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ω-3多不饱和脂肪酸对
心律失常
发生的影响及其机制
2024-01-25
·
CPHI制药在线
临床结果
关注并星标CPHI制药在线 ω-3多不饱和脂肪酸 (omega-3 polyunsaturated fatty acids,ω-3PUFAs) 包括二十碳五烯酸 (EPA )、二十二碳六烯酸(DHA) 和α-亚麻酸(alpha-1inolenicacid,ALA )。越来越多的证据表明ω-3多不饱和脂肪酸可影响
室性心律失常
和心脏猝死,最近的研究表明,其可能影响心房颤动。ω-3PUFAs预防和治疗
室性心律失常
的机制尚未完全阐明,可能的机制与抑制
炎症
和氧化应激、改善心肌细胞电重构和心室结构重构及对自主神经的影响等有关。体外研究证明,ω-3PUFAs可增加动作电位阈值,降低心肌兴奋性,在
心肌缺血
导致的
心律失常
或受损细胞尤其明显。此外,动物实验证明,将 ω-3PUFAs掺入膜磷脂会改变膜微结构域理化性质,并调节许多细胞功能,包括信号转导、蛋白质转运和离子通道动力学改变在内的许多细胞功能,具有潜在的抗炎和抗
心律失常
作用。 1、抑制
炎症
和氧化应激 ω-3PUFAs 能与调节基因表达的几种核受体和转录因子相互作用从而调节各种
炎症
途径。ω-3PUFAs可以拮抗具有促炎作用的
前列腺素E2
的形成,并减少核因子的激活。此外,ω-3PUFAs通过环氧合酶和脂氧合酶衍生的促炎症消退递质以及EPA和
DHA
代谢产生的单环氧化物发挥抗炎作用。ω-3PUFAs可通过抑制活性氧(RO
S)
,引起人核因子kB抑制蛋白(Ik-B)和人核因子KB(NF-KB)等转录因子的激活减少,从而致使促炎细胞因子如
白介素8(IL-8)
和
肿瘤坏死因子(TNF-α)
的下调。ω-3PUFAs还可下调粘附分子的表达、减少血管壁中巨噬细胞的募集、抑制n-6脂肪酸花生四烯酸产生前列腺素和白三烯等发挥抗炎作用。研究发现每天补充
DHA
和
EPA
2.7g的人群,血浆C反应蛋白、
IL-6
、
IL-18
和
TNF-α
浓度显著降低,脂联素浓度显著增大。此外,研究发现ω-3PUFAs的抗炎机制与其衍生的特异性促分解介质(SPM)有关。SPM可通过抑制粒细胞浸润、刺激白细胞中细菌的吞噬作用和凋亡细胞的胞吐作用、激活巨噬细胞胞吐作用等一系列生物活 性发挥抗炎作用。 2、改善心室肌细胞电重构 大多数单细胞电生理研究都揭示了ω-3PUFAs对离子电流的抑制,如快速钠电流、超快速激活延迟外向钾电流、快速激活延迟整流外向钾电流和L型钙电流。心室电重构是室性心律失常发生的重要机制,既往研究表明ω-3PUFAs可诱导心肌细胞除极与复极相关离子流发生改变,包括钠离子电流、L-型钙离子电流、钾离子电流等。ω-3PUFAs可抑制Nav和Cav离子通道,但关于通道抑制机制的证据很少。一部分学者认为 ω-3PUFAs可引起Nav和Cav离子通道的电压依赖性(Gv)曲线向左偏移,增加兴奋性,同时也可以引起稳态失活曲线向左偏移,降低兴奋性。而其稳态失活曲线的变化往往大于Gv曲线的变化,因此,Nav和Cav通道通常被ω-3PUFAs抑制。研究认为,ω-3PUFAs通过对电压传感器和孔域的静电效应激活IKs通道,增加外向K+电流从而起到抗
室性心律失常
的作用。Ks电流中断可导致最常见的
先天性长QT间期综合征(LQTS)
,研究报道,通过改变ω-3PUFAs的头部基团可以调整对IKs通道的功效,这样可以开发出对IKs通道具有不同功效的ω-3PUFAs类似物,从而为有不同程度IKs通道功能障碍的LQTS患者提供更个性化的治疗方法。此外,ω-3PUFAs的进入与线粒体质子泄漏呈正相关,其通过脂质运输或饮食干预增加线粒体
DHA
含量,增强质子运动。 3、改善心室心房结构重构 实验动物模型表明ω-3PUFAs可能通过预防丝裂原激活的蛋白激酶激活、减少
基质金属蛋白酶
活性和连接蛋白再分布逆转心房颤动(房颤)介导的心房结构变化。可溶性
ST2
是一种监测
炎症
和心肌纤维化的标志物,通过监测可溶性
ST2
可以反映心肌的纤维化程度,在一项双盲、对照研究中,干预组每天服用ω-3PUFAs 2g 8周与对照组相比,
ST2
水平显著降低。ω-3PUFAs的抗纤维化作用机制尚未完全清楚,一项随机对照研究表明富含ω-3PUFAs的鱼油饮食可以显著降低心肌的纤维化。而且与对照组与
