The goal of this phase 1 study is to assess the safety, and tolerability of FP002 to determine the dose recommended for dose expansion in subjects with advanced solid tumor.

开始日期2023-08-02

申办/合作机构

广东菲鹏制药股份有限公司

CTR20231847

/ Suspended临床1期

评估FP002在晚期恶性肿瘤受试者中的安全性、有效性、药代动力学、药效学特征的1期临床研究

评估FP002治疗的安全性和耐受性，并确定用于治疗晚期实体瘤的剂量扩展推荐剂量。

开始日期2023-07-21

申办/合作机构

广东菲鹏制药股份有限公司

NCT05779917

/ Recruiting临床1期IIT

Mesothelin/GPC3/GUCY2C Targeted CAR-T for Immunotherapy of Pancreatic Cancer: Phase I Clinical Trial

The second generation of mesothelin targeted CAR-T cells that secret a fusion protein of IL21 and scfv against PD1 have been constructed and their anti-cancer function has been verified by multiple in vitro and in vivo studies. Clinical studies will be performed to test anti-cancer function of the CAR-T cells for immunotherapy of human cancer patients with Mesothelin expressions. In this phase I study, the safety, tolerance, and preliminary efficacy of the Mesothelin-CAR-T cell immunotherapy on human cancers will firstly be evaluated.

开始日期2023-03-10

申办/合作机构

广州医科大学附属第二医院

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2025-04-21·Cancer Research

Abstract 3430: FP008, a novel anti-PD-1×IL-10M fusion protein for cancer therapy

作者: Zhou, Chang ; Shen, Bingquan ; Wu, Xiaodong ; Lu, Di ; Guo, Jian ; Ren, Baiguang ; Huo, Yongting ; Ou, Yingye ; Ding, Jiaojiao ; Chen, Ke ; Liang, Mengying ; Gu, Ce ; Ye, Linhui

AbstractImmune checkpoint inhibitors (ICI) such as anti-PD-1/PD-L1 antibodies have achieved remarkable clinical successes in cancer therapy. However, over 70 % of patients receiving ICI treatments are not responsive or experience disease progression after an initial period of response. Terminal exhaustion of CD8+ T cell was supposed to contribute to this low responsiveness. On the other hand, IL-10 could enhance the anti-tumor activity of ICI by reinvigorating and expanding terminally exhausted CD8+ T cells. Encouraging efficacies have been observed in phase 1 clinical trials of IL-10 therapy, but severe hematologic toxicity and low dosage greatly hindered its efficacy in further clinical trials. We therefore developed FP008, a novel anti-PD-1 × IL-10M (IL-10 monomer) fusion protein, and demonstrated its promising potential for cancer therapy.FP008 exhibited strong anti-PD-1 blocking performance and activity comparable to its parental anti-PD-1 antibody. More importantly, FP008 significantly decreased CD8+ T cells apoptosis and promoted IFN-γ secretion when co-cultured with exhausted CD8+ T cells induced in vitro. This function was mainly caused by the IL-10M moiety, which was modified into a monomer to reduce downstream signaling and the resulting hematologic toxicity. Compared with wild-type (wt) IL-10, IL-10M significantly decreased the phagocytosis of erythrocytes by macrophages in vitro. The result was consistent with the observation in the toxicity study in monkeys. FP008 induced less STAT3 phosphorylation without PD-1 crosslinking in activated CD8+ T cells or reporter cells than wt IL-10. Furthermore, the STAT3 signaling was greatly enhanced after PD-1 crosslinking, indicating FP008 may have strong activity on TILs where PD-1 is highly expressed.In both CT26 and MC38 tumor models in hPD-1 knock-in mice, FP008 dose dependently inhibited tumor growth, with stronger anti-tumor efficacy and longer survival than Keytruda. In a CT26 rechallenge model after FP008 treatment and complete tumor regression, mice were re-challenged with CT26 tumor cells but remained tumor-free without further treatment, indicating that FP008 treatment could induce immunological memory. TILs analysis showed that the number of tumor-infiltrating CD8+ T cells increased, while Treg cells decreased after FP008 treatment. In a GLP toxicology study in cynomolgus monkeys, FP008 was well tolerated at the dose of 10 mg/kg, and produced minimal decrease of erythrocyte and no tissue damage.In conclusion, FP008 showed novel characteristics such as the synergistic function of anti-PD-1 and IL-10M, cis-activation of IL-10M by PD-1 enrichment and improved safety profiles. It demonstrated promising potential for clinical therapy for the anti-PD-1 naïve or resistant patients.Citation Format:Ce Gu, Jiaojiao Ding, Baiguang Ren, Mengying Liang, Linhui Ye, Yingye Ou, Chang Zhou, Bingquan Shen, Jian Guo, Xiaodong Wu, Ke Chen, Yongting Huo, Di Lu. FP008, a novel anti-PD-1×IL-10M fusion protein for cancer therapy [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 3430.

