智康弘义黑永疆：做全球独家，既要有机遇，更要有能力

2024-03-03

抗体药物偶联物申请上市

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。ADC药物已经有二十余年的商业化历史，但目前全球获批上市的ADC药物并不多。ADC药物受到靶点、抗体、连接子、偶联方式、毒素等多重设计因素的影响，技术的限制与成药的不确定性让这类药物的临床开发难度颇高。对于正在研发一款全球独家靶向CDH3 ADC的智康弘义与其联席CEO黑永疆来说，临床开发充满机遇和挑战。经历过ADC赛道曾经的低潮与如今的热潮，黑永疆博士对这个赛道看得更加透彻。黑永疆智康弘义联席首席执行官无锡智康弘义生物科技有限公司联席首席执行官，领导公司各阶段产品的开发业务。黑永疆博士在国际大型跨国企业以及中美小型生物技术公司拥有超过20年的全球临床开发和运营经验，擅长于临床策略的制定和产品获益/风险的评估，以及全球多中心临床的管理。在其职业生涯中成功领导过小分子、大分子、ADC等不同技术路径新药的临床试验和全球开发，尤其在肿瘤创新药物的临床开发方面极具经验和影响力。Q：您在ADC领域有多年开发经验，如何看待这个领域所经历的“低谷”与“热潮”？黑永疆博士：每一项技术、每一个领域的发展都会经历起伏，也就是所谓的“低谷”和“热潮”。保持积极乐观和平常心很重要，对于企业而言，需要有耐心、有信心去穿越这些周期。在2019年以前，ADC药物发展的热度远不如现在；到2018年时，全球也仅上市了4款产品。2015年到2018年期间，我曾在圣地亚哥的生物制药公司Ambrx负责ADC药物的临床开发工作，那时ADC领域在全球范围来说都处在低潮，即使是BMS、辉瑞这些大型制药企业也决定不再继续开发ADC药物。直到近两三年，随着关键技术的更新迭代，进入2019年后，ADC赛道才逐渐“热”了起来，ADC研发逐渐进入爆发期。而热起来的原因也是显而易见的——终于有成功的产品面世了，比如第一三共的DS-8201 DS-8201，对整个赛道的研发者来说都是极大的鼓舞。至目前，全球已有15款ADC产品获批，另有几百个ADC管线进入临床开发不同阶段。Q：从临床申报数量来看，中国是2022年全球申报ADC项目最多的国家，ADC在国内会“卷”起来吗？黑永疆博士：“卷”在某种意义上也代表了行业的兴趣和信心。ADC赛道在国内受到广泛关注也是近几年的事，尤其随着国内本土企业ADC产品的获批上市与成功出海，对整个国内ADC研发来说都是令人鼓舞的。从药物研发企业的角度来说，一款产品想要取得成功主要从两个方面来看：其一是是否更好解决了未被满足的临床需求；其二是上市后的商业化，能否兑现其创新价值。能否研发出一款ADC药物，要考虑靶点、抗体、连接子、偶联方式、毒素五大要素的构成，从第一代到第三代，ADC的关键技术在不断革新。举例来说，免疫原性更小、特异性更高的人源单抗正在被更广泛使用；新一代的Linker和Payload也已经得到临床验证。在产业界也许大家都在思考一个问题，怎么和别人做得不一样、产品如何能够胜出。Q：我们看到智康弘义的首款ADC药物已经在中美获批临床，公司为什么会选择进入ADC赛道？黑永疆博士：智康弘义在四年前就开始布局ADC管线，是具有远见和前瞻性的。在当时看好ADC的公司并不是很多，包括之前提到的很多MNC已经放弃了ADC管线。智康弘义一直特别关注抗肿瘤药物的耐药，而ADC的疗效相对独立于前序抗肿瘤疗法，因此我们很早就进行了布局。BC3195是公司首个获批临床的ADC药物，也是目前全球唯一处于临床开发中的靶向CDH3的ADC。BC3195在靶点选择和Linker、Payload 优化上采用了差异化策略，临床前研究显示了优越的抗肿瘤活性和成药性。除了考虑到ADC五大要素之外，公司在立项和研发过程中也充分利用了自身在肿瘤生物学及转化医学领域的优势。公司后续也将有更多的ADC药物逐步推向临床。Q：公司为何会选定CDH3这个靶点？黑永疆博士：CDH3这个靶点，在肿瘤特异性高表达、而在正常组织很少有表达，是一个理想的ADC靶标。CDH3蛋白表达于多种恶性实体瘤细胞的表面，包括肺癌、乳腺癌、食管癌、头颈癌等，因此以CDH3为靶标的ADC会对多种肿瘤有临床效果，因而具有潜在的巨大的临床价值。我们基于对这个靶点的研究，布局较早，竞争相对没有那么激烈，目前来看在临床阶段的同靶点药物相对较少，因此成就了BC3195成为全球唯一处于临床的CDH3 ADC。智康弘义因为早期进入了ADC的领域，今天我们才能占有全球领先的竞争格局。Q：作为全球独家在研的靶向CDH3 ADC，有哪些压力？黑永疆博士：我们很高兴能有一款全球领先的ADC。为了保持我们的领先地位，我们现在的主要任务就是高效高速地推进BC3195的临床。虽然现在同类产品仅有智康弘义在研，可以预料的是，未来肯定会出现fast-follow者。以目前的竞争格局来看，我们已经领先了至少三年。另外，每一款ADC药物都是一个独特的产品，在临床开发中均具有一定的不确定性。在临床试验设计中，要考虑到多重因素，如靶点在肿瘤和正常组织的不同表达、抗体的亲和力高低、Linker和Payload的特性等。我们有幸请到了吴一龙教授担任本临床试验的主要研究者，以及美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的著名肿瘤内科专家 Dr. Bob Li 来具体负责美国部分的临床试验。我也会将过往积累的 ADC 临床开发经验，与全球顶尖的 PI 分享和合作，共同推动 BC3195 的临床试验。Q：毒素作为ADC的“弹头”，会对产品在安全性的开发中带来哪些挑战？黑永疆博士：ADC药物中的Payload都是剧毒，因此在ADC的临床开发中需要特别关注安全性管理。不同Payload的毒性谱有很大差别，喜树碱类、微管蛋白抑制剂、PBD、RNA聚合酶抑制剂等有各自的毒性特征。通过对不同Payload临床特性的深入理解，可以制定相应的安全管理措施。比如我们的ADC产品 BC3195，采用了MMAE作为Payload，而 MMAE 是经过充分临床验证的 Payload。我们对于 MMAE 在人体中产生的毒性谱非常熟悉，比如骨髓抑制和外周神经毒性，这些都是可以管理的。这些因素对BC3195临床的成功开发有很好的帮助，在临床试验设计中，我们设置了相对完善的毒性管理措施。Q：国产ADC出海的好消息频频传来，您如何看待这种license-out趋势？黑永疆博士：国内ADC药物的研发起步虽然相对较晚，但目前研发的热情高涨。尤其是一些本土企业的海外授权交易，使得国产ADC被越来越多的人关注到。这些交易也让产业振奋，证明了中国的ADC产品能够被全球的大型制药公司认可，创新研发成果逐步被世界市场接纳。以ADC为代表的国内创新药的良好前景，会鼓舞越来越多的由中国公司研发的创新产品出海后进入全球市场。智康弘义也正在积极推动公司创新产品与海外公司的合作，在当前ADC 热潮的机遇之下，进行全球临床开发与注册，以求更好满足全球患者的临床需求和产品商业价值的最大化。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