诺华、AZ、赛诺菲等MNC如何构建儿药研发体系？备受追捧的PEG是什么？

2022-06-01

合作创新药

Global Forum中文版2022年·儿童节·专刊全新上线，扫码订阅！欧洲和美国颁布的儿科药物监管法规冲击了制药行业，给商业、药物研发流程以及药企的组织结构体系带来了巨大挑战。在过去的十年，随着科学技术的发展，制药行业已从被动转为主动，加强投入体系和能力建设作为商业战略的一部分，以更好地应对儿科药物研发的挑战与机遇。自从20年前美国颁布《儿科药物监管法规》以及2007年欧盟实施《儿科药物监管法规》以来，儿科药物研发的规范化取得了重大进展。在儿科药物监管法规实施的区域（美国，欧盟和瑞士），药企通常与监管机构共同商定在研药物的儿科用药计划。此外，药物研发人员在监管环境下获得宝贵的儿童药研发经历和专业知识，并应用到儿童药物的研发中。然而，即使实施了“6个月的儿科独占保护期”的激励政策，儿科药物研发的复杂特征（稀缺的儿科患者、激烈的竞争、极低的投资回报[1]）仍阻碍了药企对儿科药物的投资开发。因此，许多申办方通过评估成人药物研发的流程与体系是否满足儿科药物研发的特殊需求来规避研发的复杂性。根据业务需求对当前的管理体系进行全面的内部评估，是评价集中儿科专业知识的行为能否满足药企需求的方法。为了更好地应对儿科药物研发的挑战与机遇，作为商业战略的一部分，制药行业投资组建了合适的结构和能力体系，即儿科专家组（Pediatric Expert Group，PEG）。企业组建PEG的目的是：1）开发和提供适合儿科患者的药物，以满足存在空缺的医疗需求以及减少超适应症使用；2）满足监管需求。PEG不仅可以加强企业的内部合作，也可以建立并促进企业外部的合作（外部的儿科研究网络，学术机构，政府与企业的合作（public private partnerships, PPP）以及患者组织），以提高儿科药物研发的质量与效率。为什么需要特定的儿科药结构？在药物研发的早期就把儿科应用研究考虑进来已成为常态，儿科药物研发应由儿科需求驱动，并且必须考虑所对应的监管要求和建议[2]。随着欧美的多项儿科药物监管政策实施，以及各种宣传组织和儿科业内的大力支持，儿科研究在过去十年取得了重大进展[3,4]。为了使儿科人群获得安全有效的药物，需要及时搜集不同年龄段儿科患者正确使用药品的证据，并且不仅需要考虑监管指南[2]和临床建议，还需要考虑具体的医疗方法、试验设计、统计方法[5]，以及儿科制剂的药物设计[6]。当为儿科患者开发药物时，须知悉患者的人群特征、医疗需求、医疗环境、知识水平，以及对药物的可接受度/适口性[7-9]。在儿科发展计划的早期阶段，对儿科临床研究网络对初步的可行性评估，是优化试验的流程和执行的关键前提。并且儿科患者或其护理人员系统性地参与这一评估过程[10,11]，可以为临床试验的可行性提供切实可信的见解。当前制药行业的儿科专家组结构模式有哪些？此次调查的一个重要发现是，许多不同类型的PEG基础结构可以支持儿科药物研发。尽管结构不同，但所有参与调查的公司都承认，在建立PEG时，承担提供儿科药物研发计划、满足特定儿科医疗需求，以及遵守快速发展的监管环境的义务非常重要。尽管受调查公司已经建立了内部的PEG，但不同公司PEG的结构、作用和职责以及工作范围存在巨大差异。PEG包括从参与临时会议的定项专家组这样的松散结构，到具有治理职能的儿科特定部门。因此，不同公司授予PEG的权力也存在巨大差别：一些PEG仅提供咨询服务（见表1中的模式5），而其他PEG则拥有制定公司儿科药战略发展计划的权力并承担全部责任（见表1中模式1）。无论PEG在公司中的结构如何，不同职责的PEG都有一致的核心功能。除了医生（例如，儿科医生）和监管专家，PEG通常还包括临床操作人员、临床药理学家/定量药理学家。决定PEG的规模、权限和多样性的因素似乎和公司的投资组合有关。在受监管的制药行业中，对肿瘤的重视会使得某些PEG模式更有效地满足肿瘤治疗的需求。特别是，虽然欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）计划以更宽泛的条件要求儿科肿瘤药物的研发，但美国食品与药品管理局（the U.S. Food and Drug Administration, FDA）将明确要求，在2020年8月19日后，当候选分子的分子靶点与儿童期癌症密切相关时，所有针对成人肿瘤适应症提交的新药申请和生物制品许可申请都需进行儿科评估[12]。在这种情况下，由PEG负责项目战略的结构可能是合理和有用的（见表1中模式1）。在许多药企中，儿科研发是成人项目团队领导的整体产品战略的一部分，而PEG的主要任务是就儿科研发的各个方面提供专家咨询建议。这种通过与外部的科学家、儿科研究网络的展开合作，并听取监管机构的建议以及儿科倡议计划的方式，有助于PEG结构体系和知识体系的不断更新。PEG的共同点是对医疗功能高度关注，通常为每个治疗领域分配专业儿科医生。例如，强生的“儿童健康创新领导部门” （Child Health Innovation Leadership Department, CHILD）是一个核心儿科部门，它几乎完全由儿科医生组成，负责指导公司的儿科投资组合（见表1中的模式2）。