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益普生
9亿美元引进Sutro Biopharma ADC,
ROR1
靶点成为ADC“香饽饽”?
2024-04-08
·
交易
·
CPHI制药在线
抗体药物偶联物
引进/卖出
临床1期
并购
临床2期
关注并星标CPHI制药在线4月3日,
益普生(Ipsen)
和
Sutro Biopharma
共同宣布,两家公司就Sutro的在研抗体偶联药物(ADC)
STRO-003
达成总额高达9亿美元的全球独家许可协议。
STRO-003
将成为
Ipsen
旗下产品组合中的首个ADC候选药物。
STRO-003
是一款下一代
ROR1
靶向ADC,该ADC利用Sutro的位点特异性技术生成带有
exatecan
有效载荷的高度稳定偶联物。
STRO-003
在
实体瘤
和
血液恶性肿瘤
的临床前实验中显示出强大的单药疗效和差异化安全性,具有成为“best-in-class”药物的潜力。 根据协议条款,
益普生
将负责
STRO-003
临床1期试验的准备,包括提交IND申请,以及所有后续临床开发和全球商业化活动。
Sutro
有资格获得高达9亿美元的潜在预付款、开发、监管和商业里程碑付款,其中包括约9000万美元的近期付款,具体取决于该药物成功开发和商业化情形。
ROR1
:抗
肿瘤
潜力新靶点
ROR1
,全称为
受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1)
,是ROR受体家族中的跨膜蛋白。近年来,
ROR1
因其在多种
恶性肿瘤
中的高表达特性,已成为生物医药领域的研究热点,被认为是具有广谱抗癌潜力的新药靶点。
ROR1
在人体正常组织中的表达相对较低或不表达,但在多种
恶性肿瘤
或组织中却呈现高度表达。如
慢性淋巴细胞白血病(CLL)
、
乳腺癌
、
卵巢癌
、
黑色素瘤
、
肺腺癌
等,这种在
肿瘤
高表达、在健康细胞低表达的特点使
ROR1
成为了极具吸引力的药物研发目标。
ROR1
与配体Wnt5a结合后,能够介导非经典
Wnt
信号通路的信号传递,进而在促进
肿瘤
的生长和转移、诱导
肿瘤
细胞耐药和抑制细胞凋亡等方面发挥重要作用。
默沙东
、BI和
基石
重金入场
ROR1
ADC 西南证券研报预计,一旦
ROR1
ADC成药,市场空间有望达数百亿美元,这一庞大的市场规模自然吸引了不少MNC的目光。2020年10月、11月、12月,短短三个月时间内,
基石药业
、
默沙东
和
勃林格殷格翰
三者分别斥重资收购了三款
ROR1
ADC,
基石药业
以1000万美元预付款及最高可达3.53亿美元的里程碑付款和额外的分级特许权使用费引进韩国生物制药公司LCB研发的
ROR1
靶向ADC药物CS5001;
默沙东
斥资27.5亿美元收购
VelosBio
,后者的核心管线是一款名为
zilovertamab vedotin
的
ROR1
ADC药物;
勃林格殷格翰
斥资11.8亿欧元收购
NBE-Therapeutics
,重点在于获得后者一款名为NBE-
002
的
ROR1
ADC。目前全球仅有此三款
ROR1
ADC进入临床阶段。
zilovertamab vedotin(MK-2104)
由靶向
ROR1
的单克隆抗体与化疗药物MMAE连接组成。
MK-2140
的抗体与癌细胞上的
ROR1
结合后,能够释放MMAE来破坏癌细胞。在人类
血液恶性肿瘤
和
实体瘤
小鼠模型中,
VLS-101
显示出强大的抗
肿瘤
活性。此前,
FDA
已授予
VLS-101
治疗
套细胞淋巴瘤(MCL)
的孤儿药资格和快速通道资格。 在2021年欧洲临床肿瘤年会(ESMO 2021)上,一项
MK-2140
治疗淋巴系统恶性肿瘤患者的1期、首次人体剂量递增研究结果公布。数据显示,候选药物在15名
套细胞淋巴瘤
患者中的7名中诱导了
肿瘤
客观缓解,客观缓解率(ORR)为47%,其中4名部分缓解,3名完全缓解。在5名
弥漫性大B细胞淋巴瘤
患者中,3名达到客观缓解(ORR为60%),其中1名部分缓解,2名完全缓解。在其他
