PROS1

前言 在过去的几十年里，我们对癌症的理解发生了根本性的变化。我们现在认识到，癌症不仅仅是一种疾病，而是一个复杂的生态系统，涉及广泛的非癌细胞及其在肿瘤内的无数相互作用。肿瘤微环境（TME）能够逃避T细胞介导的免疫反应。值得注意的是，大多数TME细胞类型，包括癌细胞、成纤维细胞、髓系细胞、血管内皮细胞和周细胞，都可以被刺激以启动免疫调节程序。这些程序涉及通过细胞因子、生长因子、免疫检查点和代谢物影响CD8+和CD4+T细胞活性的调节诱导剂（信号输入）和功能效应器（信号输出）。 一些信号针对特定的细胞类型，而另一些信号，如转化生长因子β（TGF-β）和前列腺素E2（PGE2），则具有广泛的多效性作用。作为输入信号，它们在大多数TME细胞类型中触发免疫抑制程序；作为输出信号，它们直接抑制T细胞，并调节其他细胞以增强免疫抑制。这种功能多样性和冗余性对肿瘤免疫逃逸的治疗靶向性提出了挑战。从根本上说，旨在消除T细胞活性的监管程序的共性，以及TME细胞之间的旁分泌信号，表明许多正常细胞类型都具有潜在的功能来防止不适当的免疫攻击。这种内在能力显然在整个TME中得到了利用，使肿瘤能够逃避免疫破坏。 肿瘤细胞 基因突变和表观遗传学改变的癌细胞是肿瘤发生、恶性进展、治疗耐药性和免疫逃避的基础和驱动力。癌细胞参与免疫逃避的机制包括对CD8+和CD4+T细胞的肿瘤杀伤能力的直接干扰，以及间接诱导TME细胞中的免疫抑制表型。 EMT 上皮-间充质转化（EMT）在恶性上皮癌细胞中被广泛激活，TGF-β信号传导是EMT最显著的诱导因子。TGF-β可由多种癌细胞分泌，也可由先天性炎症细胞和CAF分泌，TGF-β可诱导或放大癌细胞的EMT程序，以及其他旁分泌作用，包括免疫抑制。除了TGF-β之外，癌细胞中通过EMT状态逃避免疫杀伤的机制包括：下调MHC I类分子以限制T细胞识别，上调抑制性免疫检查点配体表达，以及通过分泌不同的免疫调节因子间接影响TME中各细胞类型的免疫抑制表型。 癌基因 人们越来越认识到，驱动癌细胞增殖扩张的致癌信号可以调节癌症的多个特征，包括逃避免疫破坏的能力。例如，RAS和MYC癌基因通过可能与EMT状态部分重叠的机制来协调免疫抑制TME；RAS表达的癌细胞可以通过抑制MHC-I和FAS细胞死亡受体的表达来逃避T细胞的识别和杀伤。 RNA结合蛋白FMRP FMRP是一种RNA结合蛋白，除了调节micorRNA的生物发生和功能外，还控制数百个mRNA的稳定性和翻译，在人类和小鼠的实体瘤中，FMRP经常异常上调。功能性遗传学研究表明，FMRP是免疫抑制性TME的主要调节因子，部分通过诱导表达分泌IL-33、蛋白S（PROS1）以及外泌体而起作用，其中IL-33诱导Treg细胞，而PROS1和内泌体编程巨噬细胞的免疫抑制表型。 自噬和衰老 癌细胞中的两个动态细胞过程——自噬和衰老，每一个都对肿瘤生长和恶性进展具有复杂的双向作用。在涉及癌症小鼠模型的病例研究中，癌症细胞自噬的水平可以是免疫排斥或免疫刺激的。同样，癌症细胞进入衰老状态时诱导的表型也存在类似的双向作用。 肿瘤脉管系统  通过血管生成诱导肿瘤血管系统和/或通过共选择获得血管系统是癌症的一个重要标志，肿瘤血管系统可以有效地进行免疫抑制，涉及肿瘤内皮细胞（TEC）和周细胞的表型改变。 肿瘤内皮细胞 形态和功能异常的TEC主要由涉及VEGF受体2（VEGFR2）和TIE2受体酪氨酸激酶（RTK）的复杂信号通路，分别通过旁分泌和自分泌的VEGFA和血管生成素2（ANG2）配体刺激。VEGFA由TAM和TAN、癌细胞产生，ANG2主要由VEGFA刺激的TECs以自分泌方式产生。通过VEGFA和ANG2的信号传导增强对TEC和周细胞有不同的影响，包括从免疫支持表型到免疫抑制表型的转变。 周细胞 与正常组织相比，肿瘤血管周细胞的数量较少，与肿瘤内皮的连接也不紧密，这导致了肿瘤血管的形态和功能异常。周细胞一方面有助于正常组织血管的免疫支持表型，另一方面通过TME中的重编程有助于免疫逃逸。引起周细胞免疫抑制表型的信号尚未完全确定，可能包括活性氧（ROS）诱导的自噬。 肿瘤相关成纤维细胞 肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是TME中的重要组成部分，具有多种功能。目前，在癌症患者中发现了几种CAF亚型，包括炎性/免疫抑制CAF（i/isCAF）、肌成纤维细胞CAF（myCAF）、抗原呈递CAF（apCAF）和血管CAF（vCAF）。