偏头痛是一种神经炎症

2023-12-03

临床研究ASCO会议

偏头痛 (migraine) 是一种常见的神经系统疾病，其临床特征为反复发作性的、多为单侧的中重度搏动性头痛，常同时伴恶心、呕吐、畏光和畏声等症状，我国 1/7 的偏头痛病人可有先兆症状。对于轻-中度急性发作者，建议使用非甾体抗炎药 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 或对乙酰氨基酚治疗（中国偏头痛诊治2指南（2022 版））。炎症是偏头痛的重要病理生理学基础。偏头痛的病理生理学偏头痛发作期间，颈外动脉系统（脑膜中动脉和颞浅动脉）的直径没有变化。相反，在颈内动脉（颅内和颅外颈内动脉和大脑中动脉）发作期间，明显扩张。三叉神经末端释放的血管激活神经肽参与偏头痛的发展。在皮层扩布性抑制（cortical spreading depression，CSD）期间，激活三叉神经感觉传入导致偏头痛发作。此外，在三个三叉神经分支中，眼神经对偏头痛的贡献最大。降钙素基因相关肽（Calcitonin gene-related peptide，CGRP）诱导血管扩张，神经炎症，以及偏头痛发作期间环境和中枢合成过程。三叉神经神经元的刺激导致神经肽的释放，包括CGRP、P物质（SP），导致肥大细胞脱颗粒、白细胞浸润、胶质细胞活化，并增加炎性TNF-α、IL-1和IL-6细胞因子的产生。此外，卫星胶质细胞（SGCs）和三叉神经节（TG）表达CGRP受体，CGRP可以刺激与疼痛相关的细胞内信号分子，如cAMP、CREB、MAPK和ERK。在炎症反应的影响下，活化的小胶质细胞、T细胞和肥大细胞可以促进炎症回路和中枢神经系统中细胞毒性介质的产生。Front. Neurol. 2022炎症小体The Journal of Headache and Pain (2021)触发因子诱导皮层扩布性抑制，导致Pannexin-1通道开放和K+从P2X7R流出，从而对细胞产生应激，产生线粒体活性氧（mtROS），而mtROS可被mtDNA和TXNIP所感知。K+外排、mtDNA和Pannexin-1通道开放，导致炎症小体复合元件（NLRP3、ASC、Caspase-1）的组装和Caspase-1的激活，从而切割IL-1β和IL-18，启动实质神经炎症信号，以提醒邻近细胞。这种级联反应最终到达脑膜血管周围的三叉神经血管系统，导致该系统的激活，从而导致头痛。COVID-19 viroporins通过增加线粒体ROS产生，诱导NLRP3炎症小体的形成，可能是偏头痛和COVID-19 头痛的重叠机制。相反，胆碱能抗炎途径的主要参与者，通过与线粒体α7nAChR结合，减少mtDNA的释放，从而抑制NLRP3炎症小体。生物标志物CGRP、P物质、炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）等均是偏头痛的重要生物标志物。Int. J. Mol. Sci. 2023治疗药物具体药物及应用条件可参考中国偏头痛诊治指南。抗体类药物，主要为CGRP抗体，主要包括四种：依瑞奈尤单抗 (erenumab)、瑞玛奈珠单抗 (fremanezumab)、加卡奈珠单抗 (galcanezumab) 和艾普奈珠单抗 (eptinezumab)。主要通过选择性阻断 CGRP 或其受体而抑制该通路的生物学活性以发挥治疗作用。其中依瑞奈尤单抗为全人源的 CGRP 受体单克隆抗体，其他3 种为人源化的CGRP单克隆抗体。这 4 种药物在预防发作性和慢性偏头痛的随机试验中均被证有效，且安全易耐受。在目前已经上市的国家（如美国、丹麦等）因 CGRP 或其受体的单克隆抗体价格昂贵，其临床应用设有严格的适应证。（中国偏头痛诊治指南 2022）Front. Neurol.2022本文仅用作技术交流。参考资料中国偏头痛诊治指南（2022 版），中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2022, 28 (12)Oguzhan Kursun et al, Migraine and neuroinflammation: the inflammasome perspective,The Journal of Headache and Pain (2021) 22:55 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s10194-021-01271-1Salahi M, Parsa S, Nourmohammadi D, Razmkhah Z, Salimi O, Rahmani M, Zivary S, Askarzadeh M, Tapak MA, Vaezi A, Sadeghsalehi H, Yaghoobpoor S, Mottahedi M, Garousi S and Deravi N (2022) Immunologic aspects of migraine: A review of literature. Front. Neurol. 13:944791. doi: 10.3389/fneur.2022.944791Balcziak LK and Russo AF (2022) Dural Immune Cells, CGRP, and Migraine. Front. Neurol. 13:874193. doi: 10.3389/fneur.2022.874193Demartini, C.; Francavilla, M.; Zanaboni, A.M.; Facchetti, S.; De Icco, R.; Martinelli, D.; Allena, M.; Greco, R.; Tassorelli, C. Biomarkers of Migraine: An Integrated Evaluation of Preclinical and Clinical Findings. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 5334. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/ ijms24065334········