2025-04-21·Cancer Research

Abstract 7301: FP011, A tri-specific immune checkpoint inhibitor targeting PD-1 × TIGIT × PVRIG for cancer immunotherapy

作者: Hu, Peipei ; Zhou, Chang ; Chen, Ke ; Wang, Yuanyuan ; Ren, Baiguang ; Lu, Di ; Wu, Fan ; Wu, Xiaodong ; Huo, Yongting ; Xiao, Liang

AbstractImmune checkpoint inhibitors, such as anti-PD-1/PD-L1 antibodies, have rapidly changed the treatment paradigm for multiple tumor types. Unfortunately, many patients still remain unresponsive or acquire resistance after initial response to treatment. The complex network of immunosuppressive molecules and their upregulation after initial treatment may contribute to such resistance, and lead to terminal exhaustion and fixed loss of effector functions of T cells. Here, we developed FP011, a tri-specific antibody which can simultaneously block the inhibitory signals of PD-1, PVRIG and TIGIT on effector T cells, so as to better activate T cells to kill tumor cells.In vitro, by interacting with T cells in cis, FP011 can act on T cells with higher avidity, exerting synergistic blockade of these three immunosuppressive signals. In a tri-target reporter assay, both FP011 and the combination group induced much stronger luminescence signal than those induced by bi-specific antibodies and monoclonal antibodies. In an antigen-specific (CMV) T cell activation assay, in which T cells were induced to exhaustion after long-term stimulation with CMV antigens, FP011 also induced a more significant degree of T cell activation than what bi-specific antibodies, pembrolizumab and the combination of anti-PD-1, anti-PVRIG and anti-TIGIT monoclonal antibodies could do. In a PBMC-engrafted NOD-dKO-A375 mice model, FP011 inhibited tumor growth (93%, P < 0.0001) in a way significantly better than anti-PD-1 antibody (39.45%, P = 0.0627), the combination of anti-PD1, anti-PVRIG and anti-TIGIT antibodies (90% P < 0.0001), and another tri-specific positive control (66.18%, P = 0.0007). The inhibition of tumor growth was associated with an increase of tumor-infiltrating T cells following the FP011 treatment.In conclusion, these data provide insight into the efficacy of FP011, both in vitro and in vivo, which indicates that targeting three immune checkpoints simultaneously can synergistically enhance T cell activation to achieve a better tumor-killing effect.Citation Format:Yuanyuan Wang, Liang Xiao, Fan Wu, Baiguang Ren, Chang Zhou, Peipei Hu, Ke Chen, Xiaodong Wu, Di Lu, Yongting Huo. FP011, A tri-specific immune checkpoint inhibitor targeting PD-1 × TIGIT × PVRIG for cancer immunotherapy [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 7301.

2025-04-21·Cancer Research

Abstract 3425: A novel anti-EGFR × IL-10M (FP010) fusion protein for solid tumor therapy

作者: Huo, Yongting ; Ye, Linhui ; Chen, Ke ; Zhang, Zhe ; Wu, Xiaodong ; Guo, Jian ; Lu, Di ; Gu, Ce ; Shen, Bingquan ; Ren, Baiguang ; Zhou, Chang ; Ou, Yingye ; Zhu, Dujuan ; Ding, Jiaojiao

AbstractCD8+ T cell exhaustion has been recognized as an important factor contributing to the resistance to PD-1/PD-L1 inhibitors. Recently, IL-10 was found to reinvigorate tumor-infiltrating terminally exhausted CD8+ T cells via metabolic reprogramming, and enhance their proliferation, cytotoxicity and cytokine secretion. Notably, combining IL-10 with anti-PD-1 or CAR-T therapies markedly enhanced their antitumor efficacy. In a Phase 1b clinical trial, PEGylated IL-10 showed promising therapeutic potential in NSCLC and RCC. However, severe hematologic toxicities limited its clinical applications.To overcome this challenge, we engineered the dimeric IL-10 into a monomeric form (IL-10M) to reduce its downstream activity, thus minimizing its toxicity. We then developed FP010, an anti-EGFR × IL-10M fusion protein of which IL-10M was fused to the C-terminus of the heavy chain of an engineered anti-EGFR antibody (panitumumab Fab combined with IgG1 Fc). This design allowed FP010 to preferentially accumulate in EGFR-expressing tumors, thereby enhancing its therapeutic effect. In this study, we evaluated FP010’s antitumor activity in vitro and in vivo, as well as its safety profile in cynomolgus monkeys.FP010 showed binding and blocking activity similar to that of panitumumab on A431 cells, and could significantly inhibit their proliferation. Additionally, FP010 exhibited strong ADCC activity. FP010 exhibited much lower downstream signal activity than wild type IL-10 in a STAT3 reporter assay. However, FP010 still kept its ability in promoting IFN-γ secretion and inhibiting apoptosis in exhausted CD8+ T cells, indicating its ability to reinvigorate these cells. In vivo studies demonstrated potent antitumor activity of FP010 in both MC38-cEGFR and B16-cEGFR models, better than IL-10M or anti-EGFR antibody alone. We further assessed the hematologic toxicities of FP010 in cynomolgus monkeys. No evident hematologic toxicity was observed with FP010 at a dose of 10 mg/kg IV QW. In contrast, Panitumumab × wt IL-10 caused a remarkable decrease of erythrocytes at the same dose, consistent with the adverse effects of PEGylated IL-10 observed in clinical trials.FP010 has demonstrated significant antitumor activity in vitro and in vivo, with acceptable adverse effects observed in cynomolgus monkeys. These data indicate that FP010 has great potential for cancer immunotherapy, especially for tumors with resistance to PD-1/PD-L1 inhibitors due to T cell exhaustion.Citation Format:Jian Guo, Jiaojiao Ding, Ce Gu, Linhui Ye, Dujuan Zhu, Yingye Ou, Zhe Zhang, Baiguang Ren, Chang Zhou, Bingquan Shen, Xiaodong Wu, Ke Chen, Di Lu, Yongting Huo. A novel anti-EGFR × IL-10M (FP010) fusion protein for solid tumor therapy [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 3425.