其中i/isCAF和myCAF在T细胞免疫抑制中起着明显的作用。 myCAF 在TME中，myCAFs由各种细胞因子和生长因子诱导，包括TGF-β、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和表皮生长因子（EGF），以及机械应力和其他环境因素。myCAF与肿瘤进展、治疗耐药性和巨噬细胞介导的免疫抑制有关。myCAF通过产生并组织ECM的成分，以形成更致密和坚硬的基质，影响细胞表型，阻碍免疫细胞的浸润和功能，从而促进肿瘤进展。 i/isCAF i/isCAFs已被证明可以促进有利于肿瘤生长和免疫逃逸的条件，主要由细胞因子如IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）介导。一旦产生，i/isCAFs就会执行多种免疫抑制功能：首先，释放可溶性介质，如TGF-β、精氨酸酶、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和PGE2，每种介质都可以直接抑制CD8+T细胞和NK细胞的功能；其次，i/isCAFs增强了其他免疫抑制细胞类型的募集，可以吸引Treg细胞和具有免疫抑制功能的髓系细胞；第三，i/isCAFs可以通过产生IL-10等细胞因子诱导邻近巨噬细胞的免疫抑制功能。 髓系细胞 髓系细胞包括各种细胞类型，如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞，在TME中具有多种功能，是肿瘤中最丰富的细胞之一。 肿瘤相关巨噬细胞（TAM） TME中的癌症细胞、基质细胞和其他免疫细胞可以分泌各种趋化因子，包括CCL2和CCL5，以及生长因子，包括GM-CSF和CSF1，这些因子募集肿瘤相关巨噬细胞。此外，其他信号包括细胞因子，如IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、IL-33、TGFβ和TNF，以及多种代谢物和低氧环境进一步促进了TAM中免疫抑制表型的诱导。 一旦被招募到TME中并发生功能改变，TAM就可以产生各种抑制T细胞活性的因子。此外，TAM可以表达免疫检查点分子，包括直接抑制T细胞功能的PD-L1。TAMs的代谢重编程也会对肿瘤内的免疫环境产生重大影响：TAM糖酵解的转变导致乳酸产量增加，这与CD8+T细胞丰度减少有关，从而促进免疫抑制环境。此外，TAM也有助于招募其他免疫抑制细胞类型，如中性粒细胞和Treg细胞。最后，TAM会损害TADCs的功能，而TADCs对于激活肿瘤组织中T细胞的抗肿瘤能力至关重要。通过这些多重相互作用，TAM形成了一个复杂的信号网络，可以增强肿瘤的免疫抑制。 肿瘤相关中性粒细胞（TAN） TAN受到TME发出的各种信号的影响，如CXCL1、CXCL5和IL-8，这些趋化因子与中性粒细胞上的CXCR2结合，从而促进其在原发性肿瘤和转移性病变中的迁移和持续存在。TAN释放各种有助于免疫抑制的因素，就像TAM一样。这些因子包括精氨酸酶、IL-10、IL-13、TGF-β和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），它们可以表达PD-L1，所有这些都可以抑制T细胞免疫反应，从而促进肿瘤逃避免疫监测。此外，TAN的一个独特能力是它们可以形成中性粒细胞外陷阱（NETs），这不仅可以捕获病原体，还可以增强免疫抑制。因此，TAN通过分泌免疫调节分子和形成NETs，促进抑制环境，阻碍有效的抗肿瘤免疫。 肿瘤相关树突状细胞（TADC） 多种因素可能干扰TADCs的功能，包括IL-4、IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF、G-CSF、环氧化酶和PGE2以及脂质介导物。这些因子可以来源于癌细胞本身或TME的其他组成细胞，包括巨噬细胞。这些影响TADC的信号有利于免疫逃避和肿瘤生长。 调节性淋巴细胞 T细胞和B细胞是适应性免疫系统不可或缺的组成部分。在TME中，它们的出现通常与改善的临床结果和增强的治疗反应相关。然而，某些T细胞和B细胞群体可以发挥免疫调节功能，促进免疫逃避和促进肿瘤生长。 Treg细胞 Treg细胞接收各种TME信号，这些信号有助于其募集和获得免疫抑制功能。关键因素包括TGF-β和代谢因子，如IDO，它们由肿瘤细胞和其他TME成分产生，促进Treg细胞在肿瘤内的功能和维持。 