使晚期肝癌患者获得完全缓解的个体化癌症疫苗；罗氏KRAS G12C抑制剂临床结果积极... | 一周盘点
2023-08-29
临床结果基因疗法疫苗临床1期临床2期
▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 在研基因疗法GNT0003治疗罕见肝脏疾病早期临床结果积极，一次治疗效果持续长达80周。2. Geneos Therapeutics公司开发的个体化癌症疫苗早期临床试验结果积极，3名晚期肝癌患者获得完全缓解。3. 罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司公布了其研发的KRAS G12C抑制剂divarasib（GDC-6036）在携带KRAS G12C突变实体瘤KRAS G12C突变实体瘤患者中的积极1期试验结果。药明康德内容团队整理GNT0003：公布1/2期临床试验数据 Généthon实验室日前宣布，在研基因疗法GNT0003治疗克里格勒－纳贾尔（Crigler-Najjar）综合征的1/2期临床试验结果在《新英格兰医学杂志》上发表。Crigler-Najjar综合征是一种罕见的遗传性代谢疾病，由UDP-糖基转移酶1多肽A1（UGT1A1，一种特异性肝酶）缺乏引起，导致游离胆红素在血清和身体所有组织中潜在致死性蓄积，可在大脑中产生毒性。目前光疗（phototherapy）为标准疗法，但是患者可能需要每天接受长达12小时的光疗，对生活质量产生严重影响。而且随着年龄的增长，光疗效果下降，目前唯一的治愈方法为肝脏移植。GNT0003利用腺相关病毒8（AAV8）载体表达编码UGT1A1的转基因，旨在通过一次性治疗，让患者的肝脏细胞自己生成UGT1A1，降低胆红素的水平。在这项1/2期临床试验中，总计5名严重Crigler-Najjar综合征患者接受了不同剂量的GNT0003的治疗。她们在接受治疗前需要每天接受超过6小时的光疗来将血清胆红素水平控制在300 μmol/L以下。试验结果显示，接受最高剂量基因疗法治疗的3名患者的血清胆红素水平显著下降，即使在停止光疗之后，胆红素水平仍然维持在毒性水平之下，并且维持长达80周。新闻稿指出，这是在肝脏代谢疾病中首次通过临床试验证明基因疗法的疗效。▲GNT0003显著降低胆红素水平（图片来源：参考资料[2]）Geneos’ Personalized Therapeutic Cancer Vaccines：公布1b/2a期临床试验数据 Geneos Therapeutics公司公布了其个体化癌症疫苗与免疫检查点抑制剂pembrolizumab联用，在二线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的1b/2a期临床试验中获得的积极结果。这项试验中使用的癌症疫苗是一款DNA质粒递送的新抗原疫苗。通过对每例患者肿瘤进行测序，发现基于每个患者独特的肿瘤突变产生的新抗原，然后将表达这些新抗原的DNA序列导入到DNA质粒中。在该项临床试验中，这款癌症疫苗与编码细胞因子IL-12的DNA质粒，和PD-1检查点抑制剂Keytruda联用，治疗接受过一线酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现疾病进展，或者对一线疗法不耐受的不可切除或转移性HCC患者。试验结果显示，根据RECIST1.1，在32名可评估疗效的患者中，3位获得完全缓解，7位获得部分缓解，9位患者疾病稳定。根据RECIST1.1或循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，32名可评估疗效的患者中，11名获得完全缓解、部分缓解，或者完全分子生物学缓解。安全性方面，未发现严重疫苗相关不良事件，疫苗相关不良事件主要为注射部位反应，通常为暂时和轻度，所有不良反应为1和2级。Divarasib（GDC-6036）：公布1期临床试验数据 基因泰克公司公布了其研发的KRAS G12C抑制剂divarasib（GDC-6036）在携带KRAS G12C突变实体瘤KRAS G12C突变实体瘤患者中的1期试验结果。该试验共招募了137位患者（包含60位非小细胞肺癌患者、55位结直肠癌患者、22位其他实体瘤病患）。分析显示，在非小细胞肺癌患者中，53.4%的患者观察到确认缓解，中位无进展生存期为13.1个月。在结直肠癌患者中，29.1%的患者观察到确认缓解，中位无进展生存期为5.6个月。在其他实体瘤患者中也观察到缓解。循环肿瘤DNA的评估发现KRAS G12C变异等位基因频率下降，显示患者可能产生缓解。安全性方面，127例患者（93%）发生治疗相关不良事件；15例患者（11%）发生3级事件，1例患者（1%）发生4级事件。治疗相关不良事件导致19例患者（14%）药物减量和4例患者（3%）停止治疗。VG901：通过欧洲药品管理局临床试验申请ViGeneron公司宣布其基因疗法产品VG901已通过欧洲药品管理局的临床试验申请（CTA）。VG901是一种潜在的革命性基因疗法，适应症为CNGA1相关的视网膜色素变性症（RP），目前业内尚无相关治疗药物获批上市。