实体瘤CAR-T治疗的第28天
2024-06-15
免疫疗法细胞疗法临床结果临床2期ASH会议
CAR-T细胞是一类创新的肿瘤治疗药物，被认为是继手术、化疗、放疗和骨髓移植后的“肿瘤治疗第五支柱”。在血液肿瘤上，CAR-T治疗已经取得成功，获批用于多种血液肿瘤；但是在实体瘤方面，CAR-T项目进度缓慢，障碍重重。
近日，美国最大的癌症研究和治疗组织之一——希望之城（City of Hope）公布了其前列腺癌CAR-T项目的临床研究进展，研究显示：具有良好的治疗活性、积极的安全性、以及短暂的持久性。
该研究发表于期刊Nature Medicine上，这也是PSCA CAR-TPSCA CAR-T治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的首次人体研究结果。
前列腺癌PSCA CAR-T
希望之城的这款实体瘤CAR-T靶向前列腺干细胞抗原（PSCA），PSCA在局部和转移性前列腺癌以及大部分膀胱癌和胰腺癌中均高表达，是潜在的肿瘤免疫疗法靶标。
PSCA-CARPSCA-CAR构建体（图片来源：参考资料2）
这款PSCA CAR-TPSCA CAR-T没有制造失败，最终发布的产品中位数CAR百分比为86.8%。
从单采到回输的中位时间为73天（范围：34-182），延迟主要由于在毒性评估和方案修定期间，协议强制暂停，等待研究活检以及监管对超出参数产品的批准。
安全性数据
这项由希望之城的Saul Priceman博士和Tanya Dorff博士团队发起的PSCA CAR-TPSCA CAR-T针对前列腺癌的1期研究（NCT03873805），旨在评估PSCA CAR-TPSCA CAR-T的安全性和剂量限制性毒性（DLT）。
DLT和CRS发生率（图片来源：参考资料2）
在研究中，有14名患者接受了PSCA CAR-T。共有三个队列，初始剂量均为1亿个CAR-T细胞：
DL1（n=3） 患者无需接受淋巴细胞清除化疗，直接接受单次1亿个CAR-T细胞剂量的输注。
由于该研究是该PSCA CAR-T的首次人体研究，评估单独使用CAR-T细胞的安全性非常重要。该队列中，并未观察到剂量限制性毒性（DLT）。
DL2（n=6） 患者接受氟达拉滨/环磷酰胺（Flu/Cy）清淋后，再输注1亿个细胞剂量的PSCA CAR-TPSCA CAR-T。
该队列中，有两例DLT（非感染性膀胱炎）发生，膀胱炎的最高等级为2级。这是由于膀胱细胞也会表达PSCA，因此遭受到了CAR-T细胞的攻击导致炎症。两个DLT病例膀胱内治疗不是特别有效，都需要进行全身性类固醇治疗。为此，研究团队新增了DL3。
DL3（n=5） 低剂量Flu/Cy后，输注1亿个细胞剂量的PSCA CAR-TPSCA CAR-T。
清淋化疗环磷酰胺的剂量从500mg m−2减少到300mg m−2，从而减少淋巴细胞耗竭；同时强制给药美司钠，更频繁地进行尿液分析，加强对膀胱炎的管理。在经过方案调整后的DL3中，未观察到DLT。
在CRS和神经毒性方面，14例患者中有5例发生CRS，DL1发生1例（33%），DL2为2例，DL3为2例，没有达到3级的CRS；未发现高级别的CAR T细胞相关神经毒性或巨噬细胞活化综合征事件。
有效性数据
有效性数据主要由PSA水平来评估，PSA水平是前列腺癌患者疾病进展的血清标志物。
在DL1中，1名患者（1/3）在治疗前至CAR-T输注后第28天期间观察到PSA水平下降；DL2中，3名患者（3/6）观察到PSA水平下降；DL3中，3名患者（3/5）观察到PSA水平下降。
在全部14名患者中，有4名患者的PSA水平下降幅度超过30%，其中有一位在28天后维持PSA水平下降幅度超过30%。
值得注意的是，DL2中的首位患者在CAR-T回输后第一周内实现了PSA水平下降幅度超过90%，骨骼和软组织的癌症也下降了，大约经历了8个月的积极缓解。
PSA水平下降情况（图片来源：参考资料1）
此外，影像学检查显示一部分接受治疗的患者有治疗反应。同时在一部分患者中观察到外周血内源性和CAR-T细胞亚群激活、TCR库多样性和肿瘤免疫微环境的变化。
持久性难关
尽管在安全性和有效性上，希望之城的研究团队证明了PSCA CAR-T的潜力，但是在持久性上却遭难了。
PSCA-CARPSCA-CAR T细胞数量情况（图片来源：参考资料1）
根据研究显示，在28天的监测期后，PSCA CAR-TPSCA CAR-T细胞没有维持高水平存在，这限制了CAR-T治疗的有效性。同时也是实体瘤CAR-T治疗的一个共同挑战。
希望之城的研究团队即将以剂量优化、联合用药等方式以提高CAR-T治疗的持久性。
小结
根据报道，目前使用相同PSCA CAR-T细胞疗法的1b期试验已经启动，该试验将联合放疗以增强抗肿瘤活性，预计招募24名患者。
参考资料：
1.Dorff, T.B., Blanchard, M.S., Adkins, L.N. et al. PSCA-CAR T cell therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial. Nat Med (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-024-02979-8
2.https://www.businesswire.com/news/home/20240612751963/en/
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