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2025-03-25

·UmabsDB

AACR 2025：信达公布四款药物

Umabs DB作为目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用。 2025年3月25日，2025 AACR摘要公布，信达生物公布了两款ADC药物。其中IBI3014为靶向TROP-2/PD-L1双抗ADC，IBI3010为双表位的FR ADC药物。同时基于PD-1/IL-2药物IBI363的初步成功开发，信达又推出了一款PD-1/IL12药物IBI3026，以及一款EGFR/CDH17/CD16A三抗药物IBI3019。 344 / 11 - IBI3014, a TROP2xPD-L1 bi-specific ADC integrating ADC killing with checkpoint blockade within one molecule, exhibits promising efficacy and safety in preclinical models Antibody-drug conjugates (ADCs) have emerged as a distinguished class of anticancer therapeutics. ADCs targeting Trophoblast Cell Surface Antigen 2 (TROP2) have shown efficacy in treating various epithelial tumors, such as non-small cell lung cancer (NSCLC) and triple-negative breast cancer (TNBC). Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) serves as both an immune checkpoint and a tumor-associated antigen (TAA), commonly overexpressed in diverse tumor types. Growing evidence showed that ADCs can increase the efficacy of immunotherapeutic agents by multiple mechanisms, such as induction of immunogenic cell death, dendritic cell maturation, increase of T cell infiltration and expression of immune-regulatory proteins including PD-L1 and MHC. Both preclinical and early clinical studies suggest that ADCs and immunotherapy are promising combination options for tumor treatment. IBI3014 is an innovative TROP2 and PD-L1 dual-targeting ADC, comprising a humanized bispecific antibody linked to a novel DNA topoisomerase I inhibitor, NT1, via a cleavable linker. In vitro studies demonstrated the unconjugated bispecific antibody of IBI3014 has potent internalization activity potent immune checkpoint blocking activity. IBI3014 demonstrated superior cytotoxicity to benchmark and parental ADCs across several cell line-derived xenograft (CDX) models with different TROP2 and PD-L1 expression pattern, offering broader tumor type coverage. IBI3014 showed acceptable stability profile in mice and monkeys and can be well tolerated in monkeys with a highest non-severely toxic dose (HNSTD) of 50 mg/kg. Conclusion: IBI3014 represents a first-in-class bispecific ADC that integrates targeted cytotoxicity with checkpoint blockade within a single molecule. This dual mechanism of action not only enhances therapeutic efficacy but also maintains a favorable safety profile, which provides a promising approach for cancer therapy.LB222 / 19 - Preclinical characterization of IBI3010, a FRα targeting biparatopic antibody-drug conjugate (ADC), for the treatment of FRα expressing tumors IBI3026, a first-in-class anti-PD-1/IL-12 fusion protein, demonstrates the potential to be a new immuno-oncology therapy by releasing the break in immune response and strongly activating T and NK cells in the tumor microenvironment IBI3019, a first-in-class EGFR/CDH17/CD16A tri-specific antibody, demonstrated potent efficacy against CRC and an excellent safety profile in preclinical studies 更多有关抗体药物具体信息、专利及临床等动态进展，敬请关注Umabs DB全球数据库（www.umabs.com）的更新。拓展阅读：第3项三期：百利天恒启动HER2 ADC乳腺癌新辅助联合疗法临床 CDH17：康诺亚申请第二款ADC药物德琪医药：ADC和TCE双向驱动溢价37.2%：阿斯利康认购9.15%和铂股权平常心之双抗合集 HER3/c-Met：恒瑞公开首个双抗ADC ORR的执念再鼎启动DLL-3 ADC二期临床 Elevation终止CLND18.2 ADC的研发皮下PD-1：K药仍是最佳，ADA仅为1.4% Dato-DXd+奥西替尼联用数据公布，凸显科伦博泰的同类最佳审美疲劳之ADC合集非小细胞肺癌：石药启动EGFR ADC首个三期临床阿斯利康更新B7H4 ADC临床数据，即将进入三期临床扩展前线：恒瑞启动Nectin-4 ADC在膀胱癌第2项三期临床阿斯利康头铁：7.5亿美元引进Alteogen透明质酸酶技术，后者深陷侵权风险 SGBCC 2025：恒瑞HER2 ADC更新一期临床数据 Chugai推出第二款CD3/4-1BB三抗多箭齐发：宜联B7H3 ADC欲全覆盖小细胞肺癌康方递交第二款ADC药物IND申请 Sutro战略重组：all in ADC 柳叶刀评论文章：依沃西一线肺癌PFS是否已经足够？刘勇军谈自免：迭代创新辉瑞启动全球首个CD25 ADC临床试验，第一三共和AZ均有布局头颈鳞癌：石药启动Nectin-4 ADC+EGFR+PD-1三联联合疗法再挑战K药：阿斯利康启动PD-1/TIGIT双抗肺癌第二项头对头临床试验全球首个OX40单抗上市有望：安进Rocatinlimab再取得两项三期临床成功科伦博泰：全球首款获批肺癌的TROP-2 ADC 前列腺癌：默沙东连续启动B7-H3 ADC第4项临床试验 CytomX放弃屏蔽肽EGFR/CD3双抗的开发 ALX大涨30%：CD47还有救命稻草？应对专利悬崖：K药皮下制剂也被专利绊了一跤 CDH17：宜联ADC平台的第11款药物进入临床 3501例：Amgen启动重磅GLP-1偶联蛋白首个三期临床散则满天星：前普方CMO参与创办新锐ADC公司Callio 二期临床P值0.0501，如何展望三期？尿路上皮癌：百利天恒启动EGFR/HER3双抗ADC第9项三期临床试验十年一箭：菲鹏制药申报PD-1/IL-10融合蛋白临床试验申请博锐生物双表位ROR1 ADC获批临床卵巢癌：翰森启动全球首个B7H4 ADC三期临床 Enhertu：首个胃癌三期临床取得成功 Sanofi将ILT2抗体退回Biond 毒素偶联物：给CD47抗体插上翅膀第一三共：2026年Enhertu销售额或翻倍辉瑞拉胯：肿瘤研发日沦为ADC过场关于Umabs DB Umabs DB是目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用，更多信息可联系info@umabs.com