除了具备儿科适应症方面的医学和专业知识，儿科专家还可以担任主要研究人员、外部临床专家、儿科医院和医学协会以及儿科研究网络的主要联系人员，并在需要时（例如，涉及政策和定量问题时）得到其他职能部门的支持。将监管专家作为PEG主席的模式是从医生/儿科医生主导的模式演变而来的（见表1模式3）。然而，当监管专家不担任主席时，PEG需要包含多名监管专家。在整个行业中，监管专家在PEG的职责并不相同。有些监管专家只负责制定儿科战略以及与监管部门的沟通。而在其他的PEG模式中，监管专家参与制定儿科以及其他关键发展议题的监管政策，包括但不限于药物的上市、定价、报销和创新分析。为了向创新研究设计提供专业知识或外推工作提供支持，临床药理学家、毒理学、药品研发（化学成分生产和控制，Chemical Manufacturing and Control，CMC）、安全或法律专家、流行病学家以及生物统计学家等其他职能部门的人员，除了完成常规项目工作，还可以全职或近乎全职地参与PEG，使其得到扩展。药理学家参与PEG是一种常见的做法，他们可以提供定量临床药理学、临床和非临床建模与模拟（Modeling & Simulation，M&S）、生物信息学、卫生技术评估、付款人证据以及转化科学方面的专业知识。尽管所有参与调查的公司都认为，临床操作是PEG的重要组成部分。但是临床运营专家的数量和对项目的重视程度，因临床运营专家是专注儿科临床研发项目还是同时负责成人临床研发项目而有所不同。一些PEG拥有儿科安全专家，而其他PEG则依赖项目团队提供的专业知识或特定的安全知识组提供的专业知识（例如，提供有关对肝脏、心脏或免疫系统影响的专业知识）。尽管非临床和CMC职能包括在核心PEG中，但是对于非临床PEG等而言，可能作为独立专家组的一部分，通过各自的项目团队发挥作用。流行病学、现实世界数据和法律/专利专家既可以成为PEG的核心成员，也可以为PEG提供临时咨询。对于大多数参与调查的公司，他们的共同特征是战略性儿科药物研发工作仍由成人项目研发团队负责，但在向PEG进行咨询和寻求建议时存在一些差异。这些公司认为，必须尽早联系PEG，以讨论儿科药物的研发战略并审查监管文件（例如儿科调查计划（Pediatric Investigation Plan，PIP），儿科研究计划（Pediatric Study Plan, PSP）和临床研究方案（clinical study protocols，CSP））。但对于其他公司，这种做法是非必须的。同样，参与调查的大多数公司中，PEG的职责在于撰写内部指导文件、最佳操作规范和模板文件，并提供监管情报方面的专业知识，以帮助项目团队设计他们的儿科研发计划。通常，特定的内部指导文件（如CMC，临床药理学或M&S）不仅能确保工作效率，还能建立职能、促进知识传递。此外，许多公司指出，特定职能的联络点通常会领导一个更广泛的以儿科为重点的主题专家团队（例如，配方专家团队或临床药理学专家团队），可以将这种专家团队纳入PEG以解决可能出现的特定问题。简化儿科小组结构的5种模式根据EFGCP CMWP和IQ联盟收到的公司反馈意见，确定了五种不同模式的PEG（表1），这些模式可以被归纳为三种不同的一般类型模式。（1）非正式咨询儿科网络结构：这种类型的网络需要人员专门从事儿科药物研发，并且能接触到其他领域的专家，例如CMC、非临床或技术开发。在这些PEG中，成员的参与度取决于分配给儿科项目提供项目支持和建议的时间。一旦制定了儿科策略和计划，常见的做法是创建一个由不同职能人员组成的儿科药物研发团队。这些人可以来自非正式PEG，并且可以在获得儿科方面的经验后成为PEG成员（见表1的模式5）。（2）正式咨询儿科网络结构：这种类型的网络需要那些在职能部门兼职或者全职工作的专家，这样提高了科学支持的力度，在这个模式中，各个项目团队都承担了产品战略计划的责任，而PEG的作用是为产品战略计划的儿科特定部分提供咨询。根据公司的情况，这些正式的咨询网络也可以提供儿科临床运营业务，例如审查PIP，PSP，以及CSP。（3）负责儿科项目的儿科部门/团队：在这种情况下，儿科知识在公司内部被整合并集中到一个部门，由来自所有职能部门的专职人员负责。这样的模式（见表1的模式1）允许基于儿科产品组合的研发范式，该范式将儿科战略与总体产品战略分开管理。如何选择最合适的儿科模式？只有根据销售机遇以及现有的科技水平以及监管环境，在分析每种模式可能提供的潜在效率和生产力之后，才能为公司确定最佳的儿科模式。效率和生产力分析在进行业务审查以评估建立与儿科项目开发需求相关的PEG的潜在效率和生产力效益时，应仔细全面地分析从研发阶段到产品注册和超出授权的内部指标。这些可能包括但不限于目标治疗领域和相关的行动模式和时间线分析：从发现到第一例儿科患者（first in pediatric，FIP）进入临床；从FIP到第一个儿科（药品）获得上市许可；与同一个卫生监管部门（例如EMA）为儿科项目设计达成一致而进行监管互动的次数；与同一个监管部门（例如EMA）为修改已商定的儿科计划而进行监管互动的次数；以及儿科第一轮提交的批准率。