核酸药物百亿美元市场背后，专利“墙”和全产业链安全如何突破，商业化前景几何？

2022-12-03

核酸药物信使RNA上市批准疫苗siRNA

在核酸药物开发方面，国内本土药企还是处于跟跑的状态，还没有达到和人家并行跑，更没有说具备领跑的能力，还需要更多的时间来努力。在热火朝天的产业链建设过程中，大家需要高度重视的是，产业链相对应的设备设施和原辅料直接耗材，哪些能真正整合到具体的生产工艺中，如果我们光有产能，但是产能没负载到产品上，这种产能其实是比较虚的，未经验证的。好消息是，核酸药物的开发成功率是64.3%，整个医药领域的开发成功率只有5.7%，提高了10多倍，成功率高带来的好处是新药研发速度会相对来说加快，试错成本也会大量降低。特别是后期慢性病治疗的核酸药物上市后，整个生产成本会迅速下降，类似于之前抗体行业的发展历程，抗体的成本也是随着大量生产的需求快速下降，核酸药物也会经历这么一个过程。由中国医药企业管理协会、中国医药生物技术协会、农工党中央办公厅、杭州城西科创大走廊管理委员会、杭州市投资促进局主办，农工党中央医疗卫生工作委员会、农工党中央生物技术与药学工作委员会、农工党中央青年工作委员会、E药经理人、中国医疗健康产业投资50人论坛承办的2022'第十四届中国医药企业家科学家投资家大会上，“药物新时代—创新核酸药物的机会与挑战”论坛，来自行业内各个领域的专家、从业者集聚一堂，对核酸药物行业当前面临的机遇与挑战进行了精彩的讨论和交流。01“超车”难题背后：起步晚，专利成“墙”，但窗口仍在与全球相比，我国小核酸药物的开发起步较晚，仍然处于发展初期阶段。国内第一家小核酸药物研发企业的成立时间相比Ionis晚10年，首款siRNA药物的临床获批时间相比全球晚了11年。无论是关于核酸药物的序列和优化设计这些偏科研性的难题，还是包括稳定性或高效递送等偏技术性的问题，在致力于核酸药物的研发生产时，国内药企正面临哪些挑战？是否有能弯道超车的能力呢？悦康药业研究院副院长陈忠斌博士提到，新冠作为本世纪出现的全球最严重的公共卫生事件，给人类生命健康和经济社会发展带来巨大危害的同时，也给mRNA技术发展和突破带来了巨大契机。新冠mRNA疫苗快速获批上市并在疫情防控中发挥了重要作用。目前国际上进入临床阶段的mRNA疗法，约75%主要针对传染病预防，其中新冠mRNA疫苗约占35%；剩下的25%则是针对肿瘤治疗领域。启辰生联合创始人、CTO栗世铀表示，新冠疫苗的全球竞赛，BioNtech/pfizer和Moderna新冠mRNA疫苗，针对早期毒株达到95%和94.5%的保护率，且加强免疫后针对一系列VOC毒株依然具有高交叉保护作用，从保护力这点来说，全球疫苗公司想要“超车”难度都非常高。一个高保护力、低不良反应mRNA疫苗的成功研发，一定是科技的高度集成、是多技术体系的整合。对于中国本土企业，在充分发挥各自技术“长板”的同时，一定要确保整个研发和生产流程没有绝对的短板。类似“水桶理论“，疫苗的安全性和有效性边界是由构成水桶的技术短板决定的。国内mRNA疫苗企业如果能因地制宜的确定各自的研发策略，或合作互换技术长板，共同发展，还是有很多机会研发出高质量疫苗的，但也要有足够的耐心和时间给到科学家和企业家。一个好的疫苗一定是技术的整合，药物和疫苗都是如此，包括核酸靶点的选择，序列的设计，递送的效率，生产指控的能力，临床的能力等等，有很多的因素集成了最终了结果。对于中国的本土药企来说，最重要的是要先保证没有绝对的短板，保证一定的安全，其次才是把各自擅长的“长板”做好。各家企业都有自己因地制宜地发展政策，这个过程中还是有机会的，但是也要有足够的耐心和时间给到科学家和企业家去做一些创新的东西出来。对于当前国内核酸药物公司发展的基本面情况，海昶生物高级副总裁兼核酸创新研究院院长杨永胜直言，整体来看，国内公司在这一领域还是跟跑状态，还没有达到和别人并行跑，更别说去领跑了，还是需要时间。在其看来，在偏向于科学性的核酸序列优化设计方面，想要弯道超车难度很大，背后的时间积累是跨不过去的，需要注意的是，这一部分的知识结构还有一道道严密的绕不过去的“专利墙”，无法突破专利封锁的话，很可能起个大早赶个晚集。我们需要做的除了努力，就是要有时间去积累，以及要做大量的基础研究投入。不过，杨永胜同样表示，在偏工业性的生产递送系统方面，目前国内企业并非没有领先的机会。四川大学生命科学院教授、博导，凌泰氪生物创始人宋旭对此表示认同。在其看来，目前要绕过特殊的序列修饰，难度相对来说比较大。但在其他方面实现弯道超车甚至降维打击还是有可能的。宋旭介绍，核酸药物两个关键节点，一个是稳定性，一个是递送系统。其所在公司凌泰氪采用了另一套理论来实现核酸的稳定和递送，从目前一些公开数据来看，凌泰氪的技术比现有技术更优。宋旭同时强调，目前来看，在一些基础的平台技术上另辟蹊径进行超车还是有机会的，但是在核酸药物的后期具体研发工艺和改造上，必须承认，国内还有相对较长的路要走。02产业链生态“朋友圈”：上下游好友数有多少？截至目前，全球已获批上市的核酸药物共有16款，其中14款是小核酸药物，包括4款siRNA药物和9款ASO，1款核酸适配体，约80%的产品是2015年以后上市。