HK1

引言免疫检查点阻断剂（ICB）在治疗各种恶性肿瘤方面显示出相当大的前景，但由于免疫逃避和免疫相关不良事件（irAE），只有一部分癌症患者受益于免疫检查点抑制剂治疗。肿瘤细胞如何调节免疫细胞反应的机制在很大程度上仍然未知。2024年2月13日，华南理工大学高平、杨显珠、中国科学技术大学张华凤和南方医科大学钟秀颖共同通讯在Nature Communications 发表题为“HKDC1 promotes tumor immune evasion in hepatocellular carcinoma by coupling cytoskeleton to STAT1 activation and PD-L1 expression”的研究论文，本研究表明己糖激酶结构域组1（HKDC1） 通过激活肿瘤细胞中的STAT1/PD-L1以CD8+T细胞依赖性方式促进肿瘤免疫逃避。从机制上讲，HKDC1 通过与细胞骨架蛋白ACTA2结合，在IFNγ刺激后将胞质上的STAT1与IFNGR1结合并呈现在细胞膜上，导致STAT1磷酸化和核转。在雄性小鼠肝癌模型中，抑制HKDC1与抗PD-1/PD-L1联合增强体内T细胞抗肿瘤反应。临床样本分析表明，在接受阿替利珠单抗(抗PPD-L1)治疗的肝细胞癌患者中，HKDC1表达、STAT1磷酸化和生存期之间存在相关性。这些发现揭示了HKDC1通过耦联细胞骨架与STAT1激活来调节免疫逃避的作用，提供了一种潜在的联合策略来增强抗肿瘤免疫应答。癌细胞采用多种策略来逃避免疫检测并克服免疫反应，统称为适应性免疫抵抗（AIR）。第一个经过实验定义和治疗验证的 AIR 机制是通过干扰素-γ（IFNγ）在肿瘤中选择性诱导程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）。尽管目前通过ICB破坏肿瘤免疫逃逸的疗法在15-20% 的患者中显示出强大的抗肿瘤功效，但在大多数患者中，免疫逃逸和治疗耐药导致较弱的临床应答，其机制基本上未知。因此，联合疗法为克服PD-1/PD-L1耐药性和提高反应率提供了一种潜在的有效方法。不幸的是在没有强有力的机制基础的情况下，抗PD-1/PD-L1与其他抗肿瘤药物联合的临床试验，未能显示出协同作用。因此，迫切需要将抗PD-1/PD-L1 ICB与疗效预测标志物相结合的新型联合疗法。癌细胞中的代谢重编程不仅为维持肿瘤发生和癌症发展提供生物能量和生物合成前体，而且还通过消耗TME中的有效营养物质，促进免疫抑制代谢物分泌和调节免疫信号分子表达来调节抗肿瘤免疫反应。然而，许多在肿瘤细胞中被激活的代谢通路也是抗肿瘤免疫细胞活性所必需的，因此很难在患者获益的同时阻断这些通路。因此，特异性抑制或改变肿瘤代谢的靶点有可能产生有效的抗肿瘤免疫应答。有趣的是，代谢酶最近被发现具有直接调节癌细胞基因表达的功能。然而，由于肿瘤发展是一个复杂的过程，涉及许多代谢酶和调节分子，目前尚不清楚其他代谢酶是否以及哪些其他代谢酶也可以调节肿瘤免疫，如果可以，通过什么调节机制。己糖激酶（HK）依赖性葡萄糖磷酸化是糖酵解的限速步骤。在哺乳动物细胞中已鉴定出五种HK同工酶（包括HK1-4和HKDC1），每种同工酶都具有不同的亚细胞定位、动力学、底物特异性和生理功能。在巨噬细胞中，抑制HK1依赖性糖酵解会抑制LPS和ATP诱导的il -1β前体成熟和caspase-1活化，表明HK1依赖性糖酵解在调节NLRP3炎症小体激活中起重要作用。HK2可作为模式识别受体检测N-乙酰氨基葡萄糖的释放并激活巨噬细胞中 NLRP3炎症小体的形成。胶质母细胞瘤细胞中异常增强的有氧糖酵解促进HK2从线粒体解离到磷酸化IκBα作为蛋白激酶。IκBα磷酸化导致其降解和NF-κB激活依赖的PD-L1表达肿瘤免疫逃逸。HKDC1是最近发现的一种人类己糖激酶，其异常表达与癌症患者的总生存率密切相关。然而，通过RNAi或CRISPR敲低或敲除HKDC1表明，在混合筛选中，HKDC1对细胞活力不是必需的。此外，HKDC1在肝细胞中表现出较低的葡萄糖磷酸化活性，这表明HKDC1可能具有超越其经典己糖激酶活性的“兼职”功能。HKDC1表达与HCC进展和肿瘤浸润CD8+ T细胞耗竭相关（Credit: Nature Communications）该研究使用临床HCC样本和一系列HCC临床前模型来证明HKDC1通过将STAT1激活与细胞骨架偶联以增强 PD-L1 在 HCC 细胞中的表达，从而促进肿瘤免疫逃避的作用。这些研究结果凸显了HKDC1是联合免疫疗法的潜在靶点。总之，该研究揭示了HKDC1通过募集胞质内的STAT1到细胞质膜上的IFNGR1来促进肿瘤免疫逃避的作用，从而揭示了HCC的治疗脆弱性，并表明以HKDC1和ICB为靶点的联合治疗策略可能是开发HCC干预的有效途径。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-024-45712-2责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

