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强强联合! 港中大联合中大:发现
胃癌
预后和预测性生物标记物以及治疗新靶点
2023-12-09
·
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临床研究
临床终止
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读:
胃癌(GC)
GC
)是一种异质性疾病,威胁着全球数百万人的生命,但长链非编码RNA(lncrna)在不同
GC
亚型中的功能作用仍不清楚。微卫星稳定型(MSS)/上皮间质转化型(EMT)
胃癌
是最具侵袭性的
胃癌
亚型,预后较差。 近日,
香港中文大学
联合
中山大学
研究人员在国际权威期刊《Nature Communications》上发表了题为“LncRNA MIR200CHG inhibits EMT in gastric cancer by stabilizing miR-200c from target-directed miRNA degradation”的研究论文,本研究中,研究人员应用整合网络分析揭示了lncRNA在
胃癌
亚型之间的异质性,并确定MIR200CHG是MSS/EMT
胃癌
中特异性介导EMT的主调控因子。
MIR200CHG
在
MSS/EMT胃癌
中通过启动子区高甲基化沉默表达,与不良预后相关。
MIR200CHG
在体外可逆转胃癌细胞间质特性,并抑制体内转移。 本研究揭示了一个亚型特异性的lncRNA调控网络,为
MSS
/
EMT胃癌
提供了临床相关的生物学见解。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-43974-w#Sec14 研究背景 01
胃癌
是全球第五大常见
恶性肿瘤
,也是
癌症
相关死亡的第四大原因,全球每年新诊断病例超过100万例。 重要的是,
胃癌
是一种具有复杂遗传和表观遗传改变的异质性疾病,导致不同的临床表现、治疗反应和预后。根据亚洲癌症研究小组(ACRG)开发的最广泛使用的分类方法之一,
胃癌
可分为4种分子亚型,与临床结局相关,具有不同的生物学特性。值得注意的是,
MSS
/EMT亚型的患者具有更高的复发风险和更差的总生存。尽管在研究
胃癌
的异质性方面付出了巨大的努力,但
MSS
/EMT亚型的调控机制仍然不清楚,这阻碍了个性化治疗的新型靶向治疗的设计。 长链非编码RNA (lncrna)是一类长度大于200个核苷酸、不具有蛋白质编码潜能的RNA,因其在
肿瘤
发生、发展和转移中的重要作用而受到越来越多的关注。然而,研究人员对lncrna在(不)稳定miRNA中的作用知之甚少。 近年来对
胃癌
的研究发现,多种IncRNA可调控
胃癌
的迁移、侵袭和转移。LncRNA
CA3-AS1
通过吸附
miR-93-5p
和靶向
BTG3
抑制
胃癌
的迁移和侵袭。尽管对单个lncRNA的研究非常丰富,但目前还缺乏在全基因组范围内对lncRNA调控网络的系统研究。此外,作为一种高度异质性的疾病实体,研究人员对lncRNA在
胃癌
中功能的亚型特异性知之甚少。 研究进展 02 研究人员在两个非mss /EMT细胞系nugc4和NCI-N87中建立
MIR200CHG
敲低的细胞,并检测体外抑制
MIR200CHG
对EMT的影响。与预期的结果一致,敲低
MIR200CHG
诱导了NUGC4和NCI-N87细胞由上皮细胞形态向间质细胞形态的逆转,并显著促进了细胞的体外迁移。此外,免疫荧光分析显示,敲低MIR200CHG增加了NUGC4和NCI-N87细胞的伪足形成,伴随着上皮标志物
ZO-1
和
E-cadherin
的表达降低和间质标志物波形蛋白的表达升高。RT-qPCR和Western blot结果显示,敲低MIR200CHG后,
E-cadherin
和
ZO-1
的表达降低,
纤连蛋白
和
ZEB1
的表达升高。 图1:
MIR200CHG
抑制在体外诱导
胃癌
细胞的EMT识别,并促进体内转移 此外,研究人员建立了NCI-N87转录和MIR200CHG敲低细胞系小鼠腹股沟淋巴转移模型,研究MIR200CHG沉默对淋巴结转移的影响(n = 6)。如图1所示,敲低组腹股沟淋巴结体积明显大于scramble组。为了进一步证实MIR200CHG在
胃癌
转移中的作用,研究人员建立了小鼠腹膜转移模型。数据显示,抑制
MIR200CHG
会加重小鼠腹膜转移并降低总生存率。抑制
MIR200CHG
导致小鼠体重增加更快,反映了腹水产生的速度。 总之,这些结果表明MIR200CHG对抑制
胃癌
转移至关重要。 研究过程 03 在本研究中,研究人员首先研究了lncRNA在
胃癌
中的异质性,并发现大多数差异的lncRNA是特异性的
MSS
/EMT亚型。使用基于网络的方法,研究人员确定了lncRNA MIR200CHG是
胃癌
MSS/EMT亚型中EMT的主要调节因子。 在本研究中,研究人员证明了MIR200CHG直接结合并稳定miR-200c。大量证据表明,在miR-200c的非种子区直接结合的MIR200CHG破坏了miR-200c和其诱导tdmd的mrna(如
ZEB1
)的扩展碱基配对,从而阻止了
AGO2
的广泛结构重排以稳定miR-200c。本发现为lncRNA增加miRNA稳定性的功能模式提供了见解。 此外,研究人员证实了
miR-200c
是
MIR200CHG
的功能性下游靶点,并且
MIR200CHG
通过部分依赖
miR-200c
的方式调节EMT。另外,ENCORI数据库显示,MIR200CHG可能通过直接靶向下游基因发挥
mir -200c
非依赖性的功能。包括miR-429在内的miR-200同源物在
结直肠癌
和
肝细胞癌
中参与了EMT的调控。MS2-RIP结果表明,MIR200CHG可以与miR-429相互作用,提示MIR200CHG可能通过调控miR-429在EMT调控中的潜在作用,但需要进一步验证。 研究结论 04 总之,研究人员确定MIR200CHG是
MSS
/EMT亚型GC中EMT的主要调节因子。
MIR200CHG
在
MSS
/EMT亚型中的表达被抑制归因于其启动子的高甲基化,
MIR200CHG
的缺失诱导了GC细胞的间充质表型。本研究结果为支持
MIR200CHG
作为潜在的预后和预测性生物标志物以及
GC
的治疗靶点提供了坚实的证据。 参考资料: https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-43974-w#Sec14 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京|12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布) 点击对应文字 查看详情
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机构
香港中文大学
中山大学
适应症
胃癌
脊髓小脑变性
肿瘤
[+2]
靶点
GcMAF
MIR200CHG
SIL1
[+9]
药物
-
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