抗体药物偶联物AACR会议临床3期

2024-08-02

·GBIHealth

完全退出中国大陆市场！协和麒麟亚太地区精简和重组：出售中国大陆业务

药械追踪 No.1 / 艾尔建美学第7款玻尿酸在中国正式获批上市近日，艾尔建美学旗下的“含利多卡因注射用交联透明质酸钠凝胶”乔雅登越致正式获国家药监局批准，主要用于注射到面部真皮组织的中层至深层部位，以纠正重度鼻唇沟皱纹。截止目前，艾尔建美学的乔雅登家族共有7款产品国内获批，按照交联技术的不同，产品分别U系列和V系列，其中，采用Hylacross技术的U系列有3款，分别为雅致Ultra、极致Ultra Plus和越致；采用Vycross技术的V系列有4款，分别为丰颜Voluma、缇颜Volift、质颜Volbella和朔颜Volux，系列产品适应证涵盖面颊部、鼻唇沟、唇部、鼻部、下颌轮廓多个部位的治疗。艾尔建美学作为一家艾伯维旗下的公司，致力于研发、生产和销售一系列先进的美学品牌和产品，其医美业务板块主要涵盖肉毒素、透明质酸填充剂、美胸产品、身体塑性和功能性护肤产品等领域。艾尔建美学的前身为艾尔建，总部位于爱尔兰都柏林，2009年艾尔建正式进入中国市场，总部位于上海，2020年5月8日，美国艾伯维Abbvie以640.84亿美元已经完成对艾尔建Allergan的收购，正式更名为艾尔建美学。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 No.2 / 罗氏阿尔茨海默病诊断试剂盒在海南获批上市近日，罗氏诊断阿尔茨海默病脑脊液系列试剂盒（包括Elecsys β-Amyloid (1-42) CSF II、Elecsys Phospho-Tau (181P) CSF、Elecsys Total-Tau CSF检测试剂，以及适配的定标液、质控品等在内的9个产品）正式获得海南省药品监督管理局批准，即将落地上海交通大学医学院附属瑞金海南医院（海南博鳌研究型医院）。作为进口临床急需医疗器械，该试剂盒是国内首款获批的阿尔茨海默病脑脊液检测试剂盒，可定量测定人脑脊液中的β-淀粉样蛋白（1-42）（Aβ-42）、磷酸化Tau蛋白（P-Tau）和总Tau蛋白（T-Tau）的浓度，用于评估阿尔茨海默病及其他原因所引起的认知障碍，也可以辅助鉴别认知衰退风险较低和较高的患者。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻企业动态 No.1 /协和麒麟亚太地区精简和重组：出售中国大陆业务日本协和麒麟（东京证券交易所代码：4151）近日宣布其亚太地区业务战略发生重大转变。该公司将完全退出中国大陆市场，同时将其在亚太其他地区的大部分产品组合商业化授权给合作伙伴公司，仅保留少数核心全球品牌的权利。此次重组也影响了协和麒麟的研发布局，另一份新闻稿显示，该公司计划从小分子研究转向抗体和造血干细胞基因治疗（HSC-GT）。 ▶中国业务交给维健医药协和麒麟将彻底关闭协和麒麟（中国）制药有限公司，将该公司在中国的产品组合（包括五个已建立的品牌）转让给一家特殊目的公司，然后将股权转让给香港维健医药，交易价格为7.2亿元人民币（约1亿美元）。协和麒麟还将其全球产品麟平（布罗索尤单抗）和惠尔金（莫格利珠单抗）在中国的商业权交给维健医药。 GBI数据显示，协和麒麟的中国业务包括12种产品，其中，麟平于2021年在中国获得批准，惠尔金于2022年获得批准。其产品组合在2023、2022和2021年的销售额分别为5.89亿元人民币（8100万美元）、5.44亿元人民币和7.61亿元人民币。 ▶大昌华嘉获得亚太地区授权同时，协和麒麟还将把其成熟产品组合在中国香港/澳门、韩国、马来西亚、新加坡、中国台湾和泰国的商业化权利授予香港的大昌华嘉。大昌华嘉还将负责在中国香港/澳门、马来西亚、新加坡和泰国商业化麟平；在新加坡商业化惠尔金。这就意味着，协和麒麟在出售其中国大陆业务的同时，正在同步清盘其在中国香港、泰国、马来西亚和新加坡的现有业务。后续该公司将在韩国、中国台湾和澳大利亚市场自主开发两种全球产品（麟平和惠尔金）。 ▶研发重组另一份公告显示，协和麒麟还计划将研发重点放在骨骼和矿物质、血液癌症/难治性血液疾病和罕见疾病上。这意味着该公司将只专注于开发先进的抗体技术和造血干细胞基因治疗。小分子药物自主研发活动以及相关的生产、CMC研究和质量相关活动将逐步取消，并为受影响的员工启动自愿退休计划。根据协和麒麟的公告，该公司进行重组是确保其可持续发展的必要举措，同时“考虑到外部环境变化”，而且首席国际业务官Abdul Mullick博士强调了“亚太地区日益严峻的挑战”。值得注意的是，去年协和麒麟还决定通过与德国Grünenthal GmbH设立的合资企业（后者持有51%股份）出售其在欧洲的产品组合。