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T细胞免疫:引领预防与治疗疾病的疫苗新纪元
2024-06-27
·
CPHI制药在线
疫苗
关注并星标CPHI制药在线 前言 人类面临的疾病挑战,特别是
传染病
的肆虐和
癌症
的侵袭,已对全球公共卫生和经济构成了严峻威胁。作为抗击这些疾病的重要防线,预防性和治疗性疫苗的开发成为了当务之急。本文综合梳理了疫苗载体的免疫学基础、T细胞载体疫苗的设计方略以及疫苗研究的新动态,旨在为新型疫苗的研发提供创新思路。 在机体受到
感染
后,T细胞能够分化成多样化的效应T细胞亚群,它们担当着清除病原体的重任。因此,深入研究效应T细胞的功能与机制,对于设计出能够激活T细胞免疫反应的疫苗至关重要。目前,针对多种病毒(如HIV、
HCMV
等)以及
肿瘤
疾病的疫苗研发,均聚焦于T细胞疫苗的开发。在这些疫苗中,能够激活T细胞免疫反应的载体疫苗显示出了显著的优势。疫苗载体种类繁多,包括病毒载体、细菌载体和核酸载体等,它们各自在抗原呈递能力、免疫原性和保护效果方面均表现出色。在T细胞载体疫苗的设计过程中,我们需要采取一系列策略,包括确定最佳的抗原呈递方式和载体传递路径、确保生物安全性、选择合适的疫苗载体,并权衡各种载体疫苗的利弊。值得一提的是,mRNA疫苗在抗击新冠疫情中发挥了举足轻重的作用,展现了其独特的优势。 疫苗载体的免疫学原理 载体疫苗在递送异源抗原至MHCⅠ类限制性抗原加工途径中发挥着关键作用。这一策略的目标在于诱发对病毒株或
肿瘤
抗原中高度保守蛋白质的免疫反应,从而实现对不同个体中病毒和
肿瘤
的广泛防御。虽然直接引入蛋白质至MHCⅠ类加工途径的方法,例如
乙型肝炎
表面抗原颗粒,已被采用,但最新研究显示,通过向细胞内递送编码抗原的基因,其效果更为显著。这种方式允许MHCⅠ类分子提呈相关表位肽,包括直接细胞转染和借助各种载体(如病毒载体、细菌以及质粒DNA)实现。 设计病毒疫苗载体的思路 · 腺病毒载体 腺病毒作为非包膜双链DNA病毒,广泛
感染
哺乳动物,可诱导强免疫反应。其载体分为复制性和复制缺陷性两类,后者因安全性高成为疫苗开发重点。通过删除E1和E3区域,可制备复制缺陷性病毒,具有
感染
多种细胞、易纯化等优势,但高免疫原性限制其应用。AdV载体技术成熟,已用于制备
新冠
病毒等疫苗。我国首个新冠重组腺病毒载体疫苗Ad5-nCoV表现优异,接种28天后对
新冠感染
保护效力显著,为抗击疫情提供了有力支持。 · 痘病毒载体 痘病毒,作为最大的包膜DNA病毒,已成功用于根除天花,并作为转基因表达载体。其特点包括高稳定性、低成本、灵活的基因表达和持久的免疫力,使其成为疫苗载体的优秀候选。第三代痘病毒载体如MVA,通过高度衰减保证安全性,同时保持强大的抗原表达能力。
MVA
作为天花疫苗已在德国广泛应用,并显示出良好的安全性和免疫原性。针对埃博拉病毒,重组痘病毒载体疫苗如
MVA-BN-Filo
与腺病毒载体疫苗Ad26.
