惊动美国国防部的仿制药质量问题，仿制药问题剖析

2023-09-01

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加速审批医药出海带量采购

今年5月，FDA对印度仿制药生产商Intas工厂检查发现了检查人员的一系列违规行为。7月，FDA因Intas工厂关闭而面临抗癌药物顺铂严重短缺，并计划从中国进口10批齐鲁制药生产的顺铂。后众议院能源与商业委员会的三位主要共和党人致信美国FDA局长Rob Califf，质疑美国过度依赖于从外国制造商采购，而这些制造商已被证明屡次违反 FDA 安全法规。仿制药不是劣质药，但如今仿制药的质量问题却越来越成为制药业的心头大患，现在就连美国国防部也加入了声讨仿制药质量问题的行列之中。仿制药质量问题惹恼美国国防部美国军方的介入，在于仿制药的质量问题已经对美军构成了安全威胁，根据一份2019年的数据，62%的药品短缺是由质量问题引发的。以印度为代表的仿制药制造商所产生的仿制药质量问题，已经令美国军方和FDA不胜其烦。印度Intas工厂在FDA检察员视察的过程中表现出的种种问题，令FDA最终禁止了他们很多产品销往美国。仿制药质量事件需要强调的，市场上的大多数仿制药都是安全、有效和高质量的。然而，问题仿制药也偶有出现，值得警惕。Ranbaxy Laboratories做假：由于接到举报，Ranbaxy Laboratories存在药物掺假问题， FDA在经过认真调查之后，于2009 年 2 月 25 日决定停止审查来自印度的所有药物申请，理由是在已批准和尚未批准药物申请中，存在伪造数据和测试结果的做法。2013 年 5 月，Ranbaxy 对于制造和分销掺假药物的指控表示认罪，并支付了 5 亿美元的罚款。除此之外，Ranbaxy还遭受了歪曲临床仿制药数据有关的重罪指控。缬沙坦二甲基亚硝胺污染：2018 年，由于N-亚硝基二甲胺 (NDMA) 的杂质污染，FDA 宣布召回降压药缬沙坦几种仿制药。NDMA 被列为可能的人类致癌物。此次召回凸显了对来自某些制造商的活性药物成分 (API) 质量控制的担忧。自此，FDA和EMA全面展开了对于所有原料药和成品药的亚硝胺杂质污染风险评估，持续至今。左旋甲状腺素钠药效不足：2023 年 2 月 1 日，FDA 宣布对 27 批 IBSA Pharma 的 TIROSINT-SOL（左旋甲状腺素钠）口服溶液进行消费者级召回，因为这些批次的药效可能不佳。该公司的分析显示，一些批次的左旋甲状腺素钠 (T4) 含量低于 95.0%的质量标准下限。EpiPen 患者死亡事件：2017 年，Mylan Pharmaceuticals 遭受FDA警告，因为它的用于治疗严重过敏反应的自动注射器EpiPen，被发现存在质量问题。这些产品是由辉瑞旗下公司 Meridian Medical Technologies生产的。一些报告表明该设备存在故障，如果 EpiPen 注射器未按预期运行，或未输送预期剂量的肾上腺素，患者可能会死亡或患上严重疾病。质量问题已经导致了患者数起死亡事件。这引起了人们对仿制药的可靠性和有效性的担忧。受污染肝素：2008 年，广泛使用的血液稀释剂肝素出现了严重的质量问题。一些批次的药物，包括品牌药和仿制药，被发现过度硫酸化的硫酸软骨素(oversulfated chondroitin sulfate)的有毒物质污染。这种污染导致了全球多起药物不良事件和死亡事件，引发了对某些供应商活性成分质量控制的担忧。这些例子说明，不同治疗领域的仿制药都可能出现质量问题。重要的是监管机构需要不断监测和解决此类问题，以确保药物的安全性和有效性。患者和医疗保健专业人员应保持警惕，并向有关当局报告任何疑似质量问题，这正是药物警戒(Pharmacovigilance) 需要起效的领域。这在下文进行具体分析。仿制药常见质量问题分析虽然仿制药通常经过严格的测试和监管流程，可以确保其安全性、有效性和质量，但也会出现质量问题。与仿制药质量相关的一些常见问题包括：生物等效性（bioequivalence）：生物等效性对于小分子仿制药（generics）和生物仿制药（biosimilars）都适用。对于仿制药（这里仿制药特指小分子仿制药），体外溶出度和体内生物利用度就已经可以支持生物等效性。生物等效性可以证明仿制药与参考产品（即品牌药物）的治疗等效性。对于生物仿制药，需要参考更多指标，包括具有可比性的物理化学、生物学、功能特性，安全性、免疫原性等。此外，生物仿制药与小分子仿制药不同，对参考产品的其他适应症的任何外推都必须有科学依据。在绝大多数情况下，仿制药与原研药的生物等效性，即吸收率和吸收程度表征，是可比的。然而，在极少数情况下，某些仿制药没有表现出预期的生物等效性，导致人们对其有效性产生担忧。