一旦被激活，Treg细胞就会发出各种信号来抑制抗肿瘤免疫。这些信号包括细胞因子IL-10和TGF-β，它们抑制抗原呈递细胞（APC）的抗原呈递，抑制CD8+T细胞增殖和功能；以及IL-35，它促进传统T细胞转化为诱导的Treg（iTreg）细胞，从而增加Treg细胞群。Treg细胞还可以产生CD39和CD73酶，它们分别将ATP和AMP转化为腺苷，腺苷与效应T细胞上的腺苷受体结合会抑制其功能；Treg细胞还产生细胞毒性分子，如颗粒酶A和B，这可能导致效应T细胞死亡；除了分泌因子外，Treg细胞上高亲和力IL-2受体的表达使它们能够有效地竞争IL-2，从而剥夺效应T细胞这种重要的生长因子。此外，Treg细胞表达的CTLA4在结合APCs上的CD80和CD86方面优于CD28，导致APC功能受到抑制。 Breg细胞 B细胞在受到激活Toll样受体（TLR）信号和暴露于细胞因子，如IL-21、IL-6和IL-1β，可以进行免疫调节功能编程，形成Breg细胞。B细胞衍生的抗体可以与TAM和其他免疫细胞上的Fcγ受体相互作用，调节免疫反应；Breg细胞还可以分泌免疫抑制细胞因子，包括TGF-β、IL-10、IL-35和淋巴毒素，所有这些都可能导致免疫抑制环境。细胞表面受体的Breg细胞表达，如T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体1（TIM1），进一步抑制干扰素反应、抗原呈递和B细胞的共刺激，从而增强免疫抑制网络。 先天淋巴细胞 先天淋巴细胞（ILCs）是一组多样化的免疫细胞，在维持组织稳态、应对感染和调节炎症方面发挥着关键作用。ILC家族中已鉴定出三个主要亚群——ILC1、ILC2和ILC3，这些细胞也参与调节抗肿瘤T细胞反应。 ILC1，包括NK细胞，传统上被认为有能力破坏癌症细胞，特别是那些下调其MHC-I分子以逃避CD8+T细胞识别和破坏的细胞。此外，ILC1s分泌IFN-γ，可以增强抗肿瘤T细胞反应。然而，NK细胞，也许还有其他ILC1s，可以被PGE2和TGF-β等信号灭活。它们还可以采取一种“交替激活”状态——类似于巨噬细胞和中性粒细胞——在这种状态下，它们不仅失去杀伤作用，而且对T细胞具有免疫抑制作用，从而成为肿瘤免疫逃避的积极主角。 ILC2s以其在哮喘和过敏中的作用而闻名。在肿瘤中，上皮细胞和内皮细胞产生的IL-33可以与其ILC2上的受体IL1RL1结合，这反过来激活了这些细胞并诱导了2型细胞因子的产生，包括IL-5和IL-13，这创造了一个抑制T细胞的免疫抑制环境。 ILC3在粘膜免疫和维持屏障完整性中起着关键作用；它们也有助于淋巴结和TLS的形成。在肿瘤中，ILC3s可以被几种细胞因子激活，包括IL-1β、TGF-β和IL-23。反过来，ILC3产生各种因子，包括IL-17A、IL-22、IL-23和TGF-β，这些因子促进Treg细胞和抑制性髓系细胞的分化和扩增，从而损害抗肿瘤T细胞反应。 TME免疫逃避的其它方面 除了上述免疫抑制TME的细胞成分外，还有一些其他方面在肿瘤免疫逃避中发挥着作用。 肿瘤神经 肿瘤通常由交感、副交感和感觉神经元的神经投射进行不同程度的神经支配。越来越明显的是，与正常组织一样，神经支配具有复杂的免疫调节作用，最明显的是抑制适应性免疫的能力。例如，在PDAC小鼠模型中，乙酰胆碱类似物对乙酰胆碱受体信号传导的刺激具有免疫抑制作用，降低了T细胞密度和活性，从而促进了肿瘤进展。 肿瘤内微生物组 众所周知，肠道和其他器官中的多态性微生物组对肿瘤表型具有多样性的影响，包括免疫调节。与微生物组对癌症的系统性影响相关的是，观察到一些肿瘤含有微生物，即所谓的肿瘤微生物组，可以在癌细胞和TME中的其他细胞以及间质空间中检测到。 物理TME 除了TME中存在大量细胞类型和复杂的免疫逃避表型外，实体瘤的物理特征长期以来一直与影响肿瘤生长和进展的标志性能力有关，包括免疫逃避。最突出的物理参数包括纤维化、PH和低氧而导致的间质液压和机械刚度以及应力。这些理化参数被认为是肿瘤中先天性和适应性免疫细胞浸润和活动的上调和下调因素。物理TME是免疫逃避的一个重要方面，也是未来研究的另一个前沿。 小结 阐明TME及其在癌症进展中的调节作用是一个令人兴奋和迅速发展的领域。基于目前的认识，我们可以得出了两个主要见解：首先，TME中的几乎任何细胞类型都可以被诱导以形成免疫抑制表型；其次，TME细胞类型在它们响应的诱导信号和它们传递的免疫抑制效应器方面存在相当大的重叠。