司美格鲁肽减肥，停药就反弹？AAV基因疗法能够实现一劳永逸的长期减肥吗？

2024-06-26

基因疗法临床研究临床结果

撰文丨王聪 GLP-1类减肥药物的出现，让人们实现了之前只有推过手术才能达到的减肥效果。例如，司美格鲁肽可实现大约15%的体重减轻，而替尔泊肽更是可实现超过20%的体重减轻。但这些GLP-1类药物同样也面临着一些问题，它们需要每周皮下注射给药，而且，一旦停药，他们的体重很可能会缓慢恢复。这是因为肥胖的生物学基础，人类大脑似乎对身体储存多少脂肪有一个设定值，药物能够掩盖这个设定值，而不能彻底改变它。停止用药后还保证体重不反弹？这个想法显然不符合人体的生物学基础。而一家名为 Fractyl Health 的公司，正在开发一款一劳永逸的减肥药物，希望单次注射，实现长期防止肥胖的效果。 2024年6月23日，Fractyl Health 在美国糖尿病学会科学会议上公布了其最新研究数据，数据显示，其开发的使用腺相关病毒9型（AAV9）表达GLP-1受体激动剂的减肥药Rejuva®效果令人惊喜，在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，接受一次Rejuva®治疗，或在司美格鲁肽治疗4周后接受一次Rejuva®治疗，在第8周时（相当于人类5年时间）均能持续保持体重减轻（体重分别减轻25%和22%），而司美格鲁肽治疗后停药的小鼠体重基本恢复到初始状态。 Fractyl Health 公司 CEO Harith Rajagopalan 博士表示，礼来和诺和诺德的减肥药物非常成功，它们都证明了GLP-1的作用机制及其益处，但这些产品形式有限。虽然有许多生物技术企业正在尝试开发更长效的GLP-1类药物，但这些药物仍然无法避免随着停药而来的体重反弹问题。而我们现在正在孤军奋战，尝试开发能够解决这一根本性局限的治疗方法。 Fractyl Health 公司此次分享的数据来自于对30只高脂饮食诱导的肥胖小鼠的研究，其中10只小鼠每天注射司美格鲁肽，10只小鼠的胰腺被一次性注射Rejuva®，另外10只小鼠作为对照组。在第4周时，Rejuva®治疗组小鼠减少了21%的体重，而司美格鲁肽组小鼠则减少了16%，体重减轻与血糖和胰岛素水平的改善相对应，表明治疗对代谢性疾病有效。此外，Rejuva®治疗组小鼠相比司美格鲁肽组保留了更多瘦体重。接下来，研究团队将司美格鲁肽组的10只小鼠随机分为两组，其中5只不再接受治疗，另外5只注射Rejuva®。再过了4周后，研究团队对治疗结果进行了比较，结果显示，Rejuva®治疗组小鼠脂肪减少了17%，总体重减少了22%，而停用司美格鲁肽的小鼠体重基本恢复到实验开始前的状态。这种差异也体现在了其他生物标志物上，停用司美格鲁肽的小鼠的胰岛素和和葡萄糖水平的改善消失了，而Rejuva®治疗组的小鼠则继续改善。更重要的是，研究团队分离了Rejuva®治疗组小鼠的胰岛β细胞，并对这些细胞使用不同量的葡萄糖处理时，结果发现，这些细胞会根据葡萄糖量来分泌GLP-1。这首次证明了针对胰腺的AAV基因治疗后，胰腺中的胰岛β细胞确实能够根据营养物质的摄入情况来分泌GLP-1。如果将来Rejuva®疗法进入临床试验，它将通过一种特殊的装置直接导入胰腺。这种方法可能会解决过去基因疗法面临的几个关键问题，第一个是持久性问题，胰岛β细胞不会分裂，因此可能实现一次给药、长期有效。其次是安全性问题，该疗法不是全身性给药，在低剂量下就能发挥作用，因此它可能比其他基于AAV9的基因疗法更不容易产生毒性，而AAV9已经被广泛认可是安全的。基于内镜的胰腺AAV给药装置总的来说，该研究通过腺相关病毒（AAV）递送GLP-1基因，在胰腺中特异性、一次治疗、持久表达GLP-1。在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，实现了比长期使用司美格鲁肽更好的减重效果。这项临床前研究结果提高了GLP-1类药物的肥胖治疗的效果，有望克服现有的GLP-1类药物的挑战。据悉，该公司计划在2025年上半年将该基因疗法推进到人类2型糖尿病治疗的临床试验。参考资料： https://ir.fractyl.com/news-releases/news-release-details/fractyl-health-presents-new-preclinical-data-sustained-weight 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！