例如上文提及的抗惊厥药物拉莫三嗪仿制药的溶解度问题。生产实践：虽然原研药的专利到期，允许仿制药进入市场，但原研药的工艺专利申请往往是在药物专利申请之后的，在仿制药上市时大多仍然做效。因此仿制药制造商们需要开发其它未被专利保护的生产工艺，来制造仿制药。工艺上的不同有可能导致产品质量的偏差，例如non-related 杂质。除此之外，如果在制造过程中存在污染、处理不当或质量控制不充分等违背GMP 法规的情况，仿制药的产品质量就可能会出现问题。例如沙坦类药物的二甲基亚硝胺污染事件，就是这一类情况的最好佐证。赋形剂和非活性成分：与品牌药相比，仿制药可能含有不同的赋形剂或非活性成分。在某些情况下，患者可能对某些辅料产生不良反应。比如震惊全世界，致使几十名冈比亚和乌兹别克斯坦儿童死亡的印度毒糖浆事件，就是辅料的丙三醇被二甘醇污染所导致的。标签和包装：仿制药可能会出现标签或包装错误，诸如不正确的剂量说明、强度或适应症标签不明确，这可能会导致不正确使用并危害患者安全。针对仿制药质量问题的解决方案为了解决仿制药问题，确保这些药物的安全性、有效性，可以从以下几个角度寻求解决方案：严格的监管监督：没有规矩，不成方圆。解决药物质量问题，首先需要监管机构作为。这或许类似于法家观点，但在现实世界是必须的。监管机构在监督仿制药的批准、制造和上市后监督方面发挥着至关重要的作用。他们应继续执行严格的标准，并对生产设施进行彻底检查，包括通知检查和突击检查，以确保这些生产设施严格符合GMP规范。监管机构还应密切监测不良事件报告，并采取适当措施解决质量问题。生物等效性研究：应进行严格的生物等效性研究，以将仿制药与其各自的品牌参考产品进行全面和严格比较。这些研究有助于确保仿制药具有可比的药代动力学和治疗效果。监管机构应继续要求获得全面的生物等效性数据，严格以此作为标准之一来批准仿制药。透明度和报告体系：建立透明的报告系统，对于医疗保健专业人员和患者报告疑似质量问题或者与仿制药相关的不良事件，需要严格记录在案并进行追踪。监管机构应鼓励医疗保健专业人员和患者及时报告任何问题和疑虑。强大的报告系统有助于及早发现和调查潜在问题。质量控制和生产规范的遵守：仿制药制造商必须遵守严格的质量控制措施并遵守 GMP 法规。应进行定期检查和审计，以评估合规性，并确定可能影响仿制药质量的任何制造问题。与国际监管机构的合作也有助于确保不同地区的质量标准一致。药物警戒和上市后监测：应该建立健全的药物警戒系统，以监测仿制药进入市场后的安全性和有效性。及时识别和调查与仿制药相关的不良事件，有助于确保及早发现任何质量问题并采取适当的措施。教育和意识培训：医疗保健专业人员、药剂师和患者应接受有关仿制药的教育和培训。这包括有关其安全性、有效性和质量的信息，以及报告任何可疑质量问题的重要性。提高医疗保健专业人员和患者的意识，有助于将不良仿制药的质量问题曝光，并采取积极主动的方法来解决仿制药问题。协作和信息共享：监管机构、仿制药制造商、医疗保健专业人员和患者权益团体之间的协作至关重要。共享信息、最佳实践和经验教训，有助于有效识别和解决仿制药问题。在这里点一下印度监管机构。通过实施以上措施，监管机构、医疗保健专业人员和利益相关者可以共同努力减少仿制药问题，确保患者安全。细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群参考：1.Edney, A. Generic Drugs Aren’t Always All They’re Cracked Up to Be. Bloomberg. 13. 06. 2023.2.Edney, A. et al. US Military Is So Worried About Drug Safety It Wants to Test Widely Used Medicines. Bloomberg. 07. 06. 2023.3.Mangan, D. et al. FDA says there have been ‘hundreds of complaints’ about EpiPen misfires, some followed by patient deaths. CNBC. 07. 09. 2017.4.Guerrini, M. et al. Oversulfated chondroitin sulfate is a contaminant in heparin associated with adverse clinical events. Nat Biotechnol. 2008. 26, 669-675.往期推荐石药集团生物药技术平台及管线梳理中生制药企业梳理荣昌生物Hibody双抗平台及ADC专利点击下方“药研网”，关注更多精彩内容