VG901采用ViGeneron新一代基于AAV2的基因疗法平台vgAAV，通过玻璃体内注射（IVT）递送CNGA1基因，从而降低视网膜损伤风险。与视网膜下注射相比，这种改良后的载体提供了更方便的给药方式和更广泛的载体分布。通过与对照血清型AAV的头对头体内实验比较，显示出了更高的转导效率。此外，玻璃体内注射避免了视网膜下给药带来的视网膜损伤风险，也比脉络膜上注射的侵入性更小。由于vgAAV可有效跨越生物屏障，这种载体适用于多种给药途径和靶器官。在之前的临床前研究结果中，VG901可补充视网膜色素变性症小鼠模型CNGA1基因，应用单次玻璃体内注射并在治疗后观察6个月的GLP安全性研究证实了VG901具有良好的安全性。VIP943：IND申请获得FDA许可Vincerx Pharma公司宣布其新型抗体偶联药物（ADC）VIP943的IND申请已获得美国FDA批准，预计将于2023年第4季度启动1期临床试验，以评估VIP943在晚期急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征患者中的安全性、药代动力学（PK）/药效学（PD）和初步疗效。VIP943采用Vincerx的下一代ADC技术，旨在增强KSPi（驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂）有效载荷的细胞内蓄积，从而提高潜在疗效，同时限制不必要的副作用。VIP943能够与髓系恶性肿瘤的有效靶点CD123结合，一旦进入细胞，它就会释放其KSPi有效载荷。Vincerx的CellTrapper技术可确保KSPi有效载荷积聚在靶细胞中，限制非靶细胞、非分裂细胞的吸收。VIP943已在急性髓系白血病细胞系和患者衍生肿瘤模型中证明可提高存活率并减少肿瘤负荷。此外，临床前数据显示，VIP943不会诱导大量细胞因子释放，在猴子体内表现出良好的安全性，具有优秀的药物、代谢和药代动力学特征。ML-007：公布1期临床试验数据MapLight Therapeutics公司公布了其新型M1/M4毒蕈碱受体激动剂ML-007的1期临床试验结果。M1受体的缺陷与精神分裂症有关，M1受体能够直接调节已知对精神病和认知有重要影响的神经回路。M4受体调节一个互补的神经回路，已知该神经回路在精神病中非常重要。ML-007旨在同时靶向M1和M4毒蕈碱受体亚型，并且对多巴胺受体无直接活性。该研究包括10个健康成人队列和3个健康老年人队列，评估了ML-007在106名受试者中的安全性、耐受性和药代动力学。研究发现，ML-007单独使用或与毒蕈碱类拮抗剂联合使用时，在所有组别中都是安全且耐受性良好的。在所有剂量下，健康老年人和健康成人受试者的安全性、耐受性和PK结果均相当。研究结果支持各年龄组每天服用ML-007两次。该公司计划在2024年将ML-007和毒蕈碱拮抗剂的片剂组合推进到2期临床试验阶段。GSK101（IDE705）：IND申请获得FDA许可IDEAYA Biosciences公司宣布其向美国FDA提交的IND申请已获批准，将启动一项由GSK申办的1/2期临床试验，以评估Pol Theta解旋酶小分子抑制剂GSK101（IDE705）联用GSK的PARP小分子抑制剂niraparib治疗携带BRCA或其他同源重组（HR）突变或同源重组缺陷（HRD）肿瘤患者的效果。GSK101是一种潜在“first-in-class”的DNA Pol Theta解旋酶结构域小分子抑制剂。Pol Theta酶通过微同源性（microhomology）介导的末端连接（MMEJ）促进DNA修复，这种酶能够逆转BRCA突变。在接受PARP抑制剂治疗后出现进展的患者中，约有30%的肿瘤在逆转位点具有MMEJ特征，这反映出GSK101联用niraparib有望满足重大的医疗需求。GSK101是由IDEAYA与GSK合作发现并进行临床前评估的。临床前研究结果显示，在BRCA突变模型中，GSK101联用niraparib与单药相比，能产生更深入、更持久的抗肿瘤作用。GSK计划在2023年第四季度对GSK101进行首次人体试验。AKV9：IND申请获得FDA许可Akava Therapeutics公司宣布美国FDA批准了其治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化（ALS）的小分子新药AKV9（原名NU-9）的IND申请，可在健康受试者中开展首次人体1期研究，以评估AKV9的安全性、耐受性和药代动力学。ALS是一种具高度异质性的疾病。散发性ALS发病时没有已知的家族史，约占总病例的90%，家族性ALS约占10%。这两种ALS的一个共同特征是蛋白质异常聚集。在临床前模型中，AKV9被发现能抑制蛋白质聚集，恢复细胞完整性，改善线粒体、内质网、顶端树突和轴突的健康状况，从而作用于对ALS疾病进展至关重要的多种细胞变性途径。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] BITT Announces FDA Acceptance of IND for TNFR2 Antibody. 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