流感减毒活疫苗可以预防新型冠状病毒吗？

2022-07-04

信使RNA合作抗体疫苗

摘要：不论是流感病毒还是新型冠状病毒（SARS-CoV-2），这些呼吸道病毒因其容易大规模传播、防控困难、造成危害大而受到广泛关注。最近研究表明，如果共同感染流感病毒和SARS-CoV-2会出现更加严重的临床症状，但是，若在感染SARS-CoV-2前接种流感疫苗能够显著降低SARS-CoV-2感染风险以及减轻COVID-19疾病严重程度，这些发现支持了呼吸道病毒的交叉保护作用。那么流感减毒活疫苗能否预防SARS-CoV-2感染或减轻疾病症状？本文将从流感疫苗研究进展、流感减毒活疫苗（LAIV）研究进展以及其对SARS-CoV-2保护作用研究进展进行综述。一、流感疫苗研究进展流感严重破坏公共卫生系统的建设，每年全球约有10亿感染病例并造成29万~65万与流感相关的呼吸道死亡病例[1]。当流感大流行发生时，这一数字还会急剧增加。接种流感疫苗是预防控制流感疾病的有效措施。目前上市的流感疫苗包括流感灭活疫苗（inactivated influenza vaccines，IIV）、流感减毒活疫苗（live-attenuated influenza vaccines，LAIV）和重组蛋白疫苗（recombinant influenza vaccines，RIV）3种类型[2]，中国和美国目前获批上市的季节性流感疫苗汇总见表1。表1. 中美获得许可的季节性流感疫苗由于安全性高和生产技术成熟，目前IIV是最常用的流感疫苗。然而，传统IIV的生产基质是鸡胚。基于鸡胚生产的流感疫苗最大的缺陷是生产周期长，尤其是在流感大流行期间，鸡胚供应问题可能影响疫苗的产量。值得注意的是，流感病毒在鸡胚传代过程中存在产生突变的可能，因此会影响疫苗效力[3]。此外，还有部分人群对鸡胚成分过敏也限制了鸡胚流感疫苗的使用。与IIV和RIV相比，LAIV单胚产量高于IIV，此外，LAIV通过模拟自然感染诱导更为广泛的免疫反应[4]。当前对流感疫苗的研究主要集中在缩短生产周期和提高毒株特异性免疫反应以及存在交叉免疫的广谱疫苗株研发（通用流感疫苗）。新一代流感疫苗包括病毒样颗粒（virus-like particles, VLP）、多肽疫苗、病毒载体疫苗和核酸疫苗。VLP是一种有效的疫苗成分，多种免疫原已在VLP上进行了试验，包括HA、基质蛋白2（matrix protein 2, M2）和神经氨酸酶（neuraminidase , NA）。与VLP相比，多肽疫苗则侧重于流感病毒的最小表位，如诱导T细胞免疫的核蛋白（nucleoprotein, NP）和基质蛋白（matrix protein 1, M1）。然而，与VLP疫苗一样需要递送载体辅助抗原运送到指定位置，同时为了具有足够的免疫原性，多肽疫苗通常需要添加佐剂。核酸疫苗避免了载体疫苗的抗载体免疫反应，避免了预存免疫的限制。Petsch等[5]将mRNA疫苗应用于流感疫苗，这种疫苗可快速制备，且在几种动物模型的研究中均证实了对流感的保护作用。然而，不管是灭活疫苗、减毒活疫苗、重组亚单位疫苗还是新一代疫苗均是以诱导先天性免疫和适应性免疫（体液免疫和细胞免疫）反应为目的。图1.不同类型流感疫苗的免疫应答二、流感减毒活疫苗研究进展早在1930年，由俄罗斯的阿纳托利教授团队观察发现，流感病毒经过小鼠肺部连续传代后其毒力减弱，该发现促进了关于宿主范围突变株的研究。20世纪60年代，自俄罗斯通过温度梯度降低法首次获得具有冷适应性的流感病毒以来，LAIV的研发备受关注。经低温条件筛选的流感病毒具有冷适应性、温度敏感性和减毒性，在上呼吸道（25 ℃）的复制能力较野毒株更好，因此可以刺激强的免疫应答；而在温度较高的下呼吸道（38 ℃）的复制能力比野生型的流感病毒低得多，因此该毒株不会引起肺部炎症；该病毒株毒力大幅削减，因此不会导致受种者感染流感，保证安全。反向遗传学技术的出现大大推动了LAIV的发展。近年来，借助反向遗传学技术，以冷适应减毒株为主供体株或以病毒基因定向改造为策略，研发新一代的LAIV成为当今流感疫苗研究热点，见图2。目前，应用LAIV的国家主要包括美国、俄罗斯、中国等多个国家。其中俄罗斯已成功应用LAIV多年，研究表明，该疫苗安全有效，在3岁以上儿童、成人及老人免疫1次即可产生良好的免疫保护。图2.新型LAIV制备流程2009年，由MedImune制造的一种鼻内免疫的LAIV（FluMist）在美国获得批准，利用反向遗传学技术来生产的冷适应性LAIV可安全用于2~49岁的儿童和成人，是一种四价流感疫苗[11]。FluMist是美国市场上销售的第一个通过鼻腔给药的疫苗；2011年，该疫苗被欧洲药品管理局批注使用。而在我国，长春百克生物科技股份公司（百克生物）与WHO合作的冻干鼻喷流感减毒活疫苗—感雾®获批签发合格证明，正式上市销售，这标志着我国流感疫苗全面进入鼻喷时代。与IIV和RIV主要诱导体液反应相比，LAIV不仅可同时刺激体液免疫和细胞免疫，还能诱导先天性免疫（黏膜免疫）反应，免疫效应持续时间更长，在这方面优于IIV和RIV[6-8]。该疫苗使用SPF鸡胚生产，不含灭活剂、裂解剂和防腐剂，除能有效抵御疫苗株病毒外，还可以对其它亚型流感病毒产生交叉免疫。三、流感减毒活疫苗对新型冠状病毒保护性研究进展新型冠状病毒（SARS-CoV-2）与其他呼吸道病毒，例如与流感病毒合并流行可能对全球卫生系统造成不可预测的风险。