公开信息显示，由于小核酸药物有望涵盖更丰富的适应症，因此其潜在市场规模十分广阔，预计到2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元。在产业爆发的“前夜”，背后是否有安全可控的产业链进行供应保障，相较于小分子等领域，核酸药物公司的研发生产等全产业链服务又有哪些不同？国内目前有哪些短板需要补上呢？据栗世铀观察，2020年后，mRNA疫苗产业链上下游得到了快速发展，推动了mRNA疫苗相关制备设备和上下游原辅料的产能建设。一方面从无到有，完善了国内mRNA工业的上下游基础，初步建立了mRNA产业链生态圈，当然这个能力还需要有真正的疫苗或药物规模化生产来验证。但另一方面，国内目前还没有mRNA疫苗产品正式面世，另外后新冠疫情时代的产能实际需求的不确定性，上下游各企业在扩张产能的同时，要充分思考产品如何与药企和疫苗企业研发的品种的深度结合，以及匹配相应的研发进度。在提到核酸药物产业链的国产化替代时，杨永胜以切身感受分享了自己的一些经历，他提到，在核酸药物的生产过程中，有一些已经被验证得很好的技术手段或者是生产工艺，可以提高产能和效率，但是背后不是有专利就是需要授权，最现实的一个问题是，很多设施都是进口的，供货期可能就得半年以上，有的你就是买不到。很多原料把控在巨头手里，做实验还行，想要规模化生产是拿不到的。核酸药物对高端仪器设备的依赖性强，这就更需要国内产业共同努力，布局实现最大化的国产替代，否则中间哪一环掉链子，整个产业链都会受影响。产业链的安全可控对企业的影响有多大，宋旭以自身所在的凌泰氪举了个例子。他提到，虽然公司大多数原材料都可以国产或者自产，但是在生产设备上还是被“卡”了脖子，凌泰氪所需的一台合成仪全球只有一家企业生产供货，现在要一年多的货期才能到货，这也让他对于国内产业的发展充满了期待，在其看来，商业化的前提必然是整个产业链的完备和安全，不然始终有隐患。行业巨头对于mRNA药物关键技术构筑了坚实的知识产权壁垒，但并非不可突破。陈忠斌博士介绍，悦康药业已建立了国际先进的核酸药物研发平台和中试平台，在小核酸药物和mRNA抗原设计、大规模筛选、核酸药物递送系统、规模化制备工艺以及质控等关键技术取得了突破，核酸药物平台在Omicron mRNA疫苗研发过程中进行了实战性验证。以递送系统为例，目前递送系统领域重要专利基本上被国际上一些巨头公司所把控，悦康药业研发团队通过不懈的努力和攻关，获得了拥有自主知识产权的核酸药物递送系统，并成功应用于Omicron mRNA疫苗研发。03核酸药物商业化前景是否可期？在关键技术突破和产业链完善背后，很多投资人最关心的是，核酸药物的投入回报率到底有多高，尤其是在当前集采、国谈等行业动向下，商业化前景是否乐观？核酸药物是否会被性价比更高的治疗手段替代？在交流过程中，几位嘉宾都提到，创新药和平台型公司的特点跟传统的药物基于分子结构和单靶点的研发还是有很大区别的。在某一类特定的管线上，它有很多共性的特点，用相同的设备或者非常近似的原辅料，用相同的研发和生产型的人员，就可以达到把这个领域比较容易摘的桃子都摘掉的效果，这对于生产成本和效率来说是很重要的。栗世铀表示，平台型的mRNA药物研发针对相类似的管线，其成功率是极大地增加的。同时研发成本、研发周期，相比传统创新药具有显著优势。他同时表示，中国除医保外的商保等支付环境也在不断改善和优化，更多层次的创新支付方式，未来会成为新技术和新产品的动力引擎。杨永胜提到，灵活性是核酸药物等平台技术的优势所在，一旦把这个平台建好以后，新药研发速度会很快，mRNA疫苗的诞生历程就是最好的说明。此外，随着生产工艺的扩大，成本会随之降落，例如最开始做mRNA疫苗的时候，一毫克原液是一万，你做一克就是1000万，现在这个价格已经大大降低了，重点还是要做满足未被满足的临场需要的产品。对于核酸药的前景，宋旭举了一组数据，核酸药物的整体开发成功率是64.3%，而整个医药领域的开发成功率只有5.7%，成功率高带来一个好处，那就是新药研发速度会相对来说加快，那就是试错成本也会大量降低。宋旭强调，特别是后期慢性病治疗的核酸药物上市后，整个生产成本会迅速下降，类似于之前抗体行业的发展历程，抗体的成本也是随着大量生产的需求快速下降，核酸药物也会经历这么一个过程。2020年全球小核酸药物销售额在35亿美元左右，其中销售最高的是Ionis和Biogen合作开发的Spinraza，作为全球首款获批用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，其在2020年实现销售收入20.52亿美元。陈忠斌博士同样提到，mRNA药物除了可以针对几乎任何靶点，提供优化的药物治疗窗口，以及工艺开发周期相对较短，可以降低生产成本等技术优势外。值得一提的是，因为mRNA药物不需要进入细胞核里面，仅在细胞质里表达，所以这类药物不存在整合到基因组的安全性风险，在安全性方面更是有不错的表现。新冠mRNA疫苗在全球已接种几十亿剂已证明了mRNA技术的有效性和安全性优势。未来这一领域还会诞生哪些重磅品种，在前方等着我们去揭幕。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码明日精彩推荐