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 No.2 /菲鹏制药在印尼投资建厂菲鹏制药在印度尼西亚西爪哇投资了一家新的生产工厂。菲鹏制药在印度尼西亚拥有子公司PT Fapon Bioindustries Indonesia。菲鹏制药专注于为体外诊断企业提供试剂核心原料、试剂解决方案、开放仪器平台等多元化产品与服务；其印尼工厂则专注于向当地市场推出最新的体外诊断（IVD）产品。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 No.3 /87亿美元！艾伯维收购神经科学公司Cerevel 艾伯维（纽约证券交易所：ABBV）近日宣布完成对马萨诸塞州剑桥生物技术公司Cerevel Therapeutics（纳斯达克：CERE）的收购。艾伯维以每股 45.00 美元的现金收购 Cerevel 的所有流通股；总股权价值约为 87 亿美元。值得注意的是，该交易于2023年12月首次宣布，但因今年2月美国联邦贸易委员会（FTC）第二次要求提供有关反垄断问题的信息而推迟。艾伯维表示，通过此次交易，可以获得Cerevel潜在同类最佳的精神病和神经系统疾病药物，针对精神分裂症、帕金森病和情绪障碍等特定适应证。这些药物正处于临床阶段，与艾伯维现有的产品组合高度互补。艾伯维选择了Cerevel的四种候选药物： ▶Emraclidine是一种毒蕈碱 M4 受体的正变构调节剂（PAM），会刺激一种有助于控制乙酰胆碱释放的蛋白质。目前处于用于治疗精神分裂症成人患者的II期临床试验。 ▶ Tavapadon是一款选择性靶向多巴胺D1/D5受体亚型的部分激动剂，每日一次口服治疗帕金森病（PD），正在进行单药及辅助治疗的III期临床试验。该药一项关键III期临床试验最近达到了主要终点，更完整的数据将于今年晚些时候公布。 ▶CVL-354是一种kappa型阿片受体（KOR）拮抗剂，目前处于I期临床阶段。与现有重度抑郁症（MDD）疗法比，CVL-354有潜力显著提高疗效和耐受性。 ▶Darigabat是一种 α2/3/5 选择性 GABAA 受体 PAM，用于治疗难治性癫痫和恐慌症。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻行业政策 No.1 / 国务院发布关于健全基本医疗保险参保长效机制的指导意见 2024年8月1日，国务院办公厅发布《关于健全基本医疗保险参保长效机制的指导意见》，以应对人口老龄化、就业形式多样化时代的参保需求。进一步放开放宽在常住地、就业地参加基本医保的户籍限制。推进居民医保缴费与经济社会发展水平和居民人均可支配收入挂钩，保持财政补助和个人缴费合理的比例结构。自2025年起，对断保人员再参保的，可降低大病保险最高支付限额；对连续参加居民医保满4年的参保人员，之后每连续参保1年，可适当提高大病保险最高支付限额。对当年基金零报销的居民医保参保人员，次年可提高大病保险最高支付限额。连续参保激励和零报销激励，原则上每次提高限额均不低于1000元，累计提高总额不超过所在统筹地区大病保险原封顶线的20%。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 No.2 / 国家药监局批复同意在京沪开展优化创新药临床审批 2024年8月2日，国家药监局批复，同意在北京、上海开展优化创新药临床试验审评审批试点。 7月31日，药监局发文决定开展优化创新药临床试验审评审批改革试点，实现30个工作日内完成创新药临床试验申请审评审批，缩短药物临床试验启动用时。试点项目范围为1类创新药（细胞和基因治疗产品、疫苗产品等除外）临床试验申请。申请人不受区域限制，需在境内外至少获批过3个创新药临床试验申请，有丰富的临床试验实施及药物警戒管理经验，能在临床试验申请提交前对临床试验项目进行全面的风险评估并制定有效的风险管理计划。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻全球医疗情报领导者解锁隐藏在数据中的商业潜力关于 G B I ” 自从2002年成立以来，GBI始终以技术为驱动，为药企、器械及行业相关服务商提供贯穿生命周期的全球药品市场竞争数据、全球行业资讯、HCPs洞察、全国医疗器械数据等商业信息与洞察，助力企业在进行战略布局和决策时，脱颖而出。历经20余年的深耕细作GBI已成为95%以上跨国药企、国内头部药企、咨询与投资机构等医疗圈灯塔用户值得信赖的长期合作伙伴。联系我们投稿 | 发稿 | 媒体合作 ▶ zhangxinyue13@baidu.com 数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪 ▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击阅读原文，解锁完整双语新闻