研究表明，共同感染两种病毒的患者疾病症状可能更为严重。研究人员发现，某些疫苗具有增强先天性免疫应答，提供非特异性保护的作用，换句话讲，接种此类疫苗可以训练免疫系统的应答反应。根据最新的流行病学研究表明，流感疫苗和COVID-19之间存在交叉免疫保护机制[12]。一项在巴西进行的IIV3接种与COVID-19死亡率以及严重临床结局的相关性研究中，近期接种过流感疫苗的患者需要重症监护治疗的几率平均降低7%（95%CI：0.87~0.98），需要有创呼吸支持的几率降低17%（95%CI：0.77~0.88），死亡几率降低16%（95%CI：0.78~0.90），接种IIV的COVID-19患者的健康状况明显优于未接种疫苗的患者[13]。在SARS-CoV-2大流行的最初几个月，虽然COVID-19疫苗仍在研制中，但研究人员对现有疫苗可能提供一些SARS-CoV-2防护的可能性非常感兴趣[14]。由卡塔尔威尔康奈尔医学公司（Weill Cornell Medicine）传染病流行病学家Abu Raddad领导的一个团队分析了该国30774名医务人员的健康记录。医务人员在健康相关行为方面的差异较小，可以减小“健康用户效应”带来的研究分析偏差。研究人员跟踪了518名SARS-CoV-2检测呈阳性的医务工作者，并将他们与2000多名病毒检测呈阴性的参与者进行对比。与未接种过流感疫苗者相比，接种流感疫苗者预防SARS-CoV-2感染＞14天的有效性为29.7% （95% CI: 0.55~0.48），感染风险降低30%（95% CI：0.52~0.95）；预防COVID-19严重、危重疾病或死亡的有效性则为88.9%（95% CI: 0.04~0.99），风险降低89%（95%CI：0.01~0.96）。这项研究证实了使用流感疫苗可以增强先天性免疫应答帮助人体抵御SARS-CoV-2，同时接种流感疫苗还可显著降低SARS-CoV-2感染风险和COVID-19疾病的严重程度[15]。瑞士巴塞尔大学的流行病学家Günther Fink表示，卡塔尔的研究进一步支持了这一说法，并且他本人的研究小组研究结果也与之相似，但是目前尚不清楚这种保护能维持多久[14]。那么LAIV能否同IIV一样，可以预防SARS-CoV-2感染或减轻COVID-19临床症状？最近，Ryan等[16]在雪貂模型中证实，在SARS-CoV-2感染前/后3天，为雪貂接种四价LAIV，并未加重SARS-CoV-2病程或肺部病变，见图3、4。这一结果表明，SARS-CoV-2感染者接种LAIV并不会加重疾病严重程度。图3.评估LAIV对雪貂SARS-CoV-2感染影响的研究设计图4.肺和鼻腔组织的组织病理学检查此研究同时表明，在SARS-CoV-2感染前接种LAIV可显著抑制SARS-CoV-2在上呼吸道的复制与病毒释放，进而达到预防SARS-CoV-2感染或者减轻COVID-19症状[16]，见图5。最新研究报道，LAIV确实可显著降低SARS-CoV-2感染风险和COVID-19疾病严重程度。这种保护机制目前尚无法完全阐述清楚，可能是由于免疫反应性的普遍提高，增强了非特异性免疫应答或驯化了特异性免疫。前者持续的时间通常不会超过几周，而且即使是特异性COVID-19疫苗，其有效性也会随时间而降低，可能不会发挥长期的保护作用。图5. 流感疫苗预防SARS-CoV感染的有效性一些证据表明，流感疫苗可能刺激非特异性免疫反应，从而降低SARS-CoV-2感染的风险或感染后COVID-19的严重程度[17]。免疫记忆是获得性免疫系统的一个特征，但先天免疫系统的激活也会增强对后续触发因素的反应，这一过程被称为驯化免疫（Trained immunity）。过去十年的研究指出，训练有素的免疫系统对宿主防御有广泛的益处[19]。Huang[17]对2019年7月1日至2020年6月30日的数据进行了回顾性横断面研究，研究人群为年龄在65岁或以上的成年人，他们在2019年9月1日至12月31日期间接种了流感疫苗，主要结果和衡量指标是2020年1月15日后新冠病毒感染和严重新冠病毒疾病的几率。该研究发现，流感疫苗接种组和未接种流感疫苗组之间新冠病毒感染风险的调整后优势比（aOR）为0.76（95% CI，0.75–0.77）。在新冠肺炎患者中，流感疫苗接种组和未接种流感疫苗组之间发生严重新冠肺炎疾病的aOR为0.72（95%CI，0.68–0.76）。当比较流感疫苗接种组和其他疫苗接种组时，新冠病毒感染的aOR为0.95（95%CI，0.93–0.97），而发展为严重新冠病毒疾病的aOR为0.95（95%CI，0.80–1.13），见6。图6.流感疫苗预防COVID-19感染或者COVID-19疾病效力最近的流行病学研究表明，除了疾病特异性作用外，针对传染病的疫苗对免疫系统处理其他病原体的能力也有非特异性作用。例如，在随机试验中，结核病和麻疹疫苗与儿童总体死亡率的大幅降低有关，这已经远远超出预防目标疾病的范围。新的研究表明，疫苗的非特异性作用与适应性免疫系统与无关病原体的交叉反应有关，并与通过表观遗传重编程训练先天免疫系统有关[18]。另一个可能的机制是由于“旁观者免疫”（bystander immunity），这是由于长期存在的感染和炎症刺激，使自身抗原暴露于宿主免疫系统[20]。实际上，抗体记忆需要分子识别、基因表达程序和克隆动力学的协调。