还应该考虑儿科特定的试验成本，包括但不限于与成人研究相关的每位患者的成本；与成人研究相关的内部和外部研究组织合作的成本（例如CRO成本）；适龄配方的药物研发成本及上市后的持续成本。这些儿科研发成本应首先在儿科项目之间进行内部基准测试（有些受益于专家的可用程度，例如来自项目团队或外部咨询的儿科医生）或与在同一治疗领域和患者群体中正在研发的竞争者进行比较。除此之外，人们认为，对儿科项目开发相关的现有效率和生产力（生产力是非必要的）进行清晰概述，对于了解是否可能需要特定的PEG结构以及采用何种形式是至关重要的。由于本次调查的参与者均来自大中型制药公司，因此很难通过调查结果为小型公司提出建议。如果小型公司计划将儿科纳入其药物研发计划中，他们可以自行制定计划、依靠外部顾问或具有儿科卓越中心的合同研究组织（CRO），或将其儿科战略研发计划的启动推迟至与外包合作伙伴合作的时候。销售机遇的分析靶向治疗正在迅速改变复杂疾病的治疗方式，这可能直接促进儿童疾病的创新治疗[13]。同时，随着精准治疗和组织不确定类抗癌治疗成为关键的创新驱动力，以及病理生理学的发展，早期研发阶段给罕见或超罕见儿科疾病的创新治疗带来更多的投资机会。为了适应这一趋势，公司需要考虑到，在基础科学研究和早期转化发展中对儿科专业知识的需求将更加广泛[14]。此外，随着全球市场的不断变化而对创新投资产生的影响，将第三世界常见的儿科疾病（例如新生儿败血症、儿童呼吸道感染、腹泻、营养不良或寄生虫感染）纳入考虑范围，对儿科商业发展布局是越来越重要的[15]。为了把握这些新的机会，儿科结构是满足任何新需求的先决条件。科学和监管环境分析对监管环境及其机遇的充分了解有助于应对一些儿科药物研发中的常见挑战。与儿科研究网络的合作，可以为研究的可行性或招募病人提供适当的解决方案。儿科研究网络还为国家、地方的法律、行政要求提供可行见解，并促进与其他利益相关者（如监管机构或患者团体）的合作。因此，根据欧盟儿科药物监管法规第44条规定[16]，EMA 必须在其儿科委员会（Pediatric Committee, PDCO）的科学指导下，建立一个由现有国家、其他欧洲网络、调查员和中心组成的，并在儿科人群研究方面具备专业知识的欧洲网络。EMA 的欧洲儿科研究网络[17]（The European Network of Pediatric Research at the EMA,Enpr-EMA）于2010年5月开始运营，目前包括52个具有不同的结构和业务水平的研究网络成员[18]。Enpr-EMA具体包括国家、欧洲的特定疾病、特定年龄或多学科网络、中心以及具有儿科专业知识、进行儿科临床研究的研究员。在过去的10年中，该网络已得到大规模发展，甚至扩展到欧洲以外的美国、加拿大和日本[19]。虽然未能得到充分利用，但这些网络代表了一个巨大的专业知识库[20]。2014年，Enpr-EMA工作组对 PPPs 进行了一项调查[21]，以提高网络知名度，并了解行业对网络的期望。最终得到了700份来自不同公司的答复，这些公司包括大型制药公司、生物技术公司、咨询公司和合同研究组织（Contract Research Organizations，CRO）。在调查前，大多数受访者（66%）知道Enpr-EMA，而只有46%受访者与Enpr-EMA或其他研究网络开展了合作。大部分受访者（71%）来自拥有PEG的公司，这是行业内稳定联系让学术网络合作受益的证据，而只有在儿科结构存在的情况下这种联系才能得到保证。一般来说，受访者认为，与研究网络的合作是非常有价值的，这便于为制药行业提供各种的服务。Enpr-EMA计划在未来几年解决网络服务中缺乏一致性和统一性的问题。本质上，儿科项目具有全球性的特点，因此也必须考虑欧盟以外现有的研究网络，如国际新生儿联盟[22]。近年来，临床研究取得了巨大的进步，特别是在患者参与或公众参与方面。现在人们普遍认为，利益相关者参与临床研究会对临床试验产生重大影响，从而使得患者更容易入组、更不容易脱落[23]。此外，一个重要的变化是研究者和公司看到了让儿童、年轻人及其家人作为合作伙伴参与临床试验的设计和实施的价值和获益。让目标患者群体的代表参与临床研究有许多好处，比如更好地了解年轻人的观点和特定疾病的细节，以及改进研究设计和提升研究质量。2017年5月，欧洲年轻人咨询小组网络[24]（the European Young Person’s Advisory Group network，eYPAGnet）启动，旨在让欧洲年轻人和家庭为儿科健康研究做出贡献。目前，eYPAGnet为青年咨询小组（Young Person’s Advisory Group， YPAG）与EMA相关工作组（包括Enpr-EMA和 PDCO）[25, 26]，欧洲倡议联盟（包括 IMI conect4children（c4c）），以及儿科临床研究基础设施网络（Pediatric Clinical Research Infrastructure Network，PEDCRIN）的合作提供了一个单一的集中联系点。