2024-07-27

·凯莱英药闻

重磅交易频现的抗体偶联降解剂（DAC、AnDC），能否延续ADC的辉煌？

欢迎关注凯莱英药闻近期，专注于小分子降解剂的公司Orum Therapeutics宣布与Vertex达成合作协议，开发至多3款抗体偶联蛋白降解剂（DAC）药物；根据协议条款，Vertex将支付1500万美元预付款，每个项目3.1亿美元里程碑金额，合作总金额高达9.45亿美元。近年来，带有细胞毒性和有效载荷的ADC不断取得的临床和商业成功基础之上，为了改善其DMPK特性，探索将其与靶向蛋白降解剂偶联。靶向蛋白降解剂中PROTAC是由E3连接酶配体和目标蛋白配体组成，通过化学接头连接，然后以三元复合物的形式诱导两种蛋白质接近；分子胶没有接头，可以与两种蛋白质中的一种结合，而不能与另一种结合。下面，我们将进一步阐述抗体偶联降解剂相较于ADC有哪些区别与优劣势，以期窥见该领域在未来一段时间内的发展。一 ADC和DAC的区别 ADC和DAC的结构组成相似，主要由单克隆抗体、附着位点、连接子和药物组成。只是ADC的载药通常使用单功能小分子，DAC使用PROTACs。此外，ADC和DAC的最后一个组成成分是有效载荷。ADC通常会释放小分子毒素，而DAC是为PROTAC和分子胶设计的。同样的原理也适用于ADC和DAC：选择性运输毒素或PROTACs，同时最大限度地减少脱靶效应。虽然ADC所采用的一些策略可用于制备具有生物活性的DAC，但DAC的构建有时必须克服一些其他挑战。与ADC有效载荷的广泛的细胞毒性不同，DAC的降解剂有效载荷通常表现出与特定癌症更有针对性的生物活性。因此，选择用于DAC的抗原不仅必须满足ADC内化和运输标准，它还应该在肿瘤、组织或其他对降解剂靶向的生物途径敏感的细胞上高度表达。由于降解剂有效载荷通常比ADC有效载荷相对较弱的毒性，因此可能需要更高的载量才能产生功能性抗体结合物，往往DAR值要大于4。二抗体偶联降解剂的分类（一）DAC PROTAC 根据现有的资料，DAC相对于PROTAC分子具有几个潜在的优势：(1)可以在体内递送具有较差物化性质或DMPK特性的降解剂；(2)避免了复杂的配方，这些配方通常是使PROTAC在体内暴露中获得活性所必需的；(3)将感兴趣的PROTAC分子靶向特定的肿瘤或组织。其次，由于DAC PROTAC通常比ADC的有效载荷更大或更具亲脂性。因此，需要考虑是否需要对PROTAC结构修饰，引入活性位点（但有可能改变PROTAC生理活性）；或利用PROTAC现有官能团（如羟基、酚羟基）并开发新的偶联技术。开发不可裂解基团也需要考虑同样的问题，而溶酶体降解后仍附着在PROTAC分子上的连接基团不得干扰其生物活性。此外，DAC开发中其他需要解决的问题还包括：（1）PROTAC在溶酶体中的稳定性；（2）PROTAC溶酶体逃逸功能；（3）PROTAC旁观者效应。（二）DAC 分子胶就TPD而言，分子胶比PROTAC具有显着优势，因为其更加遵守常规小分子的设计原理：与PROTAC相比，分子胶小得多，更容易遵守Lipinski五倍率法则。此外，分子胶也可能比PROTACs具有更简单的构效关系(SAR)，更易于合成。 Orum将抗体降解剂偶联物定义为AnDC（Antibody neoDegrader Conjugate），AnDC平台建立在新型靶向蛋白降解剂 (TPD) 的基础上，结合抗体的精确肿瘤细胞递送机制，以产生用于治疗癌症的创新、FIC的细胞特异性 TPD。该公司开发了新的分子胶降解剂有效载荷，通过E3泛素连接酶途径特异性降解癌细胞内的胞内靶蛋白。NeoDegrader与抗体结合，旨在特异性递送至癌细胞并降解细胞内靶蛋白并导致肿瘤细胞死亡。 AnDC产品有望摆脱某些PROTAC分子细胞膜穿透差的缺陷，毕竟，分子胶相对于PROTAC更有可能具备穿透细胞膜的能力。三抗体偶联降解剂的交易合作据不完全统计，目前该领域发生的交易有5笔；除近期发生的这笔高达9.45亿美元的交易外，早在2021年6月，Debiopharm与韩国公司Ubix Therapeutics宣布达成研究合作协议，基于Debiopharm公司的Multilin连接子平台以及Ubix公司的Degraducer分子技术，合作开发DAC。从该领域的发展来看，抗体偶联降解剂领域的交易热度在去年发生了空前的高涨…… 首先是在2023年9月，Nurix宣布与Seagen已签订一项多年期、多靶点战略合作协议；作为合作的一部分，Nurix 将利用其专有的 DELigase 平台，针对 Seagen 提名的ADC药物，开发多个靶点的靶向蛋白降解剂；Seagen 将负责将这些降解剂与抗体结合以制造 DAC，并通过临床前和临床开发及商业化推进这些 DAC 候选药物。