Horns等[20]使用单细胞和全套测序研究人类抗体记忆反应，揭示了记忆B细胞激活的转录程序、广泛结合的抗流感抗体以及流感疫苗接种后非疫苗结合抗体的广泛旁观者激活，见图7。图7.“旁观者免疫”激活非疫苗特异性抗体考虑到流感疫苗在成人中的安全性，建议接种流感疫苗，至少部分作为“旁观者佐剂”（bystander adjuvant），可以尽量减少COVID-19的严重程度[21]。除了流感疫苗以外，也有研究显示麻腮风三联疫苗有助于预防新冠感染和降低重症、死亡风险[16]。Zeng等[22]提出的假设是，对先前流感感染产生的免疫力将至少部分促进抗SARS-CoV-2免疫力。为了更好的预防SARS-CoV-2，尤其是在COVID-19疾病的高风险人群中推广流感疫苗的普种计划是非常有必要的！参考文献[1]Iuliano AD, Roguski KM, Chang HH, et al. Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study [J]. Lancet, 2018, 391(10127): 1285-1300. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33293-2.[2]Nuwarda RF, Alharbi AA, Kayser V. An Overview of Influenza Viruses and Vaccines. Vaccines (Basel). 2021;9(9):1032. doi:10.3390/vaccines9091032.[3]Paules CI, Sullivan SG, Subbarao K, et al. Chasing seasonal influenza - the need for a universal influenza vaccine [J]. N Engl J Med, 2018, 378(1): 7-9. DOI: 10.1056/NEJMp1714916.[4]Mohn KG, Smith I, Sjursen H, et al. Immune responses after live attenuated influenza vaccination [J]. Hum Vaccin Immunother, 2018, 14(3): 571-578. DOI: 10.1080/21645515.2017.1377376.[5]Petsch B, Schnee M, Vogel AB, et al. Protective efficacy of in vitro synthesized, specific mRNA vaccines against influenza A virus infection [J]. Nat Biotechnol, 2012, 30(12):1210-1216. DOI: 10.1038/nbt.2436.[6]Keshavarz M, Mirzaei H, Salemi M, et al. Influenza vaccine: Where are we and where do we go [J]. Rev Med Virol, 2019, 29(1): e2014. DOI:10.1002/rmv.2014.[7]Clements ML, Murphy BR. Development and persistence of local and systemic antibody responses in adults given live attenuated or inactivated influenza A virus vaccine [J]. J Clin Microbiol, 1986, 23(1): 66-72. DOI:10.1128/jcm.23.1.66-72.1986.[8]Piedra PA, Yan L, Kotloff K, et al. Safety of the trivalent, cold-adapted influenza vaccine in preschool-aged children [J]. Pediatrics, 2002, 110(4): 662-672. DOI:10.1542/peds.110.4.662.[9]Diebold SS. Recognition of viral single-stranded RNA by Toll-like receptors [J]. Adv Drug Deliv Rev, 2008, 60(7): 813-823. DOI:10.1016/j.addr.2007.11.004.[10]Toback SL, Ambrose CS, Eaton A, et al. A postlicensure evaluation of the safety of Ann Arbor strain live attenuated influenza vaccine in children 24-59 months of age [J]. Vaccine, 2013, 31(14): 1812-1818. DOI:10.1016/j.vaccine.2013.01.055.