肿瘤
类型的患者中未观察到ORR。 在2023 ASCO上,
默沙东
披露了
MK-2140
治疗末线
DLBCL
的2期开放标签,waveLINE-004研究数据,结果显示,经
MK-2140
治疗后,患者的ORR为30%(6/20),包括2例CR和4例PR。总的来说,
zilovertamab vedotin
在末线
血液瘤
上展现出一定的治疗潜力。 图片来源:e路新干线 根据Clinicaltrials.gov官网显示,
MK-2140
目前正在全球开展多项
B细胞淋巴瘤
的临床研究,其中,针对
复发性或难治性弥漫大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)
适应症的2/3期多中心、开放标签、随机、阳性对照研究(NCT05139017)已经于2021年12月启动,预估初步完成时间为2025年12月,是目前进展最快的
ROR1
ADC。2021年11月,
MK-2140
临床申请获中国国家药监局受理,这是国内首款申报临床的
ROR1
ADC。 图片来源:默沙东官网
NBE-002
是一种靶向
ROR1
的ADC,它是通过一个不可切割的连接子,将蒽环类化合物
PNU-159682
与
ROR1
抗体进行定点、酶促偶联而成。在几种
肿瘤
和
肉瘤
亚型的免疫缺陷、
ROR1
表达低/中/高PDX模型中,评估了
NBE-002
的直接抗
肿瘤
活性,其对
三阴乳腺癌
的抗
肿瘤
作用最显著,剂量低至0.033 mpk。目前,
NBE-002
处于1/2期,适应症为
三阴性乳腺癌
,但
勃林格殷格翰
似乎已停止该药物的研发,
NBE-002
已不在其官网披露的研发管线中。
CS5001
是一款
ROR1
的人源单克隆抗体构成的ADC。通过定向偶联技术,
CS5001
结合了特有的β-葡萄糖苷酸连接子和吡咯并苯二氮卓类(PBD)前毒素二聚体。
CS5001
具有许多差异化特征,包括专有的位点特异性偶联、
肿瘤
选择性可切割连接子和前药技术,已在
套细胞淋巴瘤
和
三阴乳腺癌
异种移植模型中,已显示出其同类最优潜力。其1期临床试验已完成七个剂量水平的评估,并在多种恶性血液及
实体肿瘤
中观察到令人鼓舞的安全性、稳定性、以及抗
肿瘤
活性,更多的1期临床数据预计于今年上半年在国际学术会议中披露。2022年5月, NMPA批准了
CS5001
的临床试验申请,拟开发用于治疗
晚期恶性血液肿瘤
和
实体瘤
。 除以上三款处于临床阶段的
ROR1
ADC外,还有诸多临床前的ADC也展现出潜力,如此次
益普生
高价引入的
STRO-003
在
非小细胞肺癌
和
乳腺癌
临床前模型中显示出了抗
肿瘤
活性,预计将在近期提交IND申请,再如
Immunome
曾在不久之前的JPM上亮相,该公司的核心管线IM-1021为一款
ROR1
ADC,预计2025年一季度申报IND。 图片来源:氨基观察 结语
ROR1
是非常有潜力且值得关注的靶点,原因并非
ROR1
靶点本身的抗
肿瘤
作用,而是它在
肿瘤
细胞中高度表达而在成人健康组织中表达量很低的特点,这种靶点是理想的ADC类药物靶点。庞大的患者人群、高
肿瘤
特异性的靶点以及治疗的空缺,更赋予了
ROR1 ADC
极大的想象空间。目前来看,
ROR1
ADC在末线
血液肿瘤
和
三阴乳腺癌
展现出良好的治疗效果。期待更多ROR1 ADC拿出强有力的临床数据,在
实体瘤
和
血液肿瘤
治疗上实现重大突破。【智药研习社近期课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Ipsen SA
Sutro Biopharma, Inc.
Merck Sharp & Dohme Corp.
[+7]
适应症
实体瘤
血液肿瘤
癌症
[+12]
靶点
ROR1
Wnt蛋白
药物
STRO-003
依沙替康
Zilovertamab vedotin
[+4]
标准版
¥
16800
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