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Nat Commun | 高平/杨显珠/张华凤/钟秀颖发现
HKDC1
促进
肝细胞癌
的
肿瘤
免疫逃逸
2024-02-19
·
生物探索
免疫疗法
引言免疫检查点阻断剂(ICB)在治疗各种
恶性肿瘤
方面显示出相当大的前景,但由于免疫逃避和免疫相关不良事件(irAE),只有一部分
癌症
患者受益于免疫检查点抑制剂治疗。
肿瘤
细胞如何调节免疫细胞反应的机制在很大程度上仍然未知。2024年2月13日,
华南理工大学
高平、杨显珠、
中国科学技术大学
张华凤和
南方医科大学
钟秀颖共同通讯在Nature Communications 发表题为“HKDC1 promotes tumor immune evasion in hepatocellular carcinoma by coupling cytoskeleton to
STAT1
activation and
PD-L1
expression”的研究论文,本研究表明己糖激酶结构域组1(HKDC1) 通过激活
肿瘤
细胞中的
STAT1
/
PD-L1
以
CD8
+T细胞依赖性方式促进
肿瘤
免疫逃避。从机制上讲,
HKDC1
通过与细胞骨架蛋白ACTA2结合,在
IFNγ
刺激后将胞质上的
STAT1
与
IFNGR1
结合并呈现在细胞膜上,导致
STAT1
磷酸化和核转。在雄性小鼠
肝癌
模型中,抑制
HKDC1
与抗
PD-1
/
PD-L1
联合增强体内T细胞抗
肿瘤
反应。临床样本分析表明,在接受
阿替利珠单抗
(抗PPD-L1)治疗的
肝细胞癌
患者中,
HKDC1
表达、
STAT1
磷酸化和生存期之间存在相关性。这些发现揭示了
HKDC1
通过耦联细胞骨架与
STAT1
激活来调节免疫逃避的作用,提供了一种潜在的联合策略来增强抗
肿瘤
免疫应答。癌细胞采用多种策略来逃避免疫检测并克服免疫反应,统称为适应性免疫抵抗(AIR)。第一个经过实验定义和治疗验证的 AIR 机制是通过干扰素-γ(IFNγ)在
肿瘤
中选择性诱导程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)。尽管目前通过ICB破坏
肿瘤
免疫逃逸的疗法在15-20% 的患者中显示出强大的抗
肿瘤
功效,但在大多数患者中,免疫逃逸和治疗耐药导致较弱的临床应答,其机制基本上未知。因此,联合疗法为克服
PD-1
/
PD-L1
耐药性和提高反应率提供了一种潜在的有效方法。不幸的是在没有强有力的机制基础的情况下,抗
PD-1
/
PD-L1
与其他抗
肿瘤
药物联合的临床试验,未能显示出协同作用。因此,迫切需要将抗
PD-1
/
PD-L1
ICB与疗效预测标志物相结合的新型联合疗法。癌细胞中的代谢重编程不仅为维持
肿瘤
发生和
癌症
发展提供生物能量和生物合成前体,而且还通过消耗TME中的有效营养物质,促进免疫抑制代谢物分泌和调节免疫信号分子表达来调节抗
肿瘤
免疫反应。然而,许多在
肿瘤
细胞中被激活的代谢通路也是抗
肿瘤
免疫细胞活性所必需的,因此很难在患者获益的同时阻断这些通路。因此,特异性抑制或改变
肿瘤
代谢的靶点有可能产生有效的抗
肿瘤
免疫应答。有趣的是,代谢酶最近被发现具有直接调节癌细胞基因表达的功能。然而,由于
肿瘤
发展是一个复杂的过程,涉及许多代谢酶和调节分子,目前尚不清楚其他代谢酶是否以及哪些其他代谢酶也可以调节
肿瘤
免疫,如果可以,通过什么调节机制。己糖激酶(HK)依赖性葡萄糖磷酸化是糖酵解的限速步骤。在哺乳动物细胞中已鉴定出五种HK同工酶(包括HK1-4和
HKDC1
),每种同工酶都具有不同的亚细胞定位、动力学、底物特异性和生理功能。在巨噬细胞中,抑制
HK1
依赖性糖酵解会抑制
LPS
和ATP诱导的
il -1β
前体成熟和caspase-1活化,表明
HK1
依赖性糖酵解在调节NLRP3炎症小体激活中起重要作用。
HK2
可作为模式识别受体检测N-乙酰氨基葡萄糖的释放并激活巨噬细胞中 NLRP3炎症小体的形成。
胶质母细胞瘤
细胞中异常增强的有氧糖酵解促进
HK2
从线粒体解离到磷酸化IκBα作为
蛋白激酶
。IκBα磷酸化导致其降解和NF-κB激活依赖的
PD-L1
表达
肿瘤
免疫逃逸。
HKDC1
是最近发现的一种人类己糖激酶,其异常表达与
癌症
患者的总生存率密切相关。然而,通过RNAi或CRISPR敲低或敲除
HKDC1
表明,在混合筛选中,
HKDC1
对细胞活力不是必需的。此外,
HKDC1
在肝细胞中表现出较低的葡萄糖磷酸化活性,这表明
HKDC1
可能具有超越其经典己糖激酶活性的“兼职”功能。
HKDC1
表达与
HCC
进展和
肿瘤
浸润
CD8
+ T细胞耗竭相关(Credit: Nature Communications)该研究使用临床
HCC
样本和一系列
HCC
临床前模型来证明
HKDC1
通过将
STAT1
激活与细胞骨架偶联以增强
PD-L1
在
HCC
细胞中的表达,从而促进
肿瘤
免疫逃避的作用。这些研究结果凸显了
HKDC1
是联合免疫疗法的潜在靶点。总之,该研究揭示了
HKDC1
通过募集胞质内的
STAT1
到细胞质膜上的
IFNGR1
来促进
肿瘤
免疫逃避的作用,从而揭示了
HCC
的治疗脆弱性,并表明以
HKDC1
和ICB为靶点的联合治疗策略可能是开发
HCC
干预的有效途径。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-024-45712-2责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Science最新发布:全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature |
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机构
华南理工大学
中国科学技术大学
南方医科大学
适应症
肝细胞癌
肿瘤
肝癌
[+2]
靶点
HKDC1
STAT1
PDL1
[+9]
药物
阿替利珠单抗
标准版
¥
16800
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