让年轻人参与从临床试验设计到试验提交申请的药物开发过程（例如，编写程序、选择结局指标、审查知情同意书或患者病例）是非常有价值的。一家公司对儿科多方利益相关者倡议的评估证明PEG能为项目团队提供价值，因为PEG为加强临床研究和重要问题解决方案的提出提供了机会。例如，欧盟创新药物计划（Innovative Medicines Initiative, IMI）[27]的PPP项目旨在加速药物研发流程，产生新的科学观点，并开发资源供研究界公开使用。2018年IMIc4c联盟[28]正式启动，该联盟旨在创建一个可持续的、综合的、泛欧洲协作的儿科网络，以加快和促进高质量儿童临床试验的运行，同时确保年轻患者及其家属的声音能被听到。这个为期六年的项目是由欧洲创新药物计划2联合承担项目（the Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking, IMI2 JU）资助的最大计划之一。合适的儿科结构对当前儿科药物研发的效率和生产力（为响应当地监管要求,如：欧盟儿科条例（EU Pediatric Regulation，EC）1901/2006，和美国PREA法规），以及销售机遇进行详细评估后，这些公司可以开始计划对PEG做出适当的选择，以解决儿科药物研发需求。在分析儿科商业案例以获得公司管理层的支持时，制定一个反映公司组织文化的计划是非常重要的，因为这可以体现儿科知识（最适合促进以儿科为主的组织变革）的类型和性质。实际上，没有一种适用于所有公司的PEG。然而，根据经验，我们强烈建议考虑一些关键因素（表2），换句话说，就是考虑一个适合的PEG结构，能够支持在药物研发早期整合儿科，以确保儿科结构的设计能够满足公司的需要。公司需要建立由从事儿科成员组成的跨职能小组，这对项目团队支持以及与主席团沟通联系而言至关重要。非全职工作的主席应分配至少20%的工作时间，确保在满足组织需求的同时完成PEG的目标。PEG应包含核心职能部门的代表（例如，儿科医生、监管、临床药理学、临床前期、CMC、患者安全、临床操作专家），儿科相关的工作是他们个人目标的一部分。小组需要支持公司内部计划，例如培训研讨会、共享学习课程、“最佳实践文件”（例如，儿科生命体征、心电图阈值、采血和避孕指南或知情/同意模板），以及选定的外部儿科活动（例如，参与儿科会议或PPP）。最后，PEG需要得到高级管理层的认可，表明公司承诺支持儿科计划的制定——这不仅是一种义务，也是一种机会。在这种情况下，应该讨论如何利用成人项目来更好地为儿科策略提供信息。因为这可以支持在纳入儿科计划之前的外延概念、附加生物标志物或儿科临床终点的发展。PEG也是优秀专家资源，能为成人药物研发团队在研发计划早期考虑儿科需求时提供指导。在组建PEG时，制定工作计划对展示PEG的效用非常重要，该工作计划包含年度目标和成就，资源需求，并且通过市政厅会议或专用共享点站点进行定期沟通。结论在欧洲实施《儿科药品监管条例》的10多年后，我们对制药行业进行了调查，并了解公司如何进行组织，应对儿科临床研究的挑战和机遇。所有受访者均来自大中型制药公司，这些公司都组建了PEG，但其结构因公司而有所差异。所有受访者都认为，最重要的是保护儿科研究参与者的权利，优化儿科研究流程，尽量减少儿童接触不必要的临床研究，并最终增加获批的儿童用药数量。基于这一结论，我们向需要PEG结构的公司提出这些建议，并强调成功的关键是确定合适的PEG。这样的结构有助于优化公司已有的流程，以更好地应对儿科药物的研发、不断更新的监管需要以及快速发展的科学水平。备注研究方法：欧洲儿童药物临床试验质量管理规范工作组（the European Forum for Good Clinical Practice, EFGCP）和 IQ （the International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Industry）儿科工作组联手调查其公司成员代表，以了解制药企业如何组织并履行其监管义务，并优化其儿科药物研发计划。结果：确定成功建立合理儿科专家组（Pediatric Expert Group，PEG）的关键因素并提供相关建议。结论：儿科结构和专家组对于支持优化儿科药物的研发至关重要。关键词：儿童药物；儿科药物；儿童；药物研发；儿科体系；专家小组作为其工作的一部分，欧洲儿童药物临床试验质量管理规范工作组（the European Forum for Good Clinical Practice Children’s Medicines Working Party，EFGCP CMVP）对其成员进行了调查，以了解制药行业如何支持儿科药物的研发。在撰写本文时，CMVP决定与国际制药业创新和质量联盟内的儿科工作组/临床药物领导小组合作（the Pediatric Working Group/Clinical Pharmacology Leader Group within the International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Industry, the IQ CLPG pediatric working group）。