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华东师范大学药学院/人工智能新药创智中心李洪林/李诗良教授团队、香港中文大学（深圳）医学院杜洋研究员团队、武汉大学徐可教授团队联合海军军医大学等于2025年4月26日在国际学术期刊Advanced Science发表题为“Dual-Locking the SARS-CoV-2 Spike Trimer: An Amphipathic Molecular “Bolt” Stabilizes Conserved Druggable Interfaces for Coronavirus Inhibition”的研究论文。研究内容研究团队成功解析并验证了新型两亲性小分子S416的抗病毒机制——这种仿生设计的智能“分子螺栓”通过协同结合刺突蛋白三聚体界面的两个变构位点发挥双重锁扣效应，将新冠病毒S蛋白强力锚定于非活化的关闭构象，形成受体结合域'全封闭锁'。冷冻电镜与分子动力学模拟证实，该化合物可完全阻断S蛋白与ACE2受体的互作界面，作用位点在SARS-CoV、MERS-CoV等β冠状病毒中高度保守，为开发克服病毒逃逸的广谱抗冠状病毒药物提供了一种全新的技术路径。图1 分子“螺栓”的双重锁定机制[1]研究结果新冠病毒表面的刺突蛋白是病毒入侵宿主细胞的关键武器。它像一把钥匙，需要从“关闭”（down）构象转变为“开放”（up）构象，才能结合人体细胞表面的ACE2受体，介导病毒进入细胞。阻止刺突蛋白的这种构象变化，将其稳定在“关闭”状态，是开发抗新冠药物的重要策略。然而，刺突蛋白的高度动态性和易突变性给药物设计带来了巨大挑战。该研究发现：1. 新型分子实体：类药性优化的智能"分子螺栓"研究团队通过理性设计策略筛选出新型噻唑骨架化合物S416，其独特的极性头基-疏水尾链两亲性结构，可精准模拟天然蛋白相互作用。结合S416的刺突蛋白被全封闭态固化：刺突蛋白三聚体被锁定在全RBD向下构象（3 RBD-down），电镜分类中完全无开放态粒子。分子动力学模拟显示，S416结合后刺突蛋白整体刚性增强，关键受体结合基序（RBM）的原子波动性显著降低。S416显著抑制假病毒对ACE2表达细胞的附着/进入，EC50为0.33 µM；实验也证实其能抑制野生型及奥密克戎XBB、EG.5亚变体的感染和细胞融合。药代动力学数据显示，该分子具备76.28%的口服生物利用度（大鼠模型），急毒试验中未观察到显著器官病理损伤（最高剂量500 mg/kg），具备候选药物潜力。2. 冷冻电镜捕获"双重锁扣"作用原理刺突蛋白由三个单体组成的同源三聚体发挥功能，与已有的三聚体抑制策略不同（如亚油酸LA仅靶向RBD-RBD单体间界面），通过2.95 Å冷冻电镜结构（PDB 9LVS），团队首次揭示：每个S416分子同时楔入①相邻RBD结构域间的疏水腔（单体间界面）与②NTD-RBD电荷互补区（单体间界面），实现双界面协同锚定Spike闭合态瞬时构象——每个刺突蛋白三聚体精准结合6个S416分子（两种界面各3个），形成几何对称的六螺栓拓扑锁定，导致刺突三聚体整体结构变的更紧凑（相比Apo状态，①整体尺寸减小：高度从91.1 Å减至86.7 Å，宽度从84.7 Å减至83.1 Å；②结构域向中心轴收紧：RBD核心距中心轴缩短约12 Å，NTD核心距中心轴缩短约6 Å）。3. 新的广谱抗病毒靶点研究揭示S416的独特优势：其作用的双界面在SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-OC43等β冠状病毒中高度保守，病毒在双界面同时产生耐药突变的概率低于单靶点抑制剂。S416对上述冠状病毒的Spike蛋白均保持结合能力。这意味着S416不仅对新冠病毒及其变异株有效（实验已证实其能抑制野生型及奥密克戎XBB、EG.5亚变体的感染和细胞融合），更有潜力发展成为一种广谱抗冠状病毒药物，应对未来可能出现的新发或再现的冠状病毒威胁。