2024年1月16日，亿帆医药全资子公司宿州亿帆药业有限公司申报的二氮嗪口服混悬液（规格：30ml:1.5g）获得国家药品监督管理局的上市批准（批准文号：国药准字H20243049），并视同通过一致性评价。这是国内首家获批的二氮嗪口服混悬液。据CDE公开信息显示，该药品于2022年5月提交注册申请，以“临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药”为由被纳入优先审评审批程序。01CHI难题待解，二氮嗪成首选治疗药先天性高胰岛素性低血糖血症（Congenital Hyperinsulinemic Hypoglycemia，CHI）又称婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症(PHHI)，于1954年由MacQuarrie首次描述，是由遗传性异常引起胰岛β细胞不适当分泌胰岛素导致的一组严重低血糖症，患者持续、反复发作的低血糖极易造成永久性脑损伤，遗留癫痫、脑性瘫痪（脑瘫）等神经系统损害，后遗症发生率高达25%~50%。2018年5月，CHI被中国第一批《罕见病目录》收录，列于第20条。CHI的发病机制与多种基因突变有关。迄今已发现的致病基因包括GLUD1、GCK、UCP2、HADH、SLC16A1、ABCC8、KCNJ11、HNF4A、HNF1A、HK1、PGM1、PMM2、CACNA1D和FOXA2等。其中，编码胰腺β细胞中腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）敏感性K通道的基因（ABCC8和KCNJ11）突变是最常见的病因。二氮嗪作为一种非利尿剂苯并噻嗪类全身性血管扩张剂，最初用于治疗重度高血压。在1960年代，二氮嗪被注意到具有致糖尿病性，并怀疑二氮嗪会阻断胰岛素的释放。二氮嗪通过抑制胰岛素分泌来提高葡萄糖浓度，其作用机制是通过与β细胞上ATP敏感钾通道的磺酰脲类受体１亚基结合后，促使细胞膜电位复极化，使钾通道处于开放状态，从而减少β细胞分泌胰岛素。02二氮嗪供应困境暂缓，罕见病治疗迎来新希望图1：《先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识（2022）》在《先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识（2022）》中，二氮嗪是被推荐用于治疗先天性高胰岛素性低血糖血症的一线药物（见图1）。根据中国儿童用药数据库的查询结果，二氮嗪口服混悬液上市之前，国内仅有两款注射剂，且均已停产，国内患者面临无药可用的困境。虽然二氮嗪口服混悬液在国内的药品供应情况不容乐观，但这一药物在全球范围内已有较长的应用历史。二氮嗪的混悬剂型最早于1976年在美国获批上市，原研企业是以色列梯瓦公司，该原研产品并未进入国内市场。中国儿童用药数据库中2024年新上线的全球上市药品筛选模块查询结果显示，截至目前为止，中美日已上市且批文状态为有效的二氮嗪药品共8款，其中，美国有3款混悬剂，日本仅有1款胶囊剂，中国有1款混悬剂与2款注射剂（见图2）。图2：二氮嗪全球上市药品剂型规格分布情况来源：中国儿童用药数据库2022年二氮嗪全球销售额为1625万美元，自2015年以来整体呈上升趋势，2020年以后略有下降（见图3）。图3：二氮嗪全球销售额来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台二氮嗪干混悬剂的面世为先天性高胰岛素性低血糖血症患者带来了新的曙光，成为他们目前在国内可以直接购买到的唯一可用的二氮嗪类治疗药物。然而，我们仍需认识到，还有许多罕见病目前尚未有对应的治疗药物，这仍然是一个需要持续关注和努力的领域。近年来，我国罕见疾病药物上市数量呈现明显上升态势，这得益于政府和社会各界的共同努力。国内已发布的《第一批罕见病目录》和《第二批罕见病目录》共收录207种罕见病，其中接近4成已有对应的治疗药物，这些药物的出现，不仅代表了医学研究的成果，更是对罕见病患者的巨大福音。