这些共性突显了TME的复杂性和适应性。 从根本上说，不同TME细胞类型的诱导和效应机制的显著相似性提出了一种有趣的可能性，即抑制适应性免疫是肿瘤选择生存的一种基本的、进化上保守的反应。与可以在全身器官中引发适应性免疫的多方面应激反应和损伤信号机制相比，免疫抑制程序可以扩展到大多数细胞类型中。这一假设值得未来研究，这意味着许多正常细胞和组织具有天生的多方面免疫抑制能力，可以偶尔激活以限制适应性免疫反应的持续时间或程度。无论如何，对涉及TME异质性成分的免疫逃避机制的认识，将有助于指导我们进一步阐明肿瘤生物学，并将其应用于癌症治疗。 参考文献： 1.Convergent inducers and effectors of T cell paralysis in the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer.2024 Oct 24 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

关注小药说药，一起成长！ 前言 TYRO3、AXL（也称为UFO）和MERTK组成了TAM受体酪氨酸激酶（RTK）家族。TAM受体信号异常与一系列疾病有关，包括癌症、纤维化和病毒感染。实验证据表明，TAM受体在促进凋亡细胞的吞噬作用、防止高反应性免疫反应以及调节血管完整性和血管通透性方面发挥着关键作用。此外，TAM受体也被称为磷脂酰丝氨酸病毒进入增强受体（PVEER），因为它们能够与病毒包膜上存在的磷脂酰丝氨酸（PtdSer）相互作用，促进病毒进入。 在癌症中，TAM受体激活促进细胞增殖和转移，参与上皮-间充质转化（EMT），维持干细胞表型、免疫调节、血管生成以及对传统和靶向治疗的抵抗。与许多RTK不同，TAM受体很少发生突变，受体活性的失调主要是由于其微环境的基因扩增或激活，使其成为理想的治疗靶点，而没有产生突变驱动的耐药性的风险。大多数TAM受体抑制剂，包括小分子和生物制剂，主要开发用于靶向或破坏AXL信号通路。临床上，AXL抑制剂正在各种肿瘤适应症进行多项临床试验，展现出极具潜力的应用前景。 TAM受体家族的结构和信号通路 与许多其他跨膜RTK类似，TAM受体具有一个细胞外结构域，该结构域由两个免疫球蛋白结构域组成，这两个结构域对配体结合至关重要，随后是两个重复的III型纤连蛋白。细胞内激酶结构域在三种受体之间高度保守，它们都具有该RTKs家族特有的KWIAIES序列。 TAM受体主要与两种配体相互作用，即生长停滞特异性蛋白6（GAS6）和维生素K依赖性蛋白S1（PROS1）。AXL受体和GAS6之间1:1相互作用导致AXL和GAS6的同源二聚体形成，进而导致细胞内催化结构域的激活。TAM受体催化结构域的自身磷酸化促进与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的p85亚基、SRC家族成员和生长因子受体结合蛋白2（GRB2）的结合，导致MEK–ERK信号的激活。 TAM受体的生理功能 TAM受体在各种细胞过程中具有重要的生理作用，如胎儿发育和成人组织稳态。它们作为免疫反应的负调节因子发挥作用，并促进凋亡细胞的吞噬清除。TAM受体信号传导对于保存血管完整性同样至关重要。此外，TAM受体的异常激活会导致免疫、血管系统和男性生殖系统的异常。 免疫反应功能 免疫系统中TAM受体的表达定位于活化的树突状细胞、巨噬细胞、髓系抑制细胞和自然杀伤细胞，所有这些都是先天免疫反应的重要调节因子。TAM受体及其配体在调节免疫反应的大小和强度以及维持先天和适应性免疫途径的复杂稳态方面发挥着重要作用。 此外，病毒可以通过与GAS6或PROS1的结合进入宿主细胞。在受体-配体结合和激活后，TAM受体通过与干扰素-α/β受体-STAT通路相互作用来抑制免疫反应。该途径导致SOCS1和SOCS3介导的Toll样受体（TLR）信号传导的抑制和炎症反应的抑制，帮助病毒逃避免疫监测。 凋亡细胞的吞噬清除 TAM受体有助于吞噬作用和清除各种细胞类型中的细胞碎片，以维持组织稳态，从而避免过度和致病性炎症反应。例如，视网膜中光感受器外段的消除通常由表达MERTK的吞噬性视网膜色素上皮进行。缺乏MERTK的视网膜色素上皮细胞无法清除有毒碎片，由此产生的过度活跃的炎症反应导致光感受器死亡、视网膜变性，最终导致失明。 维持血管功能 由于GAS6和PROS1对内皮细胞和血小板的生长和维持至关重要，TAM受体信号传导与维持血管完整性和通透性有关。