劲方医药KRAS G12D抑制剂获批临床

2024-06-19

研发

AACR会议临床申请申请上市临床结果

今日（6月19日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，劲方医药申请的1类新药GFH375片获批临床，拟开发治疗KRAS G12D突变阳性的晚期实体瘤患者。根据劲方医药公开资料，GFH375片为一款口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂。2023年8月，劲方医药与Verastem Oncology达成一项超6亿美元合作，后者获得三款由劲方医药开发的靶向RAS通路创新疗法在大中华区之外的全球开发和商业化权利，其中就包括了这款GFH375。

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来源: 医药观澜

RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，主要出现在胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑制剂单药疗效不佳的人群。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）患者出现KRAS G12D突变比例高达约40%，这类患者长期缺乏有效靶向疗法、且患者五年生存率低于10%。

根据劲方医药公开资料介绍，GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。

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来源: 医药观澜

在今年4月份召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，劲方医药公布了GFH375的临床前研究结果：

GFH375独特ON/OFF结合机制，可抑制活化/失活状态KRAS G12D突变蛋白。GFH375通过非共价形式结合KRAS G12D突变蛋白，可直接抑制活化状态（与GTP结合）的KRAS蛋白，并阻止其与RAF等效应蛋白结合；亦可抑制KRAS蛋白上的GDP-GTP交换过程，以阻止靶蛋白转变为活化形式。

GFH375单药实验显示强效抗肿瘤活性及对肿瘤脑转移的治疗潜力。通过对KRAS下游通路ERK蛋白的磷酸化水平检测，体外实验显示GFH375可在多种KRAS G12D突变的肿瘤细胞系中对靶蛋白产生抑制；实验动物单次给药后，亦可观察到GFH375在肿瘤组织的蓄积和对靶蛋白的持续抑制。此外，多种动物模型在口服给药之后呈现剂量依赖式肿瘤消退；在颅内肿瘤模型中观察到显著的抗肿瘤活性，提示GFH375用于KRAS G12D突变型肿瘤脑转移患者的治疗潜力。

GFH375、avutometinib（RAF/MEK抑制剂）联用可提升抗肿瘤活性，动物实验安全性良好。相较于两种单药给药，KRAS G12D突变荷瘤小鼠中采用GFH375、avutometinib联合给药后，肿瘤缩小显著超越两种单药疗效，同时动物体重无显著变化，初步显示了此联合疗法的未来临床开发前景。

2023年8月，劲方医药与Verastem Oncology就GFH375领衔的三款RAS通路抑制剂达成战略授权。Avutometinib正是Verastem公司管线中进度领先的产品。

除了KRAS G12D抑制剂，劲方医药研发管线中还包括了其它的RAS通路抑制剂，包括：一款KRAS G12C抑制剂GFH925，该产品在中国的新药上市申请已经获CDE受理并纳入优先审评；以及一款口服泛RAS（ON）抑制剂GFH547，该产品的临床前研究结果入选了今年AACR年会的Late-Breaking Research（突破性研究）。

参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved June 19，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d[2]AACR现场：劲方口服KRAS G12D抑制剂GFH375临床前研究登陆壁报，显示强效抗肿瘤活性及与RAF/MEK抑制剂联用潜力. Retrieved Apr 9 , 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/SJg3nzy-bsWtsNyQ_vwfuQ

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