图2 S416分子通过靶向RBD-RBD和RBD-NTD界面锁定刺突蛋白[1]总结这项研究首次揭示刺突蛋白三聚体分子内、外界面为潜在成药性靶点，破解"构象动态性导致难以靶向"的难题，发现并验证了小分子S416通过创新的“双重锁扣”机制稳定新冠病毒刺突蛋白，并具有广谱抗病毒潜力，为药物设计从"追随变异"到"超前防御"的广谱候选靶点提供新的思路。华东师范大学药学院/人工智能新药创智中心李诗良研究员，香港中文大学（深圳）医学院叶芳博士，武汉大学生命科学学院博士生郑雨澄，华东理工大学药学院博士生王洁，海军军医大学彭浩然博士为本文共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金“基于冠状病毒感染与致病共性机制的创新药物研究” 指南引导类原创探索计划项目（82150208），及其他国家自然科学基金（82425104，82341056，82272307，32300138）和国家重点研发计划（2022YFC3400500，2023YFC2307800）等项目资助。参考文献 [1] S. Li, F. Ye, Y. Zheng, J. et al. Dual-Locking the SARS-CoV-2 Spike Trimer: An Amphipathic Molecular “Bolt” Stabilizes Conserved Druggable Interfaces for Coronavirus Inhibition. Advanced Science. 2025, 2417534.[2] Toelzer C, Gupta K, Yadav S K N. et al. Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS-CoV-2 spike protein. Science. 2020, 370(6517): 725-730.原文链接：http://doi.org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1002/advs.202417534供稿：余涛/李诗良校稿：徐可/李洪林编辑：汤荣凡华东师范大学药学院/人工智能新药创智中心/李洪林教授课题组▼招聘博后▼华东师范大学李洪林教授团队诚聘博士后Li's Lab地址:上海市中山北路3663号 电话：021-54836386课题组网站：http://www.lilab-ecust.cn长按扫码可关注

现有糖尿病药物每年约有5%-10%的继发性失效率，凸显了临床治疗中的困境。而当前药物研发体系面临“双重瓶颈”：一方面，传统药物筛选平台缺乏人类组织的药物筛选模型，动物模型的种属差异导致候选药物临床转化率偏低；另一方面，关键功能细胞的保护性靶点及作用机制尚未完全阐明。这种双重限制制约了糖尿病治疗的长期效果，也阻碍了新型保护性药物的开发。因此，亟需系统解析胰岛β细胞等关键功能细胞的保护性靶点与机制，筛选并验证新型候选药物，防止功能细胞的失活与缺损，实现血糖的长期稳定控制，推动糖尿病治疗策略的革新。为应对这一挑战，同济大学李维达团队联合南京大学王高伟团队及海军军医大学郭猛团队在Advanced Science上发表了研究论文“A Compound Screen Based on Isogenic hESC-Derived β Cell Reveals an Inhibitor Targeting ZnT8-Mediated Zinc Transportation to Protect Pancreatic β Cell from Stress-Induced Cell Death”，该研究基于“新靶点—新技术—新药物”的理念，实现了“AI助力靶点发现-类器官模型下高通量筛选-体内外多维度药效验证”糖尿病药物开发链条的先行验证。图1.