ZEBOV
联合使用,能有效激发免疫反应,且未显示严重不良反应。这些发现表明痘病毒载体疫苗在防治严重
传染病
方面具有巨大潜力。 ·
水疱性口炎
病毒载体
水疱性口炎
病毒(VSV)载体在疫苗开发中展现出显著优势,包括高效表达外源蛋白、无宿主基因重组风险、基因组易于修饰、低预存免疫、强免疫应答和泛宿主嗜性。
FDA
已批准基于VSV的重组疫苗,为其在疫苗领域的应用铺平了道路。然而,VSV疫苗载体在拯救和安全性方面仍面临挑战。尽管如此,VSV作为工具载体在病毒中和测定、基因治疗等领域有广泛应用。VSV疫苗载体能刺激强烈的免疫反应,已被用于开发针对
肺结核
、
HIV
和埃博拉等疾病的疫苗。此外,VSV还能有效启动和增强对
肿瘤
抗原的免疫反应,作为
癌症
疫苗载体具有潜力。 细菌载体疫苗的应用 细菌,尤其是减毒细菌和分泌的蛋白质,在疫苗载体中扮演重要角色。沙门氏菌、志贺氏菌和牛分枝杆菌等细菌可通过口服途径传递抗原,诱导宿主细胞产生免疫反应。细菌载体通过递送抗原至细胞质内,进一步由MHCⅠ类途径处理,激活体液和细胞免疫应答。针对疫苗载体的潜在问题,如基因转移,科学家已转向细菌分泌的蛋白,如
CRM197
,这是一种经改造的白喉毒素,保留了免疫原性而安全性大幅提升。
CRM197
与
肺炎
球菌多糖抗原的结合疫苗已被
FDA
批准上市,其EGF样结合位点还赋予其抗癌疗法的前景。
CRM197
在
癌症
免疫治疗中的应用显示出其潜力,尤其在针对
HER2的B细胞肽癌症
HER2
的B细胞肽癌症治疗中,可显著提高抗体滴度。此外,
CRM197
还被评估为HCMV T细胞疫苗的潜在载体。该疫苗通过激活巨噬细胞表面的
TLR4
和
NF-κB
信号通路,引发强烈的先天免疫应答,包括促炎细胞因子的分泌和MHC-肽抗原复合物的形成。这些复合物被T细胞识别,诱导
CD8
和
CD4
T细胞的激活,并促进Th1型HCMV特异性IgG2a抗体的产生。总之,细菌载体在疫苗研发中具有独特的优势,
CRM197
作为细菌分泌蛋白的代表,不仅在预防感染性疾病方面取得显著进展,还在
癌症
免疫治疗领域展现出广阔的应用前景。 疫苗研究的未来和展望 疫苗载体技术的多样化展现了在免疫学领域的巨大潜力和应用前景。病毒载体疫苗,如腺病毒、痘病毒和
水疱性口炎
病毒,通过插入病原体基因或替换病毒糖蛋白来诱导免疫反应,其中腺病毒和痘病毒在疫苗研发中尤为突出,已成功应用于多种病原体,包括
新冠
病毒和埃博拉病毒的疫苗开发。细菌载体疫苗则利用细菌如沙门氏菌、志贺氏菌等通过口服或质粒递送编码抗原,引发免疫反应。白喉毒素突变体
CRM197
作为细菌载体疫苗的代表,展现了良好的安全性和免疫原性。DNA疫苗和mRNA疫苗作为新型疫苗技术,分别通过直接转染质粒DNA和注射mRNA到动物体内来引发免疫反应。其中,mRNA疫苗避免了基因整合和突变的风险,其代表性产品如辉瑞BioNTech和
Moderna
的
COVID-19
疫苗,已在全球范围内广泛应用。这些载体疫苗技术不仅应用于
传染病
预防,还扩展到
癌症
免疫治疗、
过敏
和
自身免疫性疾病
治疗等多个领域,突显了免疫机制的多样性和复杂性。随着研究的深入,载体疫苗在开发新型疫苗和免疫疗法、以及深入理解免疫系统中的作用将具有更大的潜力。 参考文献: [1] CROTTY S. Follicular helper CD4 T cells (TFH) [J]. Annual Review of Immunology, 2011, 29: 621-663 [2] ZHU J F, YAMANE H, PAUL W E. Differentiation of effector CD4 T cell populations* [J]. Annual Review of Immunology, 2010, 28: 445-489. [3] SALLUSTO F, LANZAVECCHIA A, ARAKI K, et al. From vaccines to memory and back. [J]. Immunity, 2010, 33(4): 451-463 [4]《合成生物学》期刊 来源:CPHI制药在线 声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
US Food & Drug Administration
Moderna, Inc.
适应症
感染
肿瘤
巨细胞病毒感染
[+8]
靶点
HER2
TLR4
NF-κB
[+2]
药物
天花疫苗(Bavarian Nordic A/S)
MVA-BN-Filo(Bavarian Nordic, Crucell)
rVSV-ZEBOV
[+1]
标准版
¥
16800
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