裁员46%，为了一款没有进入1期的候选药物……

2023-12-24

临床2期临床结果

前言一家公司被寄予厚望的候选药物在临床接连失败后，会怎么做？放弃开发，改进药物，还是硬着头皮继续做？都不是……2023年12月19日，Aclaris公司宣布将暂停主要候选药物zunsemetinib（ATI-450）所有在研适应症的开发，转而研究其对胰腺癌和转移性乳腺癌的辅助治疗效果，更离谱的是，为了保证这项研究能顺利进行，Aclaris甚至为这个八字没一撇的项目裁员46%，事情显然没有这么简单……埋雷的临床试验2020年1月9日，Aclaris宣布研究性口服MK2抑制剂zunsemetinib的单次和多次升剂量1期试验结果良好，对 TNFα、IL1β、IL8 和 IL6等促炎细胞因子有显著的抑制作用，因此，Aclaris打算在2020年上半年启动该药物针对类风湿性关节炎患者的首个2期临床试验。图片来源：Aclaris官网2021年1月19日，Aclaris公布了该试验的2a期试验的阳性初步研究数据。结果显示，在治疗12周后，疾病活动性或缓解性较低的受试者比例在治疗组中为40％，而在安慰剂组为0％。此外，一些炎症标志物，包括TNFα，IL1β，IL6和IL8等也有明显和持久的抑制作用。Aclaris后续也相继启动了针对中度至重度化脓性汗腺炎（HS）HS）和银屑病关节炎两项临床试验，股价更是一夜从每股6.08美元暴涨至18.8美元。但是，似乎所有人都没注意到公告中不显眼的一句话：“由于这项试验的目的是进行概念验证，因此没有能力检测疗效终点的显著统计学结果”，这个看似省钱又巧妙的试验设计，却在日后几乎炸平了Aclaris。图片来源：Aclaris官网2023年3月6日，Aclaris草草宣布zunsemetinib用于治疗中度至重度化脓性汗腺炎的2a期试验未达主要终点，甚至连P值都没有在公告中体现……股价也在当天大跌至每股6.93美元。2023年11月13日，Aclaris迎来了最大的“滑铁卢”。Aclaris宣布zunsemetinib用于治疗中度至重度类风湿性关节炎的2b临床试验中，12周时，20mg或50mg剂量组受试者均未达到缓解的主要终点或任何次要疗效终点，给药组和安慰剂组疗效上无显著性差异。图片来源：Aclaris官网介于zunsemetinib两项试验接连失利，Aclaris宣布将停止公司核心候选药物zunsemetinib所有的开发工作，包括银屑病关节炎的2期试验。上午消息一出，使 Aclaris 已经遭受重创的股价在盘前交易中又下跌了 85%，从上周五的收盘价 4.75 美元跌至仅剩0.69美元。至此，zunsemetinib三个在研适应症全部夭折……手上还有几张牌？目前，Aclaris仅剩下三条管线。图片来源：Aclaris官网其中，进展最快的是一款外用JAK1/3抑制剂（ATI-1777），目前已处于2期临床阶段，主要适应症为轻度、中度或重度特应性皮炎。据Aclaris2023年Q1财报显示，该项试验将在2024前公布结果，也就是说，仅剩一周了……不过，从该公司披露的2a期数据来看，给药组在治疗四周后，病灶面积和严重程度指数均有显著改善，且安全性良好。图片来源：Aclaris官网另一个候选药物为口服共价ITK/JAK3抑制剂ATI-2138，已经完成了1期临床，结果显示可能对T细胞介导的疾病产生积极影响。该公司原计划在2024年开展ATI-2138治疗溃疡性结肠炎的2期试验。但是，继2021年FDA批准BMS的溃疡性结肠炎药物ozanimod上市后，今年辉瑞的etrasimod和礼来的etrasimod相继在FDA获批，对于Aclaris来说，即使做到了BIC，市场占有率也不一定打得过前三家，更何况该药甚至还未开启2期临床……Aclaris还有一条肿瘤相关管线。该管线的候选药物为口服MK2抑制剂ATI-2231，目前正在进行治疗晚期实体瘤的1a期试验。不过，在2023年11月19日Aclaris的新闻稿中称，将暂缓ATI-2231的开发。如今，zunsemetinib将重启，并替代了ATI-2231。真的吗？这究竟是Aclaris的破釜沉舟，还是为了薅掉股民的最后一根羊毛？我们不妨先看一下zunsemetinib的具体机制。细胞核中，非活性 MK2 和 p38α 以高亲和力复合物的形式对接，产生一个由两种蛋白质并列壁形成的结合袋，Zunsemetinib 可与口袋的两壁结合，稳定复合物并阻止 MK2 激活，进而抑制多种治疗相关的细胞因子，如TNF、IL-6、IL-17和IL-1β，多适用于治疗患有多种炎症的患者。图片来源：Aclaris官网2021年，该公司就Zunsemetinib的潜在适应症研究，在《Science Translational Medicine》发表了一篇文章。文章称，Zunsemetinib是一种可使胰腺癌细胞更容易受到化疗影响的药物化合物，同时，接受Zunsemetinib+化疗的小鼠比单一化疗小鼠表现得更健康，也就是说该药可能存在减轻化疗副作用的效果。图片来源：The MK2/Hsp27 axis is a major survival mechanism forpancreatic ductal adenocarcinoma under genotoxicstress值得一提的是，该靶点暂无上市产品，保守点说，Aclaris算是该领域的前三，一旦成功，极有可能是一款FIC。这么说来，Aclaris这般操作也不算是空穴来风。另外，要展开一项研究，除了药物和适应症靠谱外，资金也是重要组成部分。根据Aclaris 2023年11月13日最新披露，截至 2023 年 9 月 30 日，Aclaris 的现金、现金等价物和有价证券总额为 1.87 亿美元，预计可支持公司运营至2025年，再加上即将裁员46%，似乎还是能坚持到Zunsemetinib治疗胰腺癌和转移性乳腺癌的2期临床结果出炉的。不过，有一个问题。Aclaris既然一早便选定了Zunsemetinib为公司的核心候选药物，同时有着相比其他管线更先进的临床开发包，为什么没有在一开始就展开后续相关研究，而是选择不在核心管线的ATI-2231呢？参考文献：1.Aclaris官网2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/aclaris-lays-46-staff-resurrects-zunsemetinib-potential-cancer-treatment3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/aclaris-stock-sinks-further-biotech-abandons-mk2-inhibitor-over-latest-phase-2-fail4.https://www.fiercebiotech.com/biotech/aclaris-stock-halves-after-phase-2a-skin-study-misses-goals5.雪球6.https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1126/scitranslmed.abb54457.其他公开资料封面图来源：123rfAlnylam失败之后：新的挑战者即将到来，这次是阿斯利康和Ionis……“扫货”、联用？盘点2023最后一个季度ADC大事件点击阅读原文，查看更多精彩内容！