“AI助力靶点发现-类器官模型下高通量筛选-体内外多维度药效验证”糖尿病药物开发链条该研究通过人胰岛细胞图谱与AI机器学习技术，系统揭示了ZnT8在不同糖尿病病程中的动态变化及其在胰岛β细胞缺损中的关键作用。通过干细胞体外诱导分化再生胰岛类器官，构建了与人类胰岛高度相似的类器官模型，并基于此平台引入糖尿病相关的遗传与环境致病因素，围绕保护性靶点ZnT8开展药物筛选。最终筛选并验证了首个ZnT8化学抑制剂——低剂量茴香霉素（25 nM）。动物实验进一步证实，该化合物可显著提高胰岛β细胞存活率，延缓高脂饮食诱导的2型糖尿病进程，成为突破现有药物继发性失效的潜在候选药物。分子对接还揭示了ZnT8与茴香霉素结合的关键残基，为靶向ZnT8的精准药物设计提供了分子基础。图2. 类器官模型下高通量筛选该研究创新性地融合类器官与AI技术，通过再生胰岛类器官平台模拟人类胰岛β细胞糖尿病病理微环境，突破传统模型的物种差异限制，揭示ZnT8是糖尿病中重要保护性靶点，并开发出兼具“细胞保护+功能促进”双重作用的新型化合物。这一发现不仅为糖尿病治疗提供了新的策略选择，更验证了“类器官+AI”平台在精准医疗中的广泛应用潜力，未来有望拓展至神经退行性疾病等复杂疾病的靶向治疗。目前，研究团队已启动下一阶段药物优化与临床转化研究，致力于推动全球首个靶向ZnT8的糖尿病药物进入临床，为“类器官+AI”驱动的精准医学树立新标杆。同济大学李维达教授，南京大学王高伟教授，海军军医大学郭猛教授为该论文共同通讯作者，同济大学胡瑞博士后、马青博士后，孔云辉博士研究生为共同第一作者。原文链接：https://life.tongji.edu.cn/4e/46/c12615a347718/page.htm本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

2024年，免疫细胞治疗领域迎来了技术迭代与产业化的重大突破，展现出从基础研究到临床转化的全链条创新活力。本文概述了2024年免疫细胞疗法的关键技术突破进展，供研发人员参考。2024年，免疫细胞治疗领域迎来了技术迭代与产业化的重大突破，展现出从基础研究到临床转化的全链条创新活力。在实体瘤治疗方面，多种技术路径取得历史性突破。首款TIL细胞治疗产品Lifileucel在晚期黑色素瘤患者中实现31.4%的客观缓解率，并成功获得FDA批准上市；首款TCR-T细胞治疗产品Afamitresgene Autoleucel也获批用于晚期滑膜肉瘤的治疗。此外，CAR-T细胞疗法在胃癌（靶向CLDN18.2）和肝癌（靶向GPC3）等实体瘤中的应用也展现出良好的治疗效果。另一方面，自身免疫疾病成为免疫细胞治疗的新战场。CAR-T疗法在自免领域的突破性进展被Science杂志评为2024年度十大科学突破之一。2024年2月，德国埃尔兰根大学医院使用CAR-T细胞治疗15例自身免疫性疾病患者（包括8例系统性红斑狼疮、4例系统性硬化症和3例特发性炎性肌炎），结果显示，在完全停用糖皮质激素等免疫抑制和抗炎药物的情况下，所有患者的临床症状均显著缓解。2024年7月，海军军医大学徐沪济团队成功应用健康供体来源的CD19靶向CAR-T细胞治疗了一例难治性免疫介导的坏死性肌病患者和两例弥漫性皮肤系统性硬化症患者。该研究首次实现通用型CAR-T细胞在自身免疫疾病中的应用，通过基因编辑技术克服排异难题，并有望将生产成本降至自体CAR-T的1%，具有里程碑式的意义。凭借这一突破性贡献，徐沪济教授入选Nature杂志2024年度十大人物。技术创新方面，新兴工具和研究进一步加速疗法迭代。例如，基于CRISPR-Cas13d的多重RNA编辑平台MEGA等前沿技术不断推动免疫细胞疗法的发展；FOXO1转录因子调控、Fc-IL-4调节、IL-15共表达等机制的深入研究，显著增强了T细胞的抗肿瘤活性（见表1）。表1：2024年免疫细胞疗法技术最新进展本文其它内容请见创药网https://www.iddds.cn