CMWP采用开放式问卷的调查方式，而IQ使用半结构化访谈的方式。该调查侧重于CMVP和IQ成员公司中PEG的结构、职权范围、角色和责任，最终为目前计划建立PEG的企业提供建议。调查的问题尤其着重于儿科和成人用药的研发关系，儿科资产组合管理是否在PEG职权范围内，PEG成员构成以及分配给PEG的资源。由于 IQ 中的受访者主要是临床医生和临床药理学家，且 CMWP 中主要是临床医生和监管人员，此次调查可以很好代表交叉职能儿科药物研发过程。此外，调查不涉及与预算相关的问题（例如，明确将儿科发展纳入整个项目预算中是否获益，或者PEG是否有自己的儿科发展预算）。在CMWP开展调查期间，IQ儿科工作组在2018年6月至2018年11月期间对其成员进行了访谈，之后将CMWP和IQ收集的回答整理为表1。调查过程中未使用其他方法。本文总结了所有受访公司（安斯泰来、阿斯利康、拜耳、勃林格殷格翰、强生、诺华、辉瑞、罗氏/基因泰克和赛诺菲）的调查结果，并概述了迄今为止已建立的各种PEG结构。值得注意，由于EFGCP和IQ的儿科组中不包括小型企业，因此仅调查中大型制药公司。这些调查发现可以为计划建立PEG的公司提供建议。本文不包含任何作者对人类或动物进行的任何研究。原文信息本文出处：DIA Global Forum中文版儿童节专刊作者：Thomas Severin1, Solange Corriol‑Rohou2, Christina Bucci‑Rechtweg3, Kristina an Haack4, Sabine Fuerst‑Recktenwald5, Pirkko Lepola6, Ensio Norjavaara7, Martine Dehlinger‑Kremer8 on behalf of the EFGCP Children’s Medicines Working Party, Sebastian Haertter9, S. Y. Amy Cheung10 on behalf of the IQ Pediatric Working Group作者单位：1. 诺华制药，全球药物研发部瑞士·巴塞尔2. 阿斯利康，全球卓越监管机构，法国·巴黎3. 诺华制药，全球卫生政策、法规事务部，美国·新泽西州4. 赛诺菲/健赞，罕见病研发/临床研发部，法国·希利马扎兰5. 霍夫曼，罗氏有限公司，神经药品研发部，瑞士·巴塞尔6. 芬兰赫尔辛基，赫尔辛基大学医院，儿童与青少年部7. 阿斯利康，全球药品研发部，瑞典·默恩达尔8. Synteract和欧洲合同研究组协会，儿科研发部，德国·慕尼黑9. 勃林格殷格翰公司，转化医学和临床药理学部，德国·慕尼黑10. Certara公司，美国·新泽西州翻译：王湘潘奏成翻译单位：南京医科大学公共卫生学院生物统计学系授权：本文翻译已获作者授权原文信息：Copyright 2020 © The Authors.No changes were made in the process of translating the original article.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/Original article: Severin, T., Corriol-Rohou, S., Bucci-Rechtweg, C. et al. How is the Pharmaceutical Industry Structured to Optimize Pediatric Drug Development? Existing Pediatric Structure Models and Proposed Recommendations for Structural Enhancement. Ther Innov Regul Sci 54, 1076–1084 (2020). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1007/s43441-020-00116-4Sharable link: https://rdcu.be/cOccz参考文献：1. Bucci-Rechtweg C. Enhancing the pediatric drug development framework to deliver better pediatric therapies tomorrow. Clin Ther. 2017;39(10):1920-32. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.clint hera.2017.07.043.2. ICH E11(R1) Guideline: Addendum to ICH E11: Clinical Inves- tigation of Medicinal Products in the Pediatric Population. 