糖尿病
组相比,富含鱼油饮食的
糖尿病
组的
转化生长因子β1(TGF-β1)
和心脏
P38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)
显著降低,说明 ω-3PUFAs可能通过
TGF-β1
/
MAPK
信号通路预防心肌纤维化。有学者认为,ω-3PUFAs抗纤维化与SPM有关,SPM激活并加速Nrf2向细胞核的易 位,从而减少氧化应激并对抗
ROS
/
TGF-β1
/Smad2/3促纤维化途径。研究发现,注射异丙肾上腺素7天的大鼠C×43分布与定位明显异常,免疫荧光结果显示经 ω-3PUFAs治疗60天 后与未经治疗组相比,显著抑制了横向分布的C×43,表明ω-3PUFAs显著降低了异丙肾上腺素诱导的心肌细胞内C×43的无序分布及其重塑。 4、自主神经功能 有学者将132例肾移植患者随机分为两组,分别接受每天三粒 1g ω-3PUFAs胶囊和每天三粒1g橄榄油44周,观察患者24h的心率变异性(HRV),以此来评估ω-3PUFAs对心脏自主神经功能的影响,结果显示与橄榄油组相比,ω-3PUFAs组的直立位低频与高频HRV显著降低,其SDNN也较对照组增加,表明补充海洋ω-3PUFAs可能对自主神经功能有益。研究112 名慢性透析患者随机接受每天2g ω-3PUFAs或橄榄油3个月,结果显示SDNN在ω-3PUFAs和对照组没有明显差异,但平均心率、SDNNi、rMSSD在ω-3PUFAs组显著降低,表明ω-3PUFAs对心脏的迷走神经调节有所改善。 尽管目前尚不能解释 ω-3PUFAs改善
心律失常
的确切机制,但许多研究显示 ω-3PUFAs对
室性心律失常
、
心源性猝死(SCD)
SCD
)以及
房颤
等有一定治疗作用(例如,其可以减轻
炎症
和
纤维化
,影响自主神经张力和心率,延长心房和肺静脉细胞的不应期)。虽然 ω-3PUFAs是一种必需脂肪酸,是细胞膜的重要组成部分,但 ω-3PUFAs在细胞膜和心房细胞膜中能够发挥保护作用的有效剂量可能较窄且只在特定条件下起效。实验数据表明,ω-3PUFAs与
房颤
发生风险之间存在U型曲线关系。此外,ω-3PUFAs可能在
房颤
的早期阶段,尤其是在心房发生高级重构之前更有效。虽然 ω-3PUFAs在减少术后
房颤
方面的应用仍有争议,但其可以缩短住院时间、重症监护室住院时间,减少术后并发症。此外,ω-3PUFAs具有强大的电生理作用,可抑制各种离子通道和钙调节蛋白。然而,临时使用与离子通道直接结合,长期服用整合入细胞膜,通过改变细胞膜特性间接作用,所以具有截然不同的电生理作用。 虽然有强有力的流行病学证据表明 ω-3PUFAs摄入量与心源性死亡率呈负相关,并且先前的临床预防试验结果非常令人鼓舞,但最近的研究未能证实这些早期研究,即未发现 ω-3PUFAs与SCD相关。事实上,一些研究表明 ω-3PUFAs升高了
心绞痛
患者的死亡率,并且在局部心肌缺血离体猪心脏和
SCD
犬模型中反而升高了
恶性心律失常
发生率。但 ω-3PUFAs可以抑制
心力衰竭
患者和动物模型心肌细胞去极化后的延迟,并阻止触发活动。因此,ω-3PUFAs既可促进
心律失常
,也可抗
心律失常
,这取决于潜在的
心律失常
机制。 参考资料 [1]邹海,贺西淦,陈臻瑶,等.ω-3多不饱和脂肪酸防治
心律失常
临床研究进展[J].医药导报, 2023, 42(11):1704-1710. [2]张志远,李烽,钱玲玲,等.n-3多不饱和脂肪酸对
室性心律失常
发生的影响及其机制[J].中国心脏起搏与心电生理杂志, 2023. [3]蓝云锋,李泱.Omega-3多不饱和脂肪酸抗
心律失常
作用及其机制研究进展[J].中华老年多器官疾病杂志, 2014, 000(004):304-308. 作者简介:小泥沙,食品科技工作者,食品科学硕士,现就职于国内某大型药物研发公司,从事营养食品的开发与研究。智药研习社2月课程预告来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
-
适应症
心律失常
室性心律失常
炎症
[+8]
靶点
PGE2
PROS1
IL-8
[+11]
药物
二十二碳六烯酸
二十碳五烯酸
标准版
¥
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