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抗
肿瘤
功能更强!
南方医科大学
发文:揭示
肝癌
治疗新策略
2024-04-22
·
今日头条
细胞疗法
临床结果
临床研究
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读: 提高T细胞治疗
肝细胞癌(HCC)
等
实体瘤
疗效的策略迫在眉睫,常见的细胞因子受体γ链(γc)家族细胞因子IL-2、
IL-7
、
IL-15
和
IL-21
在T细胞发育、分化和效应期发挥着重要作用。 4月20日,
南方医科大学
研究团队在知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“A novel engineered
IL-21
receptor arms T-cell receptor-engineered T cells (TCR-T cells) against hepatocellular carcinoma”的研究论文,本研究旨在确定
IL-21
在T细胞治疗中对
HCC
的联合作用,并探讨在T细胞治疗中利用
IL-21
信号的优化策略。本研究中的新型IL-21受体具有强大的
TCR
-T功能,并可避免因
IL-21
系统性使用而引起的副作用。新型IL-21受体为下一代
TCR-T
TCR
-T治疗
HCC
创造了新的机会。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-01792-6 研究背景 01
原发性肝癌
是全球第六大最常见的
癌症
,也是
癌症
死亡的第三大原因,2020年全球约有905,677例新发病例和830,180例死亡。
肝细胞癌(HCC)
占
原发性肝癌
的很大比例(75-85%的病例)。目前早期HCC患者的治疗包括局部消融、切除和肝移植,治疗后的5年总生存率超过50%。然而,晚期HCC患者的治疗方法有限,接受推荐的全身治疗(如
索拉非尼
或
仑伐替尼
)的晚期HCC患者的中位总生存期为10.7-14.6个月。因此,迫切需要新的治疗策略来延长晚期HCC患者的总生存期。 常见的细胞因子受体γ链(γc)家族,包括
IL-2
,
IL-4
,
IL-7
,
IL-9
,
IL-15
和
IL-21
,在T细胞发育和分化中发挥着重要作用。
IL-2
因其支持过继转移T细胞增殖和功能的能力而获得
FDA
批准用于
癌症
治疗。
IL-7
和
IL-15
因其在
CD8
+ T细胞中的记忆维持能力而被用于提高过继T细胞治疗的抗
肿瘤
活性。
IL-21
已被证明可以防止T细胞分化,并在体外扩增过程中保持T细胞的幼稚样表型。这一特性使研究人员利用
IL-21
产生“年轻”的T细胞,其特征是具有优越的增殖潜力和增强的抗
肿瘤
能力。同时,
IL-21
还具有支持细胞毒性
CD8
+ T细胞的效应功能。在
肿瘤
微环境中,
IL-21
由
肿瘤
特异性Tfh细胞分泌,以增强
肿瘤
浸润
CD8
+ T细胞的效应功能,并被认为是
CD4
+ T和
CD8
+ T细胞相互作用中的关键细胞因子。因此,利用
IL-21
的生物效应成为增强
HCC
患者过继T细胞治疗疗效的有前途的策略。 研究进展 02 通过与
HLA-A2
+ HepG2细胞系的重复共培养实验,在白细胞介素2存在的情况下,在
AFP-TCR-T
AFP
-
TCR
-T的效应期补充γc家族细胞因子
IL-7
、
IL-15
或
IL-21
。由于
TCR-T
效应功能的显著改善,研究人员下一步评估了
IL-21
应用于过继T细胞治疗的可行性。研究人员发现在
CD3
/
CD28
激活24 h后,人
CD4
+和
CD8
+ T细胞中
IL-21
受体的表达显著升高,这意味着
IL-21
信号在活化的T细胞中是必需的。同时,来自
癌症
基因组图谱的RNA-seq数据分析显示,在包括
HCC
在内的许多
肿瘤
中几乎检测不到
IL-21
转录物,这预示着
肿瘤
微环境中缺乏
IL-21
。 因此,在缺乏
IL-21
信号的
HCC肿瘤
微环境中,向AFP-TCR-T补充
IL-21
信号可能支持其抗
肿瘤
功能。 γc家族细胞因子
IL-21
可作为提高
肝癌
过继性T细胞治疗效果的潜在靶点 为了进一步研究
IL-21
在过继T细胞治疗中的作用,研究人员在扩增期
IL-2
存在的情况下,向人
AFP-TCR-T
AFP
-TCR-T中添加外源性
IL-21
。并进一步监测
HepG2肿瘤
刺激后
AFP-TCR-T
AFP
-
TCR
-T的增殖情况。研究人员发现,与HepG2共培养96 h后,
CD8
+
TCR-T
TCR
-T中添加
IL-21
的分裂细胞比例显著高于不添加
IL-21
的
TCR-T
TCR
-T,表明添加
IL-21
的
TCR-T
TCR
-T具有更强的增殖能力。
IL-21
诱导的模拟T细胞在HepG2刺激后增殖不良,表明
IL-21
增强的增殖依赖于特定抗原对T细胞的激活。同时,在三轮HepG2刺激后,
CD8
+
TCR-T
TCR
-T百分比显示
IL-21
补充的
TCR-T
TCR
-T增加更多。 这些结果表明,在
肿瘤
抗原刺激过程中,
IL-21
促进了AFP-
TCR
-T的增殖。
IL-21
可促进活化诱导的
TCR
-T细胞增殖,提高其体内抗
肝癌
功能 研究人员接下来研究了
IL-21
是否能增强
AFP-TCR-T
AFP
-
TCR
-T在体内的抗
肿瘤
效果。 研究结果表明
IL-21
增加了
肿瘤
浸润的
TCR
-T细胞数量,从而增强了
AFP-TCR-T
AFP
-TCR-T在体内的抗
肿瘤
功能。 研究结论 03 总之,本研究表明,
IL-21
信号在多个方面增强了AFP-
TCR
-T的抗
肿瘤
功能。 本研究表明带有设计的IL-21受体的
AFP-TCR-T
是一种有效治疗
HCC
的新策略。 参考资料: https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-01792-6 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推
肿瘤
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机构
南方医科大学
US Food & Drug Administration
适应症
肿瘤
肝癌
肝细胞癌
[+1]
靶点
IL-7
IL-15
IL-21
[+10]
药物
Denenicokin
LioCyx-M
甲苯磺酸索拉非尼
[+2]
标准版
¥
16800
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