2017. https://database.ich.org/sites/default/files/E11_R1_Addendum. pdf.3. Rivera DR, Hartzema AG. Pediatric exclusivity: evolving legisla- tion and novel complexities within pediatric therapeutic devel- opment. Ann Pharmacother. 2014;48(3):369–79. https://doi. org/10.1177/1060028013514031.4. Ren Z, Zajicek A. Review of the best pharmaceuticals for children act and the pediatric research equity act: what can the obstetric community learn from the pediatric experience? Semin Perinatol. 2015;39(7):530–1. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1053/j.semperi.2015.08.006.5. EMA Reflection Paper on the Use of Extrapolation in the Devel- opment of Medicines for Paediatrics. EMA/189724/2018. 2018. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/adopted-reflection-paper-use-extrapolation-development-medicines-paediatrics-revision-1_en.pdf.6. ICH Q8 Guideline: Pharmaceutical Development. 2009. https://database.ich.org/sites/default/ files/Q8_Q9 _Q10_Q%26As_ R4_Q%26As_0.pdf.7. EMA Guideline on pharmaceutical Development of Medicines for Paediatric Use, EMA/CHMP/QWP/805880/2012 Rev. 2. 2013. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ scientific-guideline/guideline-pharmaceutical-development-medicines-paediatric-use_en.pdf8. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Development of paediatric medicines: points to con- sider in formulation. World Health Organ Tech Rep Ser. 2012. http://apps.who.int.libproxy1.nus.edu.sg/medicinedocs/documents/s19833en/s19833en. pdf.9. Liu F, Ranmal S, Batchelor HK, et al. Formulation factors affect- ing acceptability of oral medicines in children. Int J Pharm. 2015;492:341–3.10. Turner M, Attar S, et al. Roles of clinical research networks in pediatric drug development. Clin Ther. 2017;39(10):1939–48.11. Ruperto Nicolino, Eichler Irmgard, et al. A European Network of Paediatric Research at the European Medicines Agency (Enpr- EMA). Arch Dis Child. 2012;97:185–8.12. Food and Drug Administration Reauthorization Act (FDARA) PREA Section 504. 2017.13. Mackall CL. In search of targeted therapies for childhood cancer.Front Oncol. 2011. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/ 10.3389/fonc.2011.00018.14. Mulberg AE, Silber SA, Anker JN. Pediatric drug development— concepts and applications. Hoboken: Wiley; 2011.15. Shen J, Grewal G, Pilon A, McKew JC. New financial and research models for pediatric orphan drug development—focus on the NCATS TRND Program 2014. Pharmaceut Med. 2014;28(1):1–6. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1007/s40290-014-0047-5.16. Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004. https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol1/reg_2006_1901/reg_2006_1901_en.pdf.17. European Network of Paediatric Research at the European Medi- cines Agency (Enpr-EMA) https://www.ema.europa.eu/en/partners-networks/networks/european-network-paediatric-research- european-medicines-agency-enpr-ema.18. European Network of Paediatric Research at the European Medicines Agency (Enpr-EMA) Network Database http://enpre ma.ema.europa.eu/enprema/showall.php.19. Report of the tenth annual workshop (2018) of the European Network of Paediatric Research at the EMA (Enpr-EMA). https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/report-tenth-annual-workshop-2018-european-network-paediatric-resea rch-ema-enpr-ema_en.pdf.20. European Network of Paediatric Research at the European Medi- cines Agency (Enpr-EMA). https://www.ema.europa.eu/en/partners-networks/networks/european-network-paediatric-research- european-medicines-agency-enpr-ema.21. Lepola P, Tansey S, Dicks P, et al. Pharmaceutical industry and pediatric clinical trial networks in Europe—how do they com- municate? Appl Clin Trials. 2016. http://www.appliedclinicaltrial sonline.com/pharmaceutical-industry-and-pediatric-clinical-trial-networks-europe-how-do-they-communicate.22. International Neonatal consortium. https://c-path.org/programs/ inc/.23. Minneci PC, Nacion KM, Lodwick DL, et al. Improving surgical research by involving stakeholders. JAMA Surg. 2016;151(6):579–80.24. European Young Persons’ Advisory Group Network (eYPAGnet). https://www.eypagnet.eu/.25. Gaillard S, Malik S, Preston J, et al. Involving children and young people in clinical research through the forum of a European Young Persons’ Advisory Group: needs & challenges. Fundam Clin Pharmacol. 