，比如肠道痉挛、慢性疼痛、腹胀、腹泻/便秘等等。腹泻型IBS（IBS-D）算得上非常常见。IBS-D发作与肠道感染、饮食、年龄等多种因素有关，神经/心理压力也是IBS-D发病的重要原因。 压力和肠道，估计咱们的读者也能一下说出肠脑轴的存在；此外，压力也会激活下丘脑-垂体-肾上腺素（HPA）这条通路，通过神经递质导致肠道超敏反应。 近期，中山大学附属第三医院靳津、东南大学李异媛团队在《细胞·代谢》杂志发文，指出了第三条IBS-D发作的关键机制通路。 研究者们发现，压力会促使CD4+T细胞产生大量黄嘌呤，增加肠道中的鼠乳杆菌（Lactobacillus murinus）产生的亚精胺。亚精胺会抑制树突状细胞中1型干扰素（IFN-α）的表达，减少结肠平滑肌细胞收缩，导致排便增加。 乳杆菌是一种益生菌，但这项研究指出L. murinus在IBS-D发作中扮演着重要角色，将其作为抗生素治疗的目标或许是有帮助的。同样，从饮食角度避免有利于L. murinus的食物也有改善IBS-D的潜力。 论文题图 早有研究认为心理因素与IBS之间存在因果关联。 临床研究数据显示，IBS-D患者出现焦虑和抑郁障碍的风险更高，创伤性应激障碍患者也常见IBS-D。传统观点认为，肠脑轴的神经关联直接参与了IBS的发生，放大了疼痛信号和肠道对刺激的敏感性；此外HPA轴导致去甲肾上腺素和皮质醇释放增加，二者通过交感神经活动增加了肠道的超敏反应。 研究者们在此前的工作中发现了第三条可能的机制：慢性应激可以引导CD4+T细胞过量产生黄嘌呤（Xan），黄嘌呤会积累在杏仁核和过度激活的少突胶质细胞中，导致焦虑症状。 巧合的是，另一项研究发现，次黄嘌呤的消耗与IBS发病密切相关。两相结合，黄嘌呤在IBS中的作用就令人生疑了起来。 研究者给小鼠腹腔注射了黄嘌呤，发现这能显著导致小鼠的内脏敏感性和粪便含水量增加，小鼠粪便排出增加，出现了明显的IBS-D样症状。 黄嘌呤会导致小鼠的直肠扩张和排便增加 单细胞RNA测序结果显示，黄嘌呤会影响小鼠结肠平滑肌细胞收缩相关基因和1型干扰素相关通路基因的表达。同时，免疫组化结果也显示，压力+黄嘌呤诱导的IBS小鼠结肠中IFN-α显著减少。IFN-α能够直接影响平滑肌细胞收缩，看来就是它了。 经过分析，结肠中IFN-α主要来自一组浆细胞样树突状细胞（pDC），压力和黄嘌呤都会抑制pDC中IFN-α的表达。 但是IFN-α又和黄嘌呤有什么关系呢？ 结合此前关于IBS-D患者肠菌紊乱的结论，研究者将怀疑的目光放到了肠道微生物身上。 在使用头孢西丁、庆大霉素、甲硝唑、万古霉素混合抗生素治疗后，无论是压力应激还是黄嘌呤都不会再导致小鼠的内脏敏感性增加了。看来肠菌里的确是有奥妙。 经鉴定，在多种IBS模式小鼠中都发现了鼠乳杆菌（L. murinus）的上调，压力应激或黄嘌呤能够明显促进鼠乳杆菌的繁殖，而鼠乳杆菌也可以诱导小鼠的IBS相关症状。 鼠乳杆菌会导致小鼠内脏敏感性增加 进一步分析发现，鼠乳杆菌的代谢物亚精胺是导致IBS症状的直接原因。当抑制了鼠乳杆菌中合成亚精胺的相关酶，鼠乳杆菌就不再能够诱导IBS症状了。 总结一下，压力导致CD4+T细胞过量产生黄嘌呤，黄嘌呤使得鼠乳杆菌产生更多亚精胺，亚精胺则作用于pDC，抑制了其IFN-α的表达，最终影响了结肠平滑肌的运动。 有趣的是，此前有一项临床研究发现，乳杆菌敏感的利福昔明，能够有效治疗IBS-D患者，与这项研究的发现形成了相互印证。 这意味着在IBS治疗中，抗生素的选择需要多加考虑。L. murinus一般被认为是一种益生菌，但在IBS的情况下，它也可以成为有重要价值的治疗靶点。 奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。如果遇到任何技术问题大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~ 参考资料： [1]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00366-8 本文作者 | 代丝雨