根据协议条款，Nurix 将获得6000 万美元的预付款，并有可能获得高达约 34 亿美元的多个项目的研究、开发、监管和商业里程碑付款。此外，Nurix 将有资格在未来销售中获得中个位数到低两位数的分级特许权使用费，并保留两种合作产品在美国进行利润分享和共同销售的选择权。其次，2023年11月，Orum宣布与百时美施贵宝（BMS）签署了一项最终协议，根据协议条款：BMS以 1 亿美元预付款收购了Orum的ORM-6151药物，并有望获得总交易价值约1.8亿美元的里程碑付款。同年12月，默沙东也与C4 Therapeutics（简称“C4T”）签订独家许可和合作协议，共同开发抗体偶联降解剂（DAC）。作为合作的一部分，C4T将负责在药物开发阶段使用其专有的TORPEDO平台开发有效载荷；默沙东将负责抗体偶联，在药物发现阶段创建DAC，并通过临床前、临床开发及商业化推进这些DAC产品。根据协议条款，C4T将获得1000万美元的预付款；对于合作的首个靶点，C4T 有望获得总计约6亿美元的里程碑付款，以及未来销售的分级特许权使用费。此外，默沙东还拥有三个合作项目的扩大选择权，倘若行使权利，C4T将有资格在整个合作中获得高达约25亿美元的潜在付款。四在研企业及重点药物介绍据不完全统计，目前在研的抗体偶联降解剂约20余种，仅Orum开发的ORM-5029和ORM-6151，以及艾伯维的ABBV-787获批进入临床；中国企业康朴生物、分迪药业、石药集团、免疫功坊、菲鹏制药等均在该领域进行布局。（一）Orum：ORM-5029、ORM-6151 Orum依托抗体发现、抗体生物偶联、药物化学和基于物理的建模等核心技术构建了双精度靶向蛋白降解（TPD² ）平台。公司声称TPD² 提供独特且差异化的有效载荷作用机制 (MOA)，可以克服现有 ADC 的限制。比如，ADC 需要被细胞表面受体内化，因此受到细胞表面靶标及其表达水平的限制，进而受限于某些适应症。TPD² 药物不受靶点表达水平的限制，因为蛋白质降解剂有效载荷具有催化 MOA 并且可以在细胞内重复使用。据官网披露，TPD² ™ 方法的优势如下：有效性：我们的临床前实验证明，通过抗体介导的递送方法，蛋白质降解剂的效力可提高 1000 倍。安全性：抗体偶联降解剂在被内化并从抗体中释放出来之前没有活性。这些抗体的内化依赖于与特定细胞表面抗原的结合，从而减少了非目标细胞对蛋白降解剂作用的暴露。药代动力学和药效学：将小分子蛋白降解剂与抗体耦合可增加有效载荷的半衰期和药物暴露量。 Orum通过专有的TPD² 方法，旨在拓宽两种疗法的局限性，拓宽癌症免疫疗法的视野。 1、ORM-5029 ORM-5029是一款HER2/HER3特异性双靶向的抗体降解剂偶联物，也是第一款进入临床的抗体偶联降解剂。根据2022 AACR披露的临床前数据，结果显示： 1）在HER2+细胞系中，ORM-5029显示出10-1000倍的效力优势； 2）在几种体内异种移植模型中，ORM-5029在低至3 mg/kg时观察到强大的疗效； 3）在BT474异种移植模型中，给予单剂量治疗后，ORM-5029的活性优于T-DM1，与T-dxd相当。 4）在不同表达水平的HER2细胞体外活性测试中，ORM-5029也显示出强大的杀伤活性，表现出优于CC-885(GSPT1降解剂)特别是T-Dxd的IC50值。 5）在HER2低表达的人乳腺癌细胞模型中(MDA-MB-453)，单剂量ORM-5029与T-Dxd的表现出相当活性的肿瘤抑制作用。 6）在HCC1569乳腺癌模型中，ORM-5029单剂量3mg/kg同样也可以表现出强大的持续抑制肿瘤增长的潜力，并且GSPT1也显示了剂量依赖性的显著降低。 2、ORM-6151 ORM-6151/BMS-986497是公司开发的第一类抗CD33抗体的GSPT1降解剂，最初用于治疗急性髓性白血病（AML）和其他CD33表达的恶性肿瘤，已获得美国食品及药物管理局（FDA）批准用于急性髓性白血病或高危骨髓增生异常综合症患者的1期治疗。临床前研究显示：（1）在表达cd33的细胞系中，ORM-6151表现出比几种GSPT1降解分子(包括CC-90009或Mylotarg)高10-1000倍的微摩尔活性，且在Mylotarg抗性细胞系(AML193和Kasumi6)中具有很强的活性。（2）此外，ORM-6151对原发性复发/难治性AML患者细胞的体外细胞毒性也表现出皮摩尔效价，其效力优于CC-90009和Mylotarg。