2018. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1111/fcp.12360.26. Gwara M, Smith S, Woods C, et al. A multifaceted approach to patient engagement in pediatric research. Clin Ther. 2017;39(10):1934–8.27. Innovative Medicines Initiative (IMI). www.imi.europa.eu.28. IMI Conect4children (C4C). https://conect4children.org/.本文出自Global Forum中文版2022年·儿童节专刊Gobal Forum中文版·儿童节专刊编委有话说—— 我2017年回国后，参加的第一个大型会议就是一个关于儿童药研发的会议，参会领导，院士专家，以及嘉宾的规格和讨论议题都使我深切的感到国家上下对儿童药开发的重视和期待。之后也参加了好几个关于儿童药开发的研讨会，虽然这几年来我们对儿童药开发有了更多的了解，而且CDE也借鉴国外的指导原则出台好几个儿童药开发的指导原则，但是不管在法律法规，政策，和具体思路及操作方面还是处于呼吁，鼓励，和探讨的阶段。六一儿童节马上就到了，编辑部想要出一集儿童药的特刊，使大家更多关注儿童药研发，这是一个非常好的主意，但是她们发现在DIA资料库里面关于儿童药的文章其实也非常少，从2020年到2022年也只有5-6篇文章可用，这其实从一个侧面说明了儿童药的研发不仅对中国，对世界都是一个难题。在美国，虽然FDA对创新药的儿童人群研究都有明确的指导原则和程序，但是很多药却因为种种原因在成人适应症获批后儿童人群临床试验的研究一拖再拖甚至无法完成。我们期待国内有更多机构企业投入到儿童药的研究和开发中来，服务中国儿童患者，同时为全世界儿童药研发贡献中国方案。这个特刊开始策划的时候已经是五月十号，但是又想在六月一号之前出版，所有各方面的准备都很仓促，但是我觉得这次文章的质量都很高，而且中文翻译都很到位，实在难得。感谢这次参与编辑的所有小伙伴的付出。第一篇是介绍欧盟EMA和美国FDA儿童药研发监管的文章，是一个非常好的开篇，这篇文章是2017年发表的，在数据库里面淘了好长时间才淘出来的。我们的年轻编辑们把全文都做了很好的翻译，遗憾的是，最后被告知由于版权问题我们不能发全文，只能发overview。文章作者都是EMA和FDA负责儿童人群研究的专家，他们把两个机构的监管要求讲的很简洁清晰而且做了一个很好的对比，有兴趣的读者可以把英文全文找来读读，也期待这篇翻译全文有机会早日和大家见面。知道了监管要求，接下来就是企业怎么来应对的问题了，所以第二篇文章是来自多达十个跨国药企的专家讨论药企如何构架新药的儿童研究部门，文章介绍了药企的现有构架以及优化建议，值得国内成熟药企借鉴。第三篇文章是对现有6种儿科通用患者报告结局表（PROMs）的系统性评价和讨论，在儿童发育的不同阶段，开发最适当的PROMs是临床试验成功的重要因素。第四篇文章讨论了在儿科临床研究中，如何增加儿童患者和患者家庭的参与度，介绍了之前取得的经验和教训，虽然每个国家和地区的情况不一样，但是值得我们借鉴和思考在中国如何解决儿童临床研究面临的问题。儿童用药剂型的可接受性是儿童药开发面临的重要问题，我们收录的第五篇文章介绍了一些评估剂型可接受性的复合指标，也许对我们的儿童药研究企业有所帮助。最后，我们现在面临的最大问题 – 新冠疫情，抗新冠疫苗和药物的研究都是从成人开始的，目前我们已经有了好几款疫苗和治疗药物，它们是否可用于儿童病人，儿童人群的临床研究都做了哪些，最后的一篇文章给我们做了一个很好的总结。这6篇文章并没有很艰深的技术探讨，更多是叙述和总结，希望这一类文章能让更多人了解研发儿童药的重要性和进展，关心保护儿童健康，这是我们医药人能送给儿童节最好的礼物。徐增军艾斯拓康医药创始人国家药监局药品审评中心前首席科学家DIA Global Forum中文版编委2022年·儿童节专刊·目录01政策对比儿童药开发:欧盟和美国监管程序的概述和比较02儿科药物研发体系构建制药行业应如何构建更好的儿科药物研发体系？对现有儿科体系以及优化的建议03患者报告结局评估什么对儿童重要：儿科通用患者报告结局表的系统性评价04儿科临床研究中的参与度在儿科临床研究中，为患者和公众参与儿童和家庭开发更有针对性的方法：经验教训05儿童用药剂型的可接受性儿科人群口服药物制剂可接受性评价的复合终点指标06COVID-19疫苗儿科试验计划的和正在进行的COVID-19疫苗儿科试验调查现状：在儿科研究计划和/或临床试验数据库中注册的儿科临床试验横断面研究顾问郭云沛苏岭徐晓阳编委徐增军杨悦姚晨王莉赵燕李浩谭勇总编辑王彤焱执行总编辑彭燏平编辑部主任王心蕾编辑陈欣月美术设计杨帆龚晏#扫码订阅#查看2022年儿童节专刊完整内容