然而，尽管取得了明显的进展，但我国罕见病药物的可及性仍然面临较大的挑战。一些高值药物仍然难以获得，患者的治疗需求仍未得到完全满足。此外，罕见病药物的研发和生产也需要更多的支持和投入，以提高药物的疗效和安全性。长远看来，提升罕见病患者的药物可及性是一个长期而艰巨的任务，需要政府、企业和社会各界等多方协同推进。只有通过合作和创新，我们才能为罕见病患者带来更多的治疗选择和希望。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 将巨噬细胞重编程为M1表型是诱导抗癌免疫的一种新策略。 12月21日，中南大学湘雅医院研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“USP7 inhibits the progression of nasopharyngeal carcinoma via promoting SPLUNC1-mediated M1 macrophage polarization through TRIM24”的研究论文，研究表明， USP7通过去泛素化和稳定TRIM24来重编程巨噬细胞为M1表型，从而增强SPLUNC1的表达，最终抑制了鼻咽癌的生长和转移。研究表明，针对USP7/TRIM24/SPLUNC1级联可能抑制免疫抑制作用，代表了一种有效的鼻咽癌免疫治疗策略。研究发现极大地贡献了对USP7在调控鼻咽癌进展机制和功能的理解。因此，研究结果为鼻咽癌的治疗提供了一种新颖的治疗思路，有望极大改善患者的预后。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06368-w 研究背景 01 鼻咽癌（NPC）是发生在鼻咽部的常见恶性肿瘤，占所有头颈肿瘤的约78％。 目前，NPC的主要治疗方法是手术切除后联合放疗和化疗，然而，对于出现转移的NPC患者预后并不理想。因此，迫切需要阐明NPC细胞转移的机制并找到新的干预措施。 巨噬细胞，在癌症中也被称为肿瘤相关巨噬细胞，通常表现为M2表型，并促进肿瘤的发展。而M1表型巨噬细胞则产生促炎症Th1免疫反应并具有杀伤肿瘤的活性。肿瘤相关巨噬细胞存在于NPC的肿瘤微环境中，并已报道与NPC患者的预后有关。然而，在NPC进展过程中，巨噬细胞极化的调节机制尚未得到阐明。 短腭、肺和鼻上皮克隆1（SPLUNC1）是在鼻咽部表达的PLUNC家族成员，具有宿主防御性质。已经证明SPLUNC1能够保护免受革兰氏阴性细菌引起的呼吸道炎症。到目前为止，SPLUNC1是否能通过调节巨噬细胞极化来延缓NPC进展仍不清楚。 泛素特异性加工酶7（USP7）是一个关键的去泛素化酶。已经有文献证实，USP7通过调节特定蛋白质的稳定性和功能，在肿瘤发展中发挥着重要作用。通过生物信息学分析，研究人员发现USP7具有去泛素化和稳定TRIM24的潜力。然而，USP7是否可以通过去泛素化和稳定TRIM24来影响NPC的进展，并随后调节SPLUNC1介导的M1型巨噬细胞极化，仍然不清楚。 SPLUNC1诱导的M1型巨噬细胞极化 抑制了鼻咽癌细胞的生长和迁移 02 为了确定SPLUNC1介导的M1型巨噬细胞极化是否发挥了抗肿瘤作用，将鼻咽癌细胞（NPC/HK-1和CNE3）与THP-1源Mφs的培养基混合。与对照组相比，使用该培养基处理抑制了NPC细胞的生长，而在THP-1源Mφs中敲除SPLUNC1则破坏了这一结果。培养基的添加抑制了NPC细胞的迁移，而SPLUNC1沉默则对此产生了相反的效应。相反，使用SPLUNC1过表达的THP-1源Mφs的培养基进一步加强了THP-1源Mφs培养基对NPC细胞增殖和迁移的抑制作用。 这些发现表明，在体外SPLUNC1诱导的M1型巨噬细胞极化抑制了NPC细胞的生长和转移。 研究结果 03 综上所述，研究表明， USP7通过去泛素化和稳定TRIM24来重编程巨噬细胞为M1表型，从而增强SPLUNC1的表达，最终抑制了鼻咽癌的生长和转移。研究表明，针对USP7/TRIM24/SPLUNC1级联可能抑制免疫抑制作用，代表了一种有效的鼻咽癌免疫治疗策略。研究发现极大地贡献了对USP7在调控鼻咽癌进展机制和功能的理解。因此，研究结果为鼻咽癌的治疗提供了一种新颖的治疗思路，有望极大改善患者的预后。 参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06368-w 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布） 点击对应文字 查看详情