前沿 |《自然》重磅揭示多个KRAS小分子靶向位点！

2024-01-01

临床研究

▎药明康德内容团队编辑上世纪70年代，生物学家在研究鸡体内的Rous肉瘤病毒时发现了一种名为RAS的基因，它与肿瘤的发展密切相关。随后，其他研究者从Kirsten肉瘤病毒发现了另一种导致肿瘤生长的KRAS基因，其原本负责调控细胞生长、分化和存活，也属于RAS基因家族的一员。在长达数十年的研究历程中，科学家已经确认KARS突变是推动细胞走向癌变的关键因素，大约在十分之一的癌症类型中，都能见到KRAS突变的身影。尽管我们已经知道了作案对象，但几乎很难对KRAS下手，因为KRAS蛋白表面是名副其实的光滑，没有什么地方让药物嵌入，因此长久以来被认为难以成药，直到近年KRAS G12C共价抑制剂Lumakras（sotorasib）与Krazati（adagrasib）的获批才打破此一现象。相关阅读：征服不可成药靶点KRAS，这些新进展你知道吗？近期《自然》杂志的一项重磅研究可能会让KRAS靶向疗法的开发往前更进一步。来自西班牙巴塞罗那基因组调控中心与英国惠康桑格研究所的科学家合作，全面鉴定出了KRAS蛋白中的变构控制位点，并构建出了KRAS蛋白的完整变构控制图谱。以此为基础，研究找到了多个可以供化学药物分子结合的位点。变构是蛋白质调节其功能和活性的关键过程，当调节分子与蛋白质上的变构位点结合时，会促使蛋白形状变化。与直接抑制蛋白质活性位点相比，靶向变构位点更具特异性，并且能减少副作用，因为这种抑制作用只是微妙地改变了蛋白朝某一活性结构变化。2021年，美国FDA批准了sotorasib用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌 KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，这款新药就是一种变构抑制剂，能让KRAS处于无活性的结构状态。如果我们有更多的变构位点信息，那么将有更多潜在的药物被挖掘出来。为此，作者采用了一种多维深度突变扫描的方式，通过两轮突变构建了三个KRAS突变体文库，其中包含了超过2.65万个KRAS突变体，每个突变体一次只会改变1-2个氨基酸。所有的KRAS突变体都被用于测试与其他6种结合蛋白的相互作用，这些蛋白包括了结合后会促进癌症发生的类型，比如RAF1和PI3KCG蛋白。研究获得的大量数据都会用AI模型进行分析，主要用于确认哪些突变体会改变KRAS变构效应，哪些突变体又与6种蛋白有着更强的结合力。▲研究展示的KRAS（蓝色）与RAF1（黄色）相互作用（图片来源：Weng, Faure and Escobedo/Centro de Regulación Genómica）根据数据反馈的结果，KRAS拥有着比预期更多的变构位点，同时作者在6种结合蛋白中都找到了相关的全新变构位点。当这些位点的氨基酸出现突变时，KRAS蛋白与6种结合蛋白的相互作用会极大减弱，这意味着我们其实拥有着许多潜在可以靶向，且能发挥作用的变构位点。值得一提的是，在这些变构位点中，有一些位于KRAS表面为数不多又容易针对的4个口袋结构中，其中口袋1和口袋2中的突变会阻止KRAS与RAF1结合；口袋3则与KRAS的活性位点距离较远，因此之前较少受到关注，但它实则保持着较高的变构活性；口袋4则位于效应子结合环附近。▲研究发现的多个口袋结构（图片来源：参考资料[1]）而这些区域的微小变化，就能极大地改变KRAS与其他蛋白的相互作用，因此通过靶向这些变构位点就能控制KRAS的异常活性，而不影响健康细胞中的KRAS作用，减少药物的副作用。研究提供的这张KRAS变构位点图谱，也将激发对更多其他蛋白的变构位点研究。研究通讯作者Ben Lehner教授指出，针对变构位点的药物将要比现有药物更安全，也会更有效，而未来我们需要做的就是从这张图谱中挑选出合适的位点。参考资料：[1] The energetic and allosteric landscape for KRAS inhibition, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06954-0[2] Secret vulnerabilities of cancer's 'Death Star' protein revealed. Retrieved December 19, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-12-secret-vulnerabilities-cancer-death-star.html本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~