[11]Nuwarda RF, Alharbi AA, Kayser V. An Overview of Influenza Viruses and Vaccines [J]. Vaccines (Basel), 2021, 9(9):1032. DOI:10.3390/vaccines9091032.[12]Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, et al. Induction of trained immunity by influenza vaccination - impact on COVID-19 [J]. PLoS Pathog, 2021,17(10):e1009928. DOI:10.1371/journal.ppat.1009928.[13]Fink G, Orlova-Fink N, Schindler T, et al. Inactivated trivalent influenza vaccination is associated with lower mortality among patients with COVID-19 in Brazil [J]. BMJ Evid Based Med. 2020, bmjebm-2020-111549. DOI:10.1136/bmjebm-2020-111549.[14]Callaway E. Flu vaccine could cut COVID risk [J]. Nature, 2022. DOI:10.1038/d41586-022-01315-9.[15]Elias T, Sami A, Muna A A, et al. Effectiveness of influenza vaccination against SARS-CoV-2 infection among healthcare workers in Qatar [J]. medRxiv 2022. 05. 09. DOI:10.1101/2022.05.09.22274802.[16]Ryan KA, Schewe KE, Crowe J, et al. Sequential Delivery of Live Attenuated Influenza Vaccine and Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in the Ferret Model Can Reduce SARS-CoV-2 Shedding and Does Not Result in Enhanced Lung Pathology [J]. J Infect Dis, 2022, 225(3): 404-412. DOI:10.1093/infdis/jiab594.[17]Huang K, Lin SW, Sheng WH, Wang CC. Influenza vaccination and the risk of COVID-19 infection and severe illness in older adults in the United States. Sci Rep. 2021;11(1):11025. doi:10.1038/s41598-021-90068-y.[18]Benn CS, Netea MG, Selin LK, Aaby P. A small jab - a big effect: nonspecific immunomodulation by vaccines. Trends Immunol. 2013;34(9):431-439. doi:10.1016/j.it.2013.04.004[19]Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, et al. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):375-388. doi:10.1038/s41577-020-0285-6.[20]Horns F, Dekker CL, Quake SR. Memory B Cell Activation, Broad Anti-influenza Antibodies, and Bystander Activation Revealed by Single-Cell Transcriptomics. Cell Rep. 2020;30(3):905-913.e6. doi:10.1016/j.celrep.2019.12.063.[21]Salem ML, El-Hennawy D. The possible beneficial adjuvant effect of influenza vaccine to minimize the severity of COVID-19 [published online ahead of print, 2020 Apr 22]. Med Hypotheses. 2020;140:109752. doi:10.1016/j.mehy.2020.109752识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。