（3）ORM-6151对健康的造血祖细胞表现出最小的细胞毒活性，毒性比CC-90009或Mylotarg低10-10,000倍。（4）在几种体内异种移植模型中评估了ORM-6151，并观察到单次低至1mg /kg的剂量治疗后的强劲疗效；其中在MV4-11异种移植物模型中，ORM-6151比CC-90009表现出更好的活性。（5）肿瘤生长抑制与GSPT1缺失的程度、持续时间以及先前描述的综合应激反应生物标志物基因的表达变化有关。（二）免疫功坊：TE-1146 免疫功坊成立于2014年，是T-E Pharma旗下的子公司，专注于新型药物平台与生技新药的研发创新。公司利用脂肪酸束子平台已开发数项超长效潜力药物，用于治疗糖尿病、肥胖、肢端肥大症、神经内分泌瘤等重大疾病。其中已有两项药物进入第一期临床试验。同为T-E Pharma Holding下的另一关系企业，也是免疫功坊的姊妹公司—谛医生技股份有限公司设立于2022年，运用抗体药物复合体(ADC)、抗体-放射性核种复合体(ARC)两大子平台，以创新突破技术专注于抗体衍生药物开发，用于治疗如多发性骨髓瘤、胰脏癌等数种难治癌症。 TE-1146 是使用 HighDAR平台制备的，该平台采用 i) 含马来酰亚胺的“多臂接头”来偶联多个药物分子，形成药物束，以及 ii) 在重新配置的达雷木单抗的 C 端设计一个具有 Zn2+ 结合半胱氨酸的肽，用于位点特异性药物束偶联。结果表明，TE-1146 保持完整并有效进入表达 CD38 的肿瘤细胞，释放来那度胺，与单独使用来那度胺/达雷妥尤单抗或两者组合相比，可增强细胞杀伤效果。此外，TE-1146 可精确地将来那度胺递送至过表达 CD38 的肿瘤细胞。（三）罗氏：CCL1-5 据悉，在DAC领域研究最早、研究最多的是基因泰克，第一篇DAC专利诞生于2017年，这一年也是PROTAC技术成熟跃进的一年。目前DAC领域总结最充分最全面的综述也来自基因泰克的高级研究员Peter S. Dragovich，于2022年发表于Chem. Soc. Rev的“Degrader-antibody conjugates”。据披露，CCL1-5是一款靶向BRD4的DAC，具有远优于BRD4 PROTAC GNE-987的持续体内暴露，且能导致抗原特异性的肿瘤消退，且体内抗肿瘤效果也优于GNE-987。（四）康朴生物康朴生物是一家处于临床阶段的创新型生物医药企业，立足创新驱动，聚焦癌症、自身免疫疾病、炎症等治疗领域，公司以国际领先的新一代蛋白质泛素化及其降解技术NeoMIDES®和SelPDEiS®、X-SYNERGY®等自主专利技术平台为基础，致力于开发面向全球、具有全球自主知识产权的小分子靶向免疫调节创新药物。根据公司官网披露，目前开发的分子胶-抗体双重靶向药物包括DAC-1、DAC-2、DAC-3。（五）分迪药业分迪药业是一家生物制药公司，致力于为癌症和病毒性感染等难以治疗的疾病开发免疫新疗法药物。公司专有的PRODED™ 免疫新疗法小分子药物是利用泛素-蛋白酶体途径诱导致病靶蛋白的降解，同时利用致病蛋白的特异性多肽激活免疫，从而达到治愈癌症和病毒感染性疾病。在传统蛋白降解剂的基础上，分迪药业开创性地将蛋白降解和免疫自调机制相结合，并率先将人工智能（AI）、分子模拟等技术应用于免疫新疗法的小分子新药开发中，以期加速高成药性的小分子先导化合物的发现，促进免疫新疗法的小分子药物的开发。（六）菲鹏制药菲鹏制药聚焦肿瘤及自身免疫性疾病等重大疾病领域，打造了基于全球领先的哺乳动物细胞展示技术的生物大分子发现平台、IL-10M蛋白融合平台、以及基于Fibody和纳米抗体的多抗技术平台等，并成功开发出多条国际领先的差异化新药管线。（七）宜联生物宜联生物成立于2020年7月8日，是一家专注于ADC和相关技术的创新药物开发公司。公司由来自小分子和大分子药物开发领域的经验丰富的科学家组成。管理团队共将20多种新化合物投入临床开发，其中3种是抗体药物结合物。参考资料 1、各公司官网 2、公众号：六日行研社、医药魔方、药渡、BiG生物创新社、动脉网、医药投资部落、医悦汇、人在药途 3、Dragovich P S. Degrader-antibody conjugates[J]. Chemical Society Reviews, 2022, 51(10): 3886-3897. 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体

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