有报道指出，AXL通过与VEGFA的相互作用以及通过PI3K和AKT的信号传导来促进血管生长。AXL的缺失会导致体外和体内血管形成受损，而抑制MERTK或TYRO3只会产生轻微效果。 癌症中的TAM受体信号 已有充分的研究证明，癌症生长和发展过程中TAM受体信号异常，这些异常激活的TAM受体可在缺氧和营养缺乏期间驱动转移，促进治疗耐药性，并促进癌细胞存活。 AXL 多项研究表明，在不同组织学来源的癌症中，AXL的表达失调，GAS6–AXL信号传导与各种促肿瘤功能相关。例如，在缺氧条件下，癌细胞分泌缺氧诱导型转录因子1和2（HIF1和HIF2），以激活AXL并促进低氧适应。 AXL促进上皮-间质转化，这是一种关键的癌症转移起始事件，可促进肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。内源性AXL信号传导正向调节EMT所需的转录因子，包括TWIST、ZEB1、ZEB2和SLUG，还促进N-钙粘蛋白的表达和E-钙粘蛋白下调以促进EMT。此外，AXL可以促进其他关键致癌途径的激活，如MET、SRC和Ras刺激的致癌途径，以促进EMT。 此外，AXL表达升高通常与血液学肿瘤和实体瘤的治疗耐药性有关。具体而言，AXL信号被认为通过激活AKT和ERK信号通路介导对EGFR抑制剂西妥昔单抗和放疗的耐药性，并通过调节c-ABL的活性来减少肿瘤细胞凋亡。此外，在对各种酪氨酸激酶抑制剂具有耐药性的癌症中经常观察到AXL信号的上调。 MERTK 与在癌症中普遍表达的AXL不同，MERTK表达升高与血液学癌症特别相关。MERTK在血液学癌症中的表达对于逃避先天免疫监测很重要，从而促进恶性肿瘤的生长和增殖，如急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病（AML）。30%的儿童B细胞急性淋巴细胞白血病出现MERTK异常表达。 在胶质母细胞瘤中，抑制MERTK导致CD206+抗炎M2样巨噬细胞减少。尽管单独的这种作用不足以延长生存期，但在胶质母细胞瘤动物模型中，MERTK抑制与放疗的结合导致肿瘤生长显著减少，M2样巨噬细胞向M1样巨噬细胞极化转变，并增强促炎免疫反应。 TYRO3 TYRO3在多种恶性肿瘤中表达升高，如鳞状细胞癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经鞘瘤和多发性骨髓瘤，但其功能作用和临床相关性尚不清楚。TYRO3在调节骨稳态方面显示出其独特的生物活性。TYRO3调节破骨细胞的分化和功能，破骨细胞在正常骨重塑中负责骨吸收。然而，异常的TYRO3信号传导会使病理状况恶化，包括骨质疏松症和骨转移的发展。这些发现表明，TYRO3可能是恢复骨动力学和防止癌症骨转移的一个有前途的治疗靶点。 非癌症疾病中的TAM受体 除了癌症之外，异常的TAM受体信号传导通常是纤维化、自身免疫性疾病和病毒感染等疾病的重要原因。 纤维化 组织纤维化的特征是慢性炎症和组织损伤的导致的细胞外基质（ECM）和基质元素的广泛积累。TAM受体家族在纤维化疾病的组织重塑过程中起着关键作用。在肝硬化中，AXL信号传导被激活以诱导SLUG的转录，SLUG是EMT的关键调节因子。此外，AXL与TGF-β相互作用，以SMAD3依赖的方式促进α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、胶原和基质金属蛋白酶（MMPs）的沉积。 自身免疫性疾病 自身免疫性疾病的病理学多种多样且极其复杂。然而，大多数临床表现与异常免疫复合物和自身抗体的产生有关。自身免疫性疾病会促进慢性炎症反应，导致正常组织的破坏。TAM受体在免疫调节中的一个重要作用是清除凋亡细胞，这主要由MERTK信号驱动。在许多自身免疫性疾病中发现MERTK信号传导的丧失，包括系统性红斑狼疮和多发性硬化症。 髓磷脂是中枢神经系统的关键组成部分，其破坏是多发性硬化症的标志。MERTK在调节小胶质细胞和巨噬细胞的髓鞘吞噬作用中发挥重要作用，小胶质细胞是参与多发性硬化症病理的关键免疫细胞。小胶质细胞活化和随后的髓鞘再形成需要MERTK。考虑到这些发现，激活MERTK是多发性硬化症的一种很有前途的治疗途径，有可能减轻髓鞘吞噬作用，增强碎片清除率，减少神经炎症。 病毒进入 在整个进化过程中，病毒已经获得了躲避先天免疫反应以成功进入宿主的能力。它们的逃避机制之一是病毒粒子能够包裹在包括宿主细胞质膜的脂质双层中，导致病毒吞噬和释放。这些包膜病毒使用PVEER，包括AXL、MER和TYRO3，进入人类宿主细胞。暴露于PtdSer的包膜病毒可能会在Gla结构域上与GAS6或PROS1形成复合物，从而使它们能够利用所有三种TAM受体进入细胞。 除此机制外，凋亡模拟是包膜病毒以“免疫沉默”方式进入宿主细胞的另一种策略。表达PtdSer的病毒与表达TAM受体的宿主细胞对接，促进内吞吞噬。对接后，病毒还可以通过促进TAM受体介导的TLR信号传导抑制来抑制炎症反应，使其能够逃避免疫监测。 严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）通过与血管紧张素转换酶2（ACE2）结合进入宿主细胞。有研究发现，当ACE2水平较低时，GAS6–AXL受体复合物的存在可以增强SARS-CoV-2的感染。因此，破坏GAS6–AXL–PtdSer复合物可能是减轻SARS-CoV-2感染严重程度的一种潜在治疗方法。 TAM受体抑制剂药物的开发 TAM受体抑制剂在癌症和非癌症疾病的临床前和临床研究中显示出有希望的结果。强有力的证据表明，TAM受体抑制剂与标准护理治疗相结合，可以促进抗肿瘤免疫反应，减少炎症，改善对癌症治疗的反应。随着对TAM受体信号传导的日益了解和新药物的开发，TAM受体抑制剂代表了一种治疗广泛疾病的有前景的方法。 小分子抑制剂 大多数TAM受体抑制剂是化小分子，旨在干扰位于细胞内激酶结构域上的ATP结合部分。针对TAM受体的多种小分子正在临床前和临床开发中。 Bemcentinib（BGB324）是一种处于临床阶段的AXL抑制剂，其与MERTK和TYRO3相比对AXL具有50倍至100倍的选择性。在卵巢癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、胰腺癌、乳腺癌和肺癌的临床前模型中验证了Bemcentinib的疗效。Bemcentinib目前是临床开发中最领先的AXL抑制剂之一，在NSCLC、TNBC和黑色素瘤（NCT03184571、NCT02872259、NCT03184558）中有多个I/II期临床研究。 RXDX-106是一种泛TAM抑制剂，具有缓慢的解离速率以提高其效力。RXDX-106对小鼠模型中显示出增强的抗肿瘤作用。然而，2018年3月开始的RXDX-106的1期研究（NCT03454243）于2019年被申办方终止。 MRX-2843是一种MERTK抑制剂，其也以高效力抑制FLT3。与前几代化合物相比，MRX-2843显示出改善的口服生物利用度、增强的溶解度、药物代谢和药代动力学特性。在动物模型中，它表现出强大的抗癌活性，并降低了T细胞上PD-1的表达，导致免疫介导的治疗活性。目前其正在进行多项临床试验，以研究在复发/难治性转移性实体瘤（NCT03510104）、多种亚型急性白血病（NCT04872478、NCT04946890）以及与EGFR抑制剂奥西替尼联合治疗NSCLC（NCT04762199）中的疗效。 Sitravatinib（MGCD516）抑制TAM受体家族的所有成员。该分子在肾细胞癌、NSCLC、肉瘤和乳腺癌的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤功效。Sitravatinib 症在30多项针对各种实体瘤类型的临床试验中进行评估，包括与抗PD-1抗体和化疗的联合治疗（NCT04921358，NCT05461794）。 ONO-7475是AXL和MERTK的抑制剂。在表达AXL、EGFR突变的NSCLC的临床前模型中，ONO-7475治疗使细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏感，导致肿瘤消退和肿瘤生长延迟。然而，在ONO-7475治疗急性白血病患者的临床试验中，招募被终止（NCT03176277）。 生物药 近年来，TAM受体靶向疗法，包括生物制品和其他新型治疗策略，取得了重大进展，为治疗各种癌症类型提供了有前景的分子。 Batiraxcept（AVB-S6-500）是一种工程化的超高亲和力sAXL诱饵受体。与野生型AXL受体相比，其对GAS6的结合亲和力提高了320倍。batiraxcept在卵巢癌、AML、乳腺癌、肾癌和胰腺癌的临床前模型中显示出显著的抗肿瘤活性。在一项Ib期临床试验中，batiraxcept与紫杉醇联合用药的患者显示出34.8%的总有效率，有两例完全缓解（NCT03639246）。然而，batiraxcept与紫杉醇联合的III期研究结果并未显示出治疗效果的显著改善（NCT4729608）。目前，该分子正在其他癌症类型中进行探索，包括肾透明细胞癌（NCT04300140）和胰腺癌（NCT04983407）。 Tilvestamab是一种完全人源化的AXL阻断抗体，主要结合AXL受体，与MERTK或TYRO3仅显示微弱结合。在功能上，Tilvestamab阻断GAS6与AXL的结合，并在AML、NSCLC、胰腺癌和肾癌模型中表现出抗肿瘤活性。Tilvestamab正在一项I期临床试验中测试对复发性、对铂耐药的高级别浆液性卵巢癌的疗效（NCT04893551）。 Enapotamab vedotin（HuMax-AXL-ADC）是一种抗体偶联药物，包括与auristatin E偶联的抗AXL抗体，用于靶向消除表达AXL的癌细胞。2020年其完成了一项I/II期剂量递增试验（NCT02988817），用于评估HuMax AXL ADC在实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性。不幸的是，由于缺乏足够的临床疗效，该方案被终止。 Mecbotamab vedotin（CAB-AXL-ADC）是另一种靶向表达AXL的肿瘤细胞的抗体偶联药物。其正在进行三项II期临床研究，评估CAB-AXL-ADC作为单一疗法或与PD-1抑制剂联合治疗NSCLC、卵巢癌和其他实体瘤的安全性和有效性（NCT04681131、NCT03425279、NCT04918186）。 小结 近年来，我们在理解TAM受体在正常组织稳态和疾病状态中的作用方面取得了重大进展。令人信服的临床前研究已经促进开发出针对TAM受体家族的治疗药物，包括AXL和MERTK特异性抑制剂。这些分子中的许多正在临床研究中显示出有希望的结果。在接下来的几年中，期待这些分子的临床获得成功，能够早日造福疾病患者。 参考文献： 1. Therapeutic targeting of the functionally elusive TAM receptor family. Nat Rev Drug Discov. 2023 Dec 13. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

SOUTH SAN FRANCISCO, Calif.--( BUSINESS WIRE )-- Star Therapeutics , a clinical stage biotechnology company discovering and developing best-in-class antibodies, today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has granted Fast Track designation for VGA039 in von Willebrand disease (VWD). VGA039 is an investigational monoclonal antibody that targets Protein S to restore balance in blood clotting, as a universal hemostatic therapy for numerous bleeding disorders. It is potentially the first subcutaneous therapy that addresses all types of VWD and has a convenient dosing regimen. “VGA039 is the first drug candidate to receive Fast Track designation for VWD, and we are committed to advancing drug innovation for this debilitating disease that has lagged behind other bleeding disorders,” said Adam Rosenthal, Ph.D., CEO and Founder of Star Therapeutics. “Fast Track designation enables us to potentially accelerate the development path for VGA039 as a therapy that can transform the way VWD is treated with a convenient, subcutaneous therapy for patients with all types of VWD.” The FDA grants investigational medicines Fast Track designation to facilitate the development and expedite the review of medicines that demonstrate the potential to treat serious conditions and fill an unmet medical need. Programs with Fast Track designation can benefit from early and more frequent interactions with the FDA to discuss the product candidate’s development plan in addition to a rolling submission of the marketing application. Product candidates with Fast Track designation may also be eligible for priority review and accelerated approval. About VGA039 VGA039 is a monoclonal antibody therapy with a novel mechanism of action that targets Protein S, a key component in restoring balance to the blood clotting process. VGA039 has potential to be a universal hemostatic therapy that can treat numerous bleeding disorders, with the first disease indication of von Willebrand disease (VWD). As a subcutaneously self-administered antibody therapy with a convenient dosing regimen, VGA039 has the potential to dramatically reduce treatment burden for patients. About Star Therapeutics Star Therapeutics is a clinical stage biotechnology company discovering and developing best-in-class antibodies to create life-changing therapies for patients, initially addressing unmet needs in hematology and immunology. The company applies its expertise in antibody innovation to interrogate areas of biology that have been overlooked and have the potential for addressing multiple diseases with a single therapy. Star is backed by leading life sciences investors and located in South San Francisco. For